La predisposizione
genetica ai tumori
Il Cancro è una
malattia genetica
Il sillogismo aristotelico nell’era del DNA
Socrate è un uomo.
Gli uomini sono mortali.
Socrate è mortale.
Socrate è mortale.
Il maiale è mortale.
Socrate è un maiale.
Il cancro è una malattia
genetica.
Le malattie ereditarie sono
malattie genetiche.
Il cancro è una malattia
ereditaria.
Il Cancro è sempre genetico
Talvolta il cancro è ereditario
Cellula
germinale
Cancro Sporadico
Cancro Ereditario
Cellula
Germinale
Tutte le cellule
dell’organismo
sono portatrici
della mutazione
Aumento del
rischio di
cancro
Cancer Causes
2%
10%
4%
7%
1%
2%
5%
4%
33%
1%
1%
Peto, 1981
30%
Radiation
Tobacco
Diet
UVA/B
Chemicals products
Industry
Unknown
Pollution
Virus
Heredity
Sexual factors
Alcool
Studi epidemiologici in
Europa e negli Stati Uniti
5-10% dei casi di cancro
presentano spiccata
aggregazione familiare
suggestiva di predisposizione
ereditaria alla malattia
Ciò che viene
ereditato non è la
malattia, bensì la
PREDISPOSIZIONE
In assenza di
ulteriori
mutazioni nella
cellula
=
NO CANCRO
Portatori
asintomatici
Geni di suscettibilità al Cancro
1. Oncogeni
2. Geni oncosoppressori
3. Geni di risposta al danno al DNA
1. Oncogeni
• Accelerano la moltiplicazione cellulare
• Il Cancro è causato da una mutazione
attivante in uno dei due alleli
• Spesso coinvolti nel cancro sporadico
(mutazioni somatiche), raramente nel
cancro ereditario
Oncogeni implicati in Tumori Ereditari
RET
MEN (Multiple Endocrine
Neoplasia) tipo 2, Carcinoma
Midollare della Tiroide Familiare
MET
Cacinoma Papillare del Rene
Familiare
2. Geni Oncosoppressori
• Controllano la proliferazione cellulare
• Il Cancro è causato da una mutazione
inattivante in entrambi gli alleli
• Responsabili della maggior parte di
sindromi neoplastiche ereditarie
Geni Oncosoppressori implicati in
Tumori Ereditari (I)
APC
FAP (Familial Adenomatous Polyposis)
VHL
Syndrome di Von Hippel-Lindau
WT1
Tumore di Wilms Ereditario
RB1
Retinoblastoma Ereditario
NF1
Neurofibromatosi 1
NF2
Neurofibromatosi 2
Geni Oncosoppressori implicati in
Tumori Ereditari (II)
P53
Sindrome di Li Fraumeni
P16/CDK4
Melanoma Ereditario
PTCH
Nevoid Basal Cell carcinoma syndrome
MEN1
MEN (Multiple Endocrine Neoplasia) tipo 1
BRCA1
Carcinoma Ereditario Mammella/Ovaio
BRCA2
Carcinoma Ereditario Mammella/Ovaio
3. Geni di Risposta al danno del
DNA
• Riparano i danni al DNA
• Il cancro è causato da mutazioni inattivanti
in entrambi gli alleli (considerati un
sottogruppo di Geni Oncosoppressori)
• La perdita della loro funzione determina
l’accumulo di mutazioni in altri geni cruciali
Geni di Risposta al danno del
DNA implicati in Tumori Ereditari
hMSH2
Carcinoma Colorettale senza poliposi
hMLH1
Carcinoma Colorettale senza poliposi
hPMS1
Carcinoma Colorettale senza poliposi
hPMS2
Carcinoma Colorettale senza poliposi
ATM
Atassia-Teleangiectasia
XPA,C,D,F
Xeroderma Pigmentosum
BLM
Bloom Syndrome
Everyone has “Cancer” Genes
9 Cancer
genes have normal functions
9 Tumours
form when the genes no
longer function properly
The normal function of the different classes of cancer-causing
genes according to cell-cycle stage
Calvert, P. M. et. al. Ann Intern Med 2002;137:603-612
Geni Oncosoppressori
The Two-Hit Hypothesis
(L’ipotesi dei due colpi)
Knudson, 1971
PRIMO COLPO
Mutazione in un allele
SECONDO COLPO
Mutazione nell’altro allele
CANCRO
Loss of suppressor-gene
function
Calvert, P. M. et. al. -Ann Intern Med 2002;137:603-612
L’ipotesi dei due colpi nei Tumori Ereditari
2° colpo
Negli individui che
ereditano una mutazione
in un gene
oncosoppressore, il 1°
colpo viene ereditato
come mutazione
germinale e il 2° colpo si
verifica in una cellula
somatica
CANCRO
Modalità di Trasmissione Ereditaria
•Dominante: la condizione eterozigote è
sufficiente a conferire suscettibilità al
cancro
