Icb-Cnr

Efficient and environmentally friendly
methodologies for the synthesis of
multifunctionalized scaffolds
Rosaria Villano
[email protected]
ICB-CNR, Traversa La Crucca 3, 07100 Sassari
Costruire i mattoni per la nostra casa: la sintesi delle molecole organiche
Sintesi organica e
Meccanismi di reazione e
catalisi
sintesi asimmetrica
2° Convegno dell’Istituto di Chimica Biomolecolare
Area della Ricerca di Sassari 8-9 Ottobre 2015
Sviluppo di nuove metodologie di reazione
h Formazione di prodotti di reazione interessanti
– applicazione in sintesi organica
OTMS
OTMS
OH
O
O
RCHO
cat
OMe
R
OMe
h Testare nuovi sistemi catalitici ed esplorare
condizioni di reazione non convenzionali
O
O
Fe3O4 NPs / additivo
R
H
aria, 24h/80°C
R
OH
Addizione aldolica viniloga
Punti di forza:
OTMS
OTMS
OH
O
-Formazione di un nuovo
legame C-C
O
RCHO
cat*
OMe
R
*
OMe
1
2
-Introduzione di un
frammento C5
polifunzionalizzato
-Versatilità dei prodotti
OH
OH
OH
H
H
O
H
O
O
O
O
O
2,3-Dehydro-Solistatinol
Solistatinol
O
-Possibilità di controllo
stereochimico
O
OH
OH
Compactin
H
OMe
OH O
O
O
HO
NaO2C
OMe
R *
O
O
O
OH
2
(+)-Kavain
Pravastatin sodium
O
HO
O
O
HO
Manoalide
O
O
HO
Cacospongionolide B
O
Possibilità:
ØCatalisi organometallica
ØCatalisi non metallica
ØOrganocatalisi da
legame idrogeno
Reazione aldolica viniloga catalizzata dal
complesso Ti(IV)/R-BINOL (8 mol%)
OTMS OTMS
RCHO +
OMe
OH
1. Ti(OiPr)4 / R-BINOL
MS, THF
2. CF3COOH, -78°C
1
Aldeidi aromatiche, eteroaromatiche,
α,β-insature, alifatiche
O
O
R
OMe
2
Rese: 74 % - 94 %
e.e.: > 98 %
Risultati analoghi per:
Punti di forza:
-Alte efficienze ed enantioselettività
R1
R2
O
O
-Possibilità di ottenere l’enantiomero R o S
-Validità e generalità delle condizioni di reazione messe a punto
-Versatilità dei prodotti
OTMS
3: R1=R2= Me
4: R1,R2= - (CH2)5 -
A. Soriente, M. De Rosa, M. Stanzione, R. Villano, A. Scettri Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 959.
Vecchie e nuove strategie di sintesi
C + sottoprodotti
A+B
Reattivi, Solventi (reazione, work up e purificazione)
Sintesi complesse:
Reagenti
Targets
Criteri:
- Preferire processi catalitici
- Sistemi catalitici alternativi (non metallici o recuperabili e riutilizzabili)
- Solventi poco tossici e in minima quantità (meglio senza!)
- Forme di riscaldamento non convenzionale
Catalisi non metallica: Iodio
OH
O
NH
Ph
R
I2 (10 mol %),
Ph
O
OMe
O
2
R
R
H
N
O
O
R
CH2Cl2, 1min/0°C
OMe
H
5
I2
I2
OTMS OTMS
In tutti i casi
Rese: > 70 %
OMe
I2
HO
R2
O
I2
1
O
O
R
1
R
2
R
R1
OMe
OMe
MeO OMe
O
O
H
R
7
OMe
6
Punti di forza:
Vantaggi del sistema
catalitico:
- Poco costoso e facilmente
disponibile
- Bassa tossicità
- Semplicità operativa (aria, ecc.)
-Sistema catalitico in grado di promuovere l’addizione
viniloga a diverse classi di elettrofili (aldeidi, chetoni, acetali
e immine).
-Metodologia competitiva perché semplice, rapida ed
efficiente.
-Strategia potenzialmente utile per la sintesi di librerie di
composti strutturalmente diversificati.
R. Villano, M.R. Acocella, A. Scettri Tetrahedron 2011, 67, 2768.
Applicazione: Sintesi di analoghi di Kavain
Me3SiO
O
OSiMe3
+
R
OMe
OH
1) I2, CH2Cl2, 0°C, 1 min
2) TFA
H
O
O
R
OCH3
K2CO3/MeOH
16h / rt
OCH3
O
Kavain
OCH3
O
O
H3CO
O
O
R
Yangonin
O
O
non isolato
OCH3
OCH3
Me2SO4, acetone
15 h / rt
O
O
O
OCH3
O
O
OCH3
OCH3
O
O
O
R
O
O
A. Ligresti, R. Villano, M. Allarà, I. Ujvàry, V. Di Marzo Pharmacological Research 2012, 66, 163.
Meccanismo di attivazione dell’elettrofilo
mediante un acido di Brønsted
Solvente
a) Reazione catalizzata da legame idrogeno
Bassa temperatura
b) Reazione catalizzata da acido di Brønsted
Alcoli
Fenoli
Dioli
Bifenoli
Ar
Ar
OH
O
Acidi Carbossilici
Acidi Dicarbossilici
Ar
OH
OH
OH
O
Ar
Ar
TADDOLs
Ar
BINOLs
Ar
COOH
COOH
Ar
R. Villano Alcohols, Phenols and Carboxylic Acids as Asymmetric Organocatalysts in RSC Green Chemistry No 41
– Sustainable Catalysis: without metals or other engangered elements edited by Michael North 2016, in press.
