Ricerche Microbiologiche Standard del
Regno Unito
Ricerca di Encefalite Virale e Meningite
Emesso da Standards Unit, Microbiology Services, PHE
Linea Guida Clinica I G 4 I Emissione no: 2.3 I Data emissione: 03.03.14 I Pagina 1 di 31
© Crown copyright 2014
Ricerca di Encefalite Virale e Meningite
Ringraziamenti
Le Procedure Standard del Regno Unito per le Ricerche Microbiologiche (SMI - Standards for
Microbiology Investigations) sono sviluppate sotto l'egida della Public Health England (PHE) in
collaborazione con il Servizio Sanitario Nazionale (NHS - National Health Service), la Sanità Pubblica
del Galles e con le organizzazioni professionali i cui loghi sono di seguito elencati sul sito web
http://www.hpa.org.uk/SMI/Partnerships. Le SMI sono sviluppate, revisionate e controllate da diversi
gruppi di lavoro che sono supervisionati da un comitato direttivo (consultare
http://www.hpa.org.uk/SMI/WorkingGroups).
Si ringraziano per contributi forniti i numerosi operatori dei laboratori clinici, gli specialisti e i laboratori
di riferimento che hanno fornito informazioni e commenti durante lo sviluppo di questo documento. Si
ringraziano i Revisori Medici per le modifiche apportate ai contenuti clinici.
Per ulteriori informazioni contattare:
Standards Unit
Microbiology Services
Public Health England
61 Colindale Avenue
London NW9 5EQ
E-mail: [email protected]
Website: http://www.hpa.org.uk/SMI
Le Procedure Standard del Regno Unito per le Ricerche Microbiologiche sono sviluppate con la
collaborazione di:
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Contenuti
RINGRAZIAMENTI .....................................................................................................................2
CONTENUTI ..............................................................................................................................3
TABELLA MODIFICHE ..............................................................................................................4
RICERCHE MICROBIOLOGICHE STANDARD DEL REGNO UNITO: SCOPO E
OBIETTIVO ........................................................................................................................5
SCOPO DEL DOCUMENTO ......................................................................................................8
INTRODUZIONE .........................................................................................................................8
1
MENINGITE .......................................................................................................................8
2
ENCEFALITE.....................................................................................................................9
3
NOTE AGGIUNTIVE SU AGENTI VIRALI SELEZIONATI DELLA PATOLOGIA DEL
SNC ................................................................................................................................12
4
CONSIDERAZIONI SULLA SICUREZZA .......................................................................22
BIBLIOGRAFIA ........................................................................................................................25
NICE ha accreditato la procedura usata dalla Public Health England per elaborare gli Standards for
Microbiology Investigations. L’accreditamento è valido per 5 anni dal Luglio 2011. Informazioni più
dettagliate sull’accreditamento possono essere consultate: www.nice.org.uk/accreditation.
Per ulteriori informazioni sul nostro accreditamento consultare: : www.nice.org.uk/accreditation
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Tabella delle Modifiche
Ciascun metodo SMI possiede una registrazione separata delle correzioni. Quelle attuali sono
specificate in questa pagina. Le precedenti modifiche sono disponibili presso la
[email protected].
I documenti nuovi o revisionati devono essere controllati in ciascun laboratorio in accordo con il
sistema locale di gestione della qualità.
Modifica No/Data.
3/03.03.14
Emissione eliminata. no
2.2
Emissione inserita no.
2.3
Sezione(i) interessate/Pagina no. Modifica.
Il documento è stato inserito in un nuovo formato che
evidenzia il passaggio della Health Protection Agency alla
Public Health England.
Prima pagina ridisegnata.
Documento intero .
Rinominata la pagina di “Stato come Scopo” e Obiettivo
ed aggiornata in modo appropriato.
I loghi delle organizzazioni professionali sono stati
revisionati ed aggiornati..
Il contenuto scientifico rimane invariato.
Modifica No/Data.
2/11.11.11
Emissione eliminata. no
2.1
Emissione inserita no.
2.2
Sezione(i) interessate.
Modifica.
Intero documento
Bibliografia
QSOP 48 in precedenza ora G4
Documento presentato in nuovo formato.
Bibliografia In parte aggiornata.
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Ricerche Microbiologiche Standard del Regno Unito#:
Scopo e Obiettivo
Utilizzatori delle SMI
• Nel Regno Unito le SMI sono principalmente destinate come risorsa generale ai
professionisti che operano nel campo della medicina di laboratorio e delle malattie infettive.
