L'ormone del buonumore
Il sistema
serotoninergico
Coinvolto in tutto ma
responsabile di niente.....
Cellule enterocromaffini
Piastrine
Sistema nervoso centrale
Trasmettitore, ormone e cotrasmettitore con
somatostatina, sostanza P,
polipeptide vasoattivo
intestinale (VIP) e NO
SEROTONINA: sintesi e degradazione
Trasportatore
del triptofano
MAO
Trasportatore
della serotonina
Recettori pre-sinaptici
della serotonina 5-HT 1A
Recettori post-sinaptici
della serotonina 5-HT 2
Polimorfismo del trasportatore della serotonina (SERT)
Polimorfismo del trasportatore della serotonina SERT
FARMACI ANTIDEPRESSIVI
Inibitori selettivi del trasportatore della serotonina (SSRI)
MECCANISMO D'AZIONE:
Inibendo la ri-captazione
della 5-HT ne prolungano
il tempo di permanenza a
livello sinaptico
PERO'...
L'effetto antidepressivo si
osserva dopo 1-2
settimane di trattamento
Inibitori selettivi del
trasportatore della
serotonina (SSRI)
L'aumento dei livelli
sinaptici di 5-HT
determina
stimolazione degli
autocettori pre
sinaptici 5-HT 1A
Sono necessarie 1-2
settimane di
trattamento per causare
desensibilizzazione e
down-regulation degli
autocettori 5-HT 1A
Inibitori selettivi del trasportatore della serotonina (SSRI)
Fluoxetina - Citalopram - Paroxetina - Sertralina
IMPIEGO: Trattamento di depressione e ansia
Recettori serotoninergici:
classificazione
Distribuzione dei recettori della serotonina
TESSUTI NEURONALI:
Sistema nervoso centrale
Sistema nervoso periferico (plesso mioenterico)
TESSUTI NON NEURONALI:
Tratto gastro-intestinale
Muscolo liscio vasale e bronchiale
Piastrine
Cellule immunitarie
Effetti comportamentali:
Umore
Memoria
Paura
Rabbia
Aggressività
Risposte allo stress
Appetito
Sessualità
Dipendenza da farmaci
Altri effetti:
Controllo motorio
Ritmi circadiani
Regolazione del cervelletto
Drive respiratorio
Temperatura corporea
Emesi
Fibre discendenti verso diversi organi
Dai nuclei del rafe (bulbo e
ponte) a corteccia, ippocampo,
gangli della base, sistema
limbico, ipotalamo, cervelletto e
midollo spinale
Le vie serotoninergiche centrali
Recettori serotoninergici:
distribuzione e funzioni nel SNC
5-HT1 - 5-HT5
Sistemi di secondi Riduzione cAMP
messaggeri
Sottotipo
Distribuzione nel
SNC
1A-F 5A
5-HT2
5-HT3
5HT4, 6 e 7
Aumento IP3
Depolarizzazione
Aumento cAMP
2A-C
3A-B
4A-H
Ippocampo, amigdala, striato, nuclei della base, ganglio trigemino,
corteccia, talamo, bulbo olfattorio, midollo spinale, cervelletto,
ipotalamo, area postrema
Funzioni
Aggessività, ansia, appetito, dipendenza da farmaci, emesi,
memoria, umore, nausea, nocicezione, ritmo sonno-veglia, socialità,
respirazione, termoregolazione, comportamento sessuale
Patologie
associate
Emicrania, ansia, depressione, schizofrenia, disordini maniacodepressivi, abuso, disordini alimentari
Recettori 5-HT 1A:
autocettori somato-dendritici inibitori
Recettori 5-HT 1A:
autocettori somato-dendritici inibitori
I più abbondanti. Espressi nella corteccia, ippocampo, amigdala,
Localizzazione nuclei del rafe, gangli della base e talamo (SNC) - Plesso
mioenterico (SNP)
Funzione
Riduzione della frequenza di scarica e depressione generale del SNC
Agonisti
PIRONI: Buspirone, gepirone, isapirone (agonisti parziali selettivi)
Impiego
terapeutico
Riduzione dell'ansia
Aumento dell'appetito
Antagonisti
Ergotamina (AP)
Impiego
terapeutico
Terapia dell'emicrania
Revocato su rinuncia
Ergotamina
Caffeina
Aminofenazone
AGONISTI 5-HT1A
Recettori 5-HT
1B e 1D: autoeterocettori
presinaptici
(sulle
terminazioni
assoniche)
inibitori
Recettori 5-HT 1B e 1D:
auto-eterocettori presinaptici inibitori
Terminali delle fibre sensitive del trigemino associate ai grossi vasi
Localizzazione meningei; gangli della base; corteccia
Funzione
Riduzione del rilascio di sostanze vasodilatatrici (Calcitonin Gene-Related
Peptide CGRP, NO)
Riduzione del rilascio di neurotrasmettitori (acetilcolina, dopamina, GABA,
glutammato, noradrenalina)
Agonisti
TRIPTANI: Sumatriptan, Almotriptan, Eletriptan
Ergotamina (AP)
Antagonisti
Impiego
terapeutico
Trattamento dell'emicrania
AGONISTI 5-HT1B e D
Sumatriptan
Eletriptan
Recettori 5-HT 1E
Localizzazione Corteccia frontale, ippocampo
Funzione
SCONOSCIUTA memoria?