•Recessiva: solo gli omozigoti sono predisposti
Trasmissione Autosomica Dominante
•Modalità di trasmissione più
frequente per i geni
oncosoppressori
•Ogni figlio ha una probabilità del
50% di ereditare la mutazione
•Ugualmente trasmesso da maschi
e femmine
•Penetranza spesso incompleta
Affetto
Portatore asintomatico
Non-carrier
Trasmissione Autosomica Dominante
A = Allele alterato
a = Allele normale
Aa
Aa
aa
aa
Aa
aa
50% di probabilità di ereditare il gene alterato per ogni figlio
Sindromi neoplastiche ereditarie trasmesse
con modalità autosomica dominante
Sindrome
Geni responsabili
Carcinoma Ereditario del Colon-Retto
non associato a Poliposi (HNPCC)
MLH1, MSH2,
MSH6, PMS1, PMS2
Carcinoma Mammella/Ovaio
BRCA1, BRCA2
Poliposi Adenomatosa del Colon (FAP) APC
Li Fraumeni
P53
Retinoblastoma Familiare
RB1
…e molti altri
Trasmissione Autosomica Recessiva
Affetto
Portatore asintomatico
Non-portatore
Trasmissione Autosomica Recessiva
A = Allele alterato
a = Allele normale
Aa
Aa
Aa
aa
AA
Aa
Per ogni figlio 75% di probabilità di ereditare 1 allele mutato,
25% di essere omozigote
Sindromi neoplastiche a Trasmissione
Autosomica Recessiva
Sindrome
Geni responsabili
Ataxia Telangiectasia
ATM
Bloom Syndrome
BLM
Xeroderma Pigmentosum
XPB, XPD, XPA
Fanconi Anemia
FACC, FACA
Penetranza Incompleta
Affected
Unaffected carrier
Non-carrier
De novo mutation
No family history of disease
New mutation
in germ cell
of parent
Mutation
in germline of child
Common in:
FAP: ≈ 30%
MEN2B: ≈ 50%
RB: ≈ 50%
Fattori che influenzano la
penetranza
Geni
modificatori
Risposta al danno
del DNA
Carcinogeni
Fattori
ormonali/riproduttivi
Non tutti i portatori di un gene alterato sviluppano il cancro
Identificazione delle forme ereditarie
di cancro
Identificazione di individui
predisposti
Individui con predisposizione genetica
ai tumori
Percorso di
Consulenza Genetica Oncologica
¾ Informazione
¾ Prevenzione/Sorveglianza mirate
Obiettivi della Consulenza Genetica Oncologica
1. valutare il rischio genetico individuale di tumore, sulla base delle
conoscenze disponibili, compresi i test genetici, quando disponibili
2. aiutare la persona che chiede la CGO a comprendere le basi
scientifiche su cui si fondano il calcolo del rischio e le misure di
sorveglianza proposte e ad integrare, nel modo migliore possibile,
queste informazioni nell’anamnesi personale e familiare della
malattia e nelle scelte individuali
3. programmare le eventuali misure di sorveglianza clinica e
strumentale (secondo le linee guida nazionali o internazionali o
programmi locali di ricerca specificamente formalizzati ed
approvati)
Società Italiana di Genetica Umana, Gruppo di Lavoro Genetica Oncologica, 2000
Società Italiana di Genetica Umana, Gruppo di Lavoro Genetica Oncologica, 2000
Caratteristiche dei Tumori Ereditari
9 Casi multipli nella famiglia
9 Più generazioni colpite
9 Associazione di specifici tipi di cancro
¾Nella stessa famiglia
¾Nello stesso individuo
9 Esordio ad un’età più giovane rispetto ai
tumori sporadici
9 Caratteristiche tipiche di sindromi specifiche
FAMILIARI
Analisi del Pedigree
I
d84
d87
d67
d81
Br66
86
Br61
d86
Br41
d43
II
d63
Br57
d68
d77
d80
III
Br61
64
70
33
31
Co66 57 Sto43 Br38
d67
d45 58
62
Co58
Br60
64
IV
36
i
l
a
i
z
n
e
t
o
p
i
e
r
a
r
e
d
i
s
n
i
Co
d
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r
o
t
indica
à
t
e
i
r
a
t
i
ered
Casi di tumore:
• Numero
• Tipo
• Distribuzione
Relazione tra gli
individui affetti
Verticalità
INDIVIDUALI
• Età alla diagnosi
• Sesso
• Tumori multipli
• Caratteristiche del
tumore
Analisi del Pedigree
I
d84
d87
d67
d81
Br66
86
Br61
d86
Br41
d43
II
d63
Br57
d68
d77
d80
III
Br61
64
70
33
31
Co66 57 Sto43 Br38
d67
d45 58
62
Co58
Br60
64
IV
36
Test Genetico
In parte dei casi permette
di identificare il difetto
molecolare
Chi deve essere testato nella famiglia?