• Le SMI forniscono ai clinici informazioni in merito allo standard dei servizi di laboratorio
riferibili alle ricerche per la diagnosi delle infezioni nei loro pazienti e le documentazioni
forniscono indicazioni che facilitano la prenotazione elettronica di tests appropriati da parte
dei reparti ospedalieri.
• Le SMI forniscono gli standard per le ricerche microbiologiche anche ai responsabili della
sanità pubblica che devono considerarle come parte delle procedure da adottare per la
salute (sia clinica che pubblica) per la propria popolazione.
Informazioni di Base per le SMI
Le SMI comprendono algoritmi e procedure raccomandate che riguardano tutte le componenti del
processo diagnostico dalla fase pre-analitica (sindrome clinica) alle diverse fasi analitiche (prove di
laboratorio) e post-analitiche (interpretazione e comunicazione dei risultati).
Gli algoritmi delle sindromi sono corredati da informazioni più dettagliate contenenti consigli sulle
indagini per specifiche malattie e infezioni. Note orientative riguardano il contesto clinico, la diagnosi
differenziale e indagini appropriate per particolari condizioni cliniche. Le note orientative descrivono
metodologie di laboratorio essenziali che sono alla base della qualità, ad esempio la validazione
della prova, la garanzia della qualità, la definizione dell'incertezza della determinazione.
La Standardizzazione del processo diagnostico conseguente all'adozione delle SMI consente di
garantire in tutto il Regno Unito strategie d’indagine equivalenti nei diversi laboratori ed è una
condizione essenziale per interventi nel campo della sanità pubblica, della sorveglianza, e per le
attività di ricerca e di sviluppo. Nel Regno Unito le SMI rappresentano strategie omogenee per le
prove diagnostiche e la programmazione degli interventi di sanità pubblica
Collaborazione Paritaria
La preparazione e stesura delle SMI è effettuata mediante collaborazione paritaria fra PHE, NHS,
Royal College of Pathologists e le organizzazioni professionali.
L'elenco delle organizzazioni partecipanti può essere trovato su sito
http://www.hpa.org.uk/SMI/Partnershipshttp. L'inclusione del logo di una organizzazione in una
SMI implica il sostegno degli obiettivi e del processo di preparazione del documento. I
rappresentanti delle organizzazioni professionali fanno parte del comitato direttivo e dei Gruppi di
Lavoro che sviluppano le SMI. Le opinioni dei rappresentanti possono non essere rigorosamente
conformi a quelle dei membri delle organizzazioni a cui appartengono né a quelle delle loro
organizzazioni. I rappresentanti prescelti rappresentano uno strumento bidirezionale per la
consultazione e dialogo. Le opinioni espresse sono ricercate con un processo di consultazione.
Le SMI sono sviluppate, revisionate ed aggiornate con un ampio processo di consultazione
#
Microbiologia è usato come termine generico per includere le due specialità di Microbiologia Medica riconosciute dal GMC (General
Medical Council), (che comprende Batteriologia, Micologia e Parassitologia) e la Virologia Medica.
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Assicurazione di Qualità
Il NICE (National Institute for Health and Care Excellence) ha accreditato la procedura utilizzata dai
Gruppi di Lavoro per produrre le SMI L’accreditamento è applicabile a tutte le linee guida prodotte
dall’Ottobre del 2009. La procedura per lo sviluppo delle SMI è certificata dalla ISO 9001:2008.
Le SMI rappresentano una procedura standard di buona qualità pratica alla quale si devono
attenere per la propria attività tutti i laboratori di microbiologia clinica e di sanità pubblica del Regno
Unito. Le SMI sono accreditate dal NICE e non rappresentano gli standard minimi di attività, e
neppure il più alto livello di complesse indagini di laboratorio disponibili nel Regno Unito.
Utilizzando le SMI, i laboratori dovranno tenere conto delle esigenze locali e intraprendere ricerche
addizionali qualora opportune. Le SMI aiutano i laboratori a soddisfare i requisiti
dell’accreditamento con la promozione di procedure d’elevata qualità che possono essere
verificate. Le SMI forniscono inoltre un punto di riferimento per lo sviluppo del metodo. Queste
stesse devono essere utilizzate in associazioni con altre SMI.
Le prestazioni della SMI dipendono dal personale ben addestrato e dalla qualità dei reagenti e
delle attrezzature utilizzate. I laboratori dovrebbero assicurare che tutti i reagenti di tipo
commerciale e quelli messi a punto in laboratorio siano stati validati e risultati idonei allo scopo. I
laboratori devono partecipare a programmi di valutazione di qualità esterni ed eseguire le relative
procedure del controllo di qualità interno.