Agonisti
Non noti
Antagonisti
Impiego
terapeutico
Non noti
MANCANZA DI AGONISTI/ANTAGONISTI SELETTIVI
Recettori 5-HT 2: principali recettori eccitatori
Effetti allucinogeni?
Localizzazione Muscolo liscio vasale, piastrine, SNC (corteccia e sistema limbico)
Funzione
Pre- e post-sinaptici, facilitando il release di Glutamato e GABA
Contrazione della muscolatura liscia, aggregazione piastrinica
Agonisti
Dietilamide dell'acido lisergico (LSD, agonista parziale)
Mescalina
Antagonisti
Metisergide, ciproeptadina, ketanserina, pizotifene NON SELETTIVI
Diversi antipsicotici atipici (oltre al blocco dei recettori D2) es.
clozapina
Impiego
terapeutico
Trombosi
Profilassi dell'emicrania
AGONISTI 5-HT 2
Claviceps purpurea
(Ergot)
Mescalina
dal peyote (Lophophora williamsii)
LSD da Ergotamina
ANTAGONISTI 5-HT 2
Ciproeptadina
Pizotifene
Recettori 5-HT3
Canali eteromerici a controllo di ligando della
superfamiglia Cys-loop (5 subunità A-E) permeabili a
cationi (principalmente sodio, anche calcio e potassio)
Recettori ionotropici 5-HT3
A causa
dell'effetto
pro-emetico
e
ansiogenico,
gli agonisti
NON trovano
impieghi
terapeutici
Cavità TM
Piccoli alcoli,
anestetici locali e
inalatori
(potenziamento)
Sito di legame ortosterico
"Setroni", anestetici locali, morfina,
metadone, mianserina, mirtazapina, Sito non-competitivo
quercetina, chinino
Anestetici volatili, alfatuione, constituenti dello
zenzero (antiemetico)
Interfaccia recettoremembrana
Cannabinoidi, steroidi,
Antidepressivi, antipsicotici
Poro del canale
Imipramina, doxepina,
metadone, composti del
ginseng e della liquirizia
(IBS)
Recettori 5-HT 3: recettori ionotropici
70-80% presinaptici
Localizzazione Neuroni centrali (area postrema, nucleo del trigemino, ippocampo,
amigdala)
Neuroni periferici (Afferenze vagali dal cuore, plesso mioenterico)
Funzione
Risposte eccitatorie rapide
Stimolazione dei terminali nervosi sensoriali (nocicezione)
Modulazione della liberazione di neurotrasmettitori (glutammato,
acetilcolina: dopamina e colecistochinina, CCK)
Agonisti
Nessun potenziale terapeutico (ansiogenici, emetogenici)
Antagonisti
Impiego
terapeutico
SETRONI: Granisetron, ondansetron, tropisetron
Antipsicotici, ansiolitici, antiemetici
sindrome del colon irritabile
Trattamento di nausea e vomito da chemioterapia
e radio-terapia
ANTAGONISTI 5-HT 3
Potenziale terapeutico
degli antagonisti dei recettori 5-HT3
Depressione e ansia per riduzione dell'iperattività limbica
Schizofrenia per riduzione dell'iperattività dopaminergici
Memoria e apprendimento per aumento dell'attività
colinergica
Disturbi dell'alimentazione per inibizione dell'attività delle
afferenze vagali
Nocicezione per riduzione dell'attività delle vie sensoriali
Disfunzioni gastro-intestinali e dolore viscerale per
riduzione dell'attività motoria, secretoria e nocicettiva
Recettori 5-HT3
Basi molecolari della varietà funzionale e farmacologica
Ruolo dei recettori
5-HT3 in situazioni
patologiche
(polimorfismo)
Depressione,
ansia, schizofrenia
Disturbi
dell'alimentazione
Emesi
Nocicezione
Motilità gastrointestinale
Sensibilità
viscerale
Recettori 5-HT 4: anche attività costitutiva
Tratto gastro-intestinale, cuore (atri), SNC (sistema limbico, gangli
Localizzazione
della base, substantia nigra)
Funzione
Stimolazione della peristalsi
Effetti facilitatori sul rilascio di acetilcolina (presinaptici)
Agonisti
Metoclopramide (anche antagonista D), tegaserod
Antagonisti
Impiego
terapeutico
Azione procinetica
Sindrome del colon irritabile
Effetti pro-cognitivi
AGINISTI 5-HT 4