Caso indice
rappresentativo
Difficile
interpretazione
Tumori ereditari:
l’esempio del Carcinoma della
Mammella e dell’Ovaio
In che proporzione i tumori della
mammella e dell’ovaio sono ereditari?
Carcinoma ovarico
Carcinoma mammario
15–20%
5–10%
5–10%
Sporadico
Raggruppamenti familiari
Ereditari
Carcinoma Mammario Ereditario
Geni coinvolti
Gene
CME associati (%)
BRCA1
20-40%
BRCA2
10-30%
TP53
<1%
PTEN
<1%
Geni sconosciuti
30-70%
Geni BRCA e Carcinoma Mammario
Sporadico
Ereditario
BrCa2
Altri
BrCa1
Familiare
Carcinoma Ovarico Ereditario
Geni coinvolti
Gene
COE associati (%)
BRCA1
∼70%
BRCA2
∼20%
MSH2, MSH6, MLH1, PMS1, PMS2
∼2%
Altri
∼8%
Caso clinico
Ad A.T. viene diagnosticato un
carcinoma della mammella all’età di 46
anni.
Riferisce familiarità per CM
Consulenza Genetica
Raccolta ed analisi dell’albero genealogico
Family # 12
I
Br57
d61
Br53 Br55
d53 d56
Br46
86
II
Br47
Br60
d62
Lu68
d69
Br67
68
Leu58
65
63
Br56
57
III
39
Br46
IV
Br28
30
43
39
37
30
Family # 12
I
L’albero
genealogico è
suggestivo di
carcinoma
mammario
ereditario
Br57
d61
Br53 Br55
d53 d56
Br46
86
II
Br47
Br60
d62
Lu68
d69
Br67
68
Leu58
65
63
Br56
57
III
39
Br46
IV
Br28
30
Viene eseguito test BRCA
43
39
37
30
Family # 12
Il test non
evidenzia
mutazioni in
BRCA1 e
BRCA2
I
Br57
d61
Br53 Br55
d53 d56
Br46
86
II
Br47
Br60
d62
Lu68
d69
Leu58
65
Br67
68
63
Br56
57
III
39
Br46
IV
Br28
30
Interpretazione?
43
39
37
30
Family # 12
La famiglia viene
considerata
comunque a
rischio ereditario
I
Br57
d61
Br53 Br55
d53 d56
Br46
86
II
Br47
Br60
d62
Lu68
d69
Br67
68
Leu58
65
63
Br56
57
III
39
Br46
43
39
37
IV
Br28
30
Alle donne asintomatiche viene offerto un
programma di sorveglianza clinico-strumentale
30
Family # 12
I
Br57
d61
Br53 Br55
d53 d56
Br46
86
II
Br47
Br60
d62
Lu68
d69
Br67
68
Leu58
65
63
Br56
57
III
39
Br46
43
39
37
BRCA1/2 neg
IV
Br28
30
Durante la sorveglianza, ad una
cugina di 43 anni viene
diagnosticato un CM in stadio
precoce
30
Interpretazione del test genetico
Un test BRCA negativo in una famiglia
con caratteristiche suggestive di
carcinoma mammario ereditario
NON PUO’ ESCLUDERE
una predisposizione genetica
Spiegazioni possibili:
9Test falso negativo: non tutte le
mutazioni vengono identificate con le
tecniche disponibili
9Alterazioni in un gene diverso da
BRCA1 e 2
Ogni donna asintomatica della famiglia
deve essere considerata ad alto rischio!