Coinvolgimento del Paziente e della Comunità
Nello sviluppo delle SMI i rispettivi Gruppi di Lavoro sono impegnati per favorire il coinvolgimento
dei pazienti e dell’opinione pubblica. Grazie al coinvolgendo pubblico, di operatori sanitari,
ricercatori e organizzazioni di volontariato la SMI risultante sarà strutturalmente valida e atta a
soddisfare le esigenze dell'utente. L’opportunità di partecipazione per contribuire alla
consultazione è estesa al pubblico con l’accesso libero al nostro sito web
Informazione della Gestione e dei Dati Sensibili
La PHE è un’organizzazione che condivide le direttive Caldicott. Ciò significa prendere ogni
possibile precauzione per prevenire la diffusione non autorizzata di informazioni sui pazienti e di
garantire che le informazioni relative agli stessi siano mantenute in condizioni di sicurezza.
Lo sviluppo di metodi SMI è assoggetto agli obiettivi PHE di Uguaglianza
http://www.hpa.org.uk/webc/HPAwebFile/HPAweb_C/1317133470313. I Gruppi di Lavoro SMI
sono impegnati a raggiungere gli obiettivi di parità di consultazione efficace con gli appartenenti al
pubblico, i partner, le parti interessate ed i gruppi specialistici coinvolti.
Dichiarazione Legale
Mentre ogni cura è stata intrapresa per la preparazione delle SMI, PHE e ogni altra
organizzazione di sostegno, deve, per quanto possibile in base a qualunque legge vigente,
escludere la responsabilità per tutte le perdite, costi, reclami, danni o spese derivanti da o
connessi all'uso di una SMI o con qualsiasi informazione ivi contenuta. Se si apportano modifiche
a una SMI, si deve porre in evidenza dove e da chi sono state effettuate tali modifiche.
Le conoscenze di base e la tassonomia microbica per la SMI sono le più complete possibili, al
momento della pubblicazione. Eventuali omissioni e nuove informazioni saranno considerate nel
corso della prossima revisione. Queste procedure standard (SMI) possono essere sostituite solo
da revisioni dello standard, azione legislativa, o in seguito ad indicazioni da parte dell’ente
accreditato NICE.
I diritti d’autore delle SMI sono della “Crown” e questi dovrebbero essere riconosciuti quando
appropriato.
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Citazione Suggerita per questo Documento
Public Health England. (2014). Investigation of Viral Encephalitis and Meningitis. UK Standards for
Microbiology Investigations. G 4 Emissione 2.3. http://www.hpa.org.uk/SMI/pdf
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Scopo del Documento
Tipodi Campione
Liquido cerebro rachidiano (LCR), siero, plasma, biopsia cerebrale, tamponi, feci. urina
Scopo
Questo metodo descrive l’esame dei campioni per encefalite virale e meningite.
Questa SMI deve essere usata congiuntamente con le altre SMI.
Introduzione
Un gran numero di agenti infettivi causa malattie del sistema nervoso centrale (SNC). Questi
includono batteri, funghi, parassiti, virus e prioni. Questa linea guida descrive i patogeni virali
responsabili dell’encefalite virale e della meningite. Per altre dettagliate informazioni sulla
manifestazione clinica e risultati del LCR fare riferimento ai libri di testo standard delle malattie
infettive.
1
Meningite
La meningite è definita come infiammazione delle meningi.
I sintomi della meningite sono febbre acuta, cefalea, rigidità nucale e fotofobia. La cefalea è di
solito grave e diffusa, spesso pulsante. Possono essere associate nausea e vomito. Come criterio
diagnostico il valore predittivo della cefalea negli adulti è scarso, circa del 50%. Anche nei pazienti
affetti la nausea e vomito sono predittivi solo nel 30% dei casi. Nei bambini possono comparire
solo segni aspecifici come inappetenza, irritabilità, letargia e irrequietezza. Il riconoscimento
precoce della meningite acuta è di vitale importanza, e la differenziazione tra infezione batterica,
meningite batterica parzialmente trattata e meningite virale è fondamentale per consentire un
appropriato trattamento della persona infetta e la gestione dei contatti.
La meningite cronica è definita come persistenza d’infiammazione meningea per oltre 4 settimane.
L’infezione da virus Parotite e la coriomeningite linfocitaria (CML), sono infezioni virali che a volte
persistono per 3 o 4 settimane, ma la vera meningite virale cronica è rara se non in pazienti
immunodeficienti. La meningite cronica da enterovirus compare in pazienti con
ipogammaglobulinemia, in particolare agammaglobulinaemia X-correlata1. I virus possono essere
rilevati con metodi molecolari (ma non dalla cultura) se sono state somministrate immunoglobuline,
e possono permanere per lungo periodi2,3. La meningite causata da infezione da HIV può essere
4
prolungata e si manifesta nella sindrome acuta retrovirale .