Organocatalisi da legame idrogeno
OTMS OTMS
RCHO +
OMe
OH
1. organocatalizzatore,
neat, 24h/rt
2. TFA
R
OH
O
OMe
*
1
OH
O
2
Ph
OH
Ph
OH
Ph
OH
Ph
OH
HO
N
OH
N
OH
OH
HO
O
O
CH3
TADDOL (10 mol %)
Temperatura ambiente
HO
OH
Solvent-free
Per PhCHO:
O
O
24 h/rt: Y 42% ee 61% (R)
Vantaggio:
elevata semplicità operativa
(aria, assenza solvente, nessuna
distillazione, nessun work up, recupero
dell’organocatalizzatore)
24h/0°C:* Y 32% ee 65% (R)
24h/-20°C:* Y 17% ee 85% (R)
R. Villano, M.R. Acocella, A. Massa, L. Palombi, A. Scettri Tetrahedron Letters 2007, 48, 891; Tetrahedron 2009, 65, 5571.
Comportamento insolito e inaspettato …
Con aldeidi aromatiche elettron-povere
O
OTMS OTMS
ArCHO +
OH
1. TADDOL (10%),
neat, 24h/rt
OMe 2. TFA
O
+
Ar
OMe
*
1
Per es. Ar = pNO2-C6H4
O
Ar
*
2
OMe
8
Resa = 39%
ee = 54%
L’organocatalisi da legame idrogeno
ha messo in evidenza per la prima
volta una dipendenza del meccanismo di reazione
dalla struttura del substrato aldeidico
O
Resa = 32%
ee = 57%
Rese ed ee
dipendono dalla
struttura dell’aldeide
R. Villano, M.R. Acocella, A. Massa, L. Palombi, A. Scettri Tetrahedron Letters 2007, 48, 891.
R. Villano, M.R. Acocella, A. Massa, L. Palombi, A. Scettri Tetrahedron 2009, 65, 5571.
R. Villano, M.R. Acocella, V. De Sio, A. Scettri Centr. Eur. J. Chem. 2010, 8, 1172.
Amplificazione asimmetrica
O
Me3Si O
OSiMe3
O
+
OMe
R
OH
TADDOL (ee%)
H
R
*
O
O
OMe
+
R
* O
OMe
Esperimenti con TADDOL a diverso ee
O
Ar
O
Ar
Ar
O H
Ar
Presenza di NLE
H
O H
O
Effetti lineari (LE)
Fenomeni di autoassociazione delle specie catalitiche iniziali, con
formazione di specie oligomeriche omochirali ed eterochirali
dotate di diversa stabilità ed attività.
Liquidi ionici - MW
Tutto ciò che influenza il
grado di aggregazione e
quindi il rapporto relativo
tra le specie INFLUENZA
INEVITABILMENTE resa
ed ee della reazione.
R. Villano, M.R. Acocella, A. Massa, L. Palombi, A. Scettri Tetrahedron 2009, 65, 5571.
R. Villano, M.R. Acocella, V. De Sio, A. Scettri Centr. Eur. J. Chem. 2010, 8, 1172.
Ossidazione di aldeidi catalizzata da
Fe3O4 NPs /acetoacetato di etile
O
O
Fe3O4 NPs / additivo
R
aria, 24h/80°C
H
R
OH
Aldeidi aromatiche, α,β-insature, alifatiche
Aria, O2, tBuOOH, H2O2
Punti di forza:
24h / 80°C, aria
O
H
O
Riciclo
Es.
Fe3O4 NPs (%)
Additivo (eq)
Resa (%)
Ciclo
Resa (%)
1
-
-
19
1
62
2
20
-
8
2
66
3
-
1
19
3
60
4
20
1
62
4
61
R. Villano, M.R. Acocella, A. Scettri Tetrahedron Lett. 2014, 55, 2442.
-Metodologia pratica, semplice
ed economica.
-Validità e generalità delle
condizioni di reazione messe a
punto
-Condizioni di reazione ecocompatibili (assenza di
solvente, aria come ossidante,
work up con volume minimo
di solvente, estrema facilità di
recupero del catalizzatore e
suo riciclo).
Ossidazione di aldeidi catalizzata da
Fe3O4 NPs /acetoacetato di etile
O
O
Fe3O4 NPs / additivo
R
24h / 80°C, aria
aria, 24h/80°C
H
R
OH
O
24h / 80°C, TBHP
O
OH
OH
85%
Ph
O
O
91%
Ph
O
O
OH
OH
OH
62%
O
84%
OH
O
NC
85%
O
O
NC
OH
71%
OH
63%
80%
O
O
OH
87%
O
OH
99%
OH
99%
R. Villano, M.R. Acocella, A. Scettri Tetrahedron Lett. 2014, 55, 2442.
O
OH
99%
Ringraziamenti
Arrigo Scettri, Università di Salerno
M. Rosaria Acocella, Università di Salerno
Vincenzo Di Marzo, Endocannabinoid Research Group - ICB
Alessia Ligresti, Endocannabinoid Research Group - ICB
Marco Allarà, Endocannabinoid Research Group - ICB