Recettori 5-HT5, 6 e 7
5
Funzioni sconosciute. Sulla base della distribuzione forse coinvolti
nel controllo motorio, appetito, consolidamento della memoria e
sviluppo cerebrale
6
Forse controllo della trasmissione colinergica
7
Espressi a livello vasale, mediano vasodilatazione
Recettori serotoninergici:
distribuzione e funzioni periferiche
5-HT1
Sistemi di secondi
Riduzione cAMP
messaggeri
Sottotipo
Distribuzione
Funzioni
1A-F
5-HT2
5-HT3
5HT4 e 7
Aumento IP3
Depolarizzazione
Aumento cAMP
2A-C
3A-B
4A-H
Muscolo liscio vasale e bronchiale, cardiomiociti, piastrine, tratto
gastro-intestinale (anche plesso mioenterico)
Vasocostrizione/vasodilatazione, regolazione della frequenza
cardiaca, aggregazione piastrinica, motilità gastro-intestinale,
nausea ed emesi (5-HT3)
Serotonina e funzioni periferiche:
Le cellule enterocromaffini
Il 90% della 5-HT si trova
a livello gastro-enterico
nelle cellule EC
Enterocita
VMAT1
Trasportatore
La liberazione di 5-HT
avviene in risposta a
stimoli chimici, meccanici
e neuronali
Serotonina e funzioni periferiche:
regolazione della motilità gastro-intestinale
Villi
Epitelio
La stimolazione dei
recettori 5-HT1 e 5-HT4
presenti nei neuroni
intrinseci (plesso
mioenterico) e sui
neuroni vagali estrinseci
determina attivazione del
riflesso peristaltico
Plesso sottomucoso di Meissner
Muscolo circolare
Plesso mioenterico di Auerbach
Muscolo longitudinale
innervazione
vagale e spinale
neuroni intrinseci
sensoriali
Serotonina e funzioni periferiche:
regolazione della motilità gastro-intestinale
La 5-HT rilasciata dalle cellule
EC stimola inoltre i recettori 5HT3 presenti sui terminali
afferenti intrinseci ed estrinseci
e i terminali sensitivi
I recettori 5-HT(3) nel trattamento della
sindrome del colon irritabile (IBS)
La sindrome del colon irritabile è caratterizzata da dolore
addominale ricorrente ed alterazioni dell'alvo e affligge il
5-10% della popolazione mondiale
Nella IBS vi è un alterato metabolismo della serotonina
(aumento dei livelli mucosali di 5-HT e riduzione dei
SERT) e un polimorfismo della subunità E del recettore
5-HT3
Antagonisti del recettore 5-HT3 come ondansetron e
ramosetron (Setroni) riducono efficacemente i sintomi
della IBS associata a diarrea
I recettori 5-HT3 nel trattamento della
sindrome del colon irritabile (IBS)
5-HT4
Metoclopramide
5-HT1
5-HT3 Setroni
Serotonina e funzioni periferiche:
regolazione farmacologica della motilità
gastro-intestinale (PROCINETICI)
Agenti in grado di stimolare un'attività contrattile coordinata del tratto
gastro-enterico e il transito del contenuto intestinale
METOCLOPRAMIDE
Agonista dei recettori 5-HT4, antagonista dei recettori 5-HT3 e
D2 della dopamina
CISAPRIDE
Agonista dei recettori 5-HT4, antagonista dei recettori 5-HT3
(cardiotossicità)
PRUCALOPRIDE
Agonista dei recettori 5-HT4 (trattamento della stipsi cronica)
DOMPERIDONE
antagonista dei recettori D2 della dopamina
Serotonina e funzioni periferiche:
uptake nelle piastrine
La 5-HT rilasciata dalle cellule EC è secreta nel sangue, ripresa
dalle piastrine tramite SERT e immagazzinata in granuli densi
Serotonina e funzioni periferiche:
Regolazione di emostasi e trombosi
Insulto
Vascolare
Aggregazione
piastrinica
Recettore
5-HT2A
Liberazione di 5-HT
Aggregazione
piastrinica accelerata
TROMBO
OMEOSTASI/
OCCLUSIONE
Recettore
5-HT1
liberazione endoteliale
di NO
VASODILATAZIONE
Recettore
5-HT2A
VASOCOSTRIZIONE
I recettori della serotonina nel sistema cardiovascolare
La serotonina modula in maniera autocrina/paracrina
le funzioni delle cellule immunitarie