La meningite ricorrente è caratterizzata da risoluzione della malattia clinica e ritorno alla normalità
delle modificazioni dei parametri del LCR. E’ occasionalmente associata a recidive di lesioni da
herpes simplex genitale di tipo 2. La meningite di Mollaret è una rara forma di meningite ricorrente
associata a herpes virus, in genere HSV di tipo 2, anche se è stata segnalata l'infezione causata
da HSV di tipo 15. Compaiono episodi febbrili ricorrenti, meningismo, e grave cefalea, spesso
associati a deficit neurologici transitori quali, paralisi dei nervi cranici e convulsioni. Nel LCR si
riscontra pleiocitosi linfocitaria e possono essere presenti grandi 'cellule endoteliali (cellule di '
Mollaret '- probabilmente monociti). Gli attacchi sono separati da settimane o mesi e sono autolimitanti.
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1.1 Diagnosi di Meningite Virale
La meningite virale può essere confermata dall'esame del liquido cefalorachidiano (LCR).Nella
meningite virale di solito è presente nel liquido cefalorachidiano linfocitosi con <500 cellule, ma un
conteggio negativo non può escludere la diagnosis6. Nella fase precoce dell’infezione nel LCR è
frequente un aumento dei neutrofili. La concentrazione delle proteine può essere lievemente
aumentata, quella del glucosio è generalmente normale (ma può essere ridotta nell’infezione da
parotite e da virus della coriomeningite linfocitaria). La meningite batterica invece è caratterizzata
da un elevato conteggio di globuli bianchi nel LCR (> 500 x 106 cellule / L), proteinoracchia
aumentata, e ridotta glicoracchia. La capacità della proteina e C reattiva e della procalcitonina di
differenziare in fase acuta la meningite virale da quella batterica rimane ancora da dimostrare.
L’identificazione dei virus nei tessuti cerebrali o nel liquido cefalorachidiano (LCR), o la
dimostrazione di produzione di anticorpi intratecale, è diagnostica in un appropriato ambiente
ospedaliero. Nel caso di infezioni del SNC in cui non siano disponibili tessuto cerebrale o LCR, è
possibile ottenere risultati che suggeriscano eziologia da un virus neurotropo con l’esame colturale
per virus o la PCR, eseguiti su un altro campione come feci o plasma. Sono disponibili anche
accertamenti su siero per rilievo di anticorpi IgM anti virus noti per causare infezione del SNC o il
rilievo di un significativo aumento del titolo anticorpale serico per un determinato virus.
L’esame colturale rimane ancora ogi un utile complemento alla PCR per consentire una rapida
tipizzazione del virus. Per molti virus, in particolare adenovirus ed enterovirus, sono disponibili
schemi di tipizzazione convenzionali con ricorso all’immunofluorescenza o alla neutralizzazione
rispetto ai sistemi di tipizzazione molecolare.
2
Encefalite
Encefalite è un processo infiammatorio che coinvolge il parenchima cerebrale, anche se è spesso
associata a meningite (meningoencefalite).
L’encefalite virale acuta di solito inizia con febbre e cefalea, come una meningite acuta, ma
associati a manifestazioni di coinvolgimento cerebrale - alterato livello di coscienza (che vanno dal
letargo lieve al coma), confusione, disorientamento, alterazioni dello stato mentale, come delirio,
cambiamento di personalità, agitazione, allucinazioni, alterazioni neurologiche focali, deficit dei
nervi cranici, e in oltre il 50% dei casi, convulsioni. Le cefalee, in genere diffuse, sono causate da
aumento della pressione intracranica e dal coinvolgimento delle meningi. La cefalea può
manifestarsi precocemente come unico sintomo.
L’Herpes simplex è la causa più frequente di encefalite virale sporadica. Tuttavia, in molti casi tipici
nessun agente eziologico è stato identificato7. L’aumento dei viaggi all'estero rende necessario
prendere in considerazione la possibilità di infezioni importate, in particolare, nel RU, in caso di
meningite asettica o encefalite, a quelle da arbovirus. Lo spettro degli agenti implicati
nell’encefalite varia notevolmente nelle diverse parti del mondo, con sorgente dei principali agenti
eziologici in Sud America7 ben diversi da quelli del Sud Est Asiatico8,9.
L’encefalite postinfettiva si manifesta abbastanza precocemente dopo un'infezione virale acuta. È
un encefalomielite acuta disseminata associata a un processo autoimmune con demielinizzazione
causata da cellule T reattive verso la mielina. Un esempio classico è quello osservato dopo la
vaccinazione contro il vaiolo. Questa forma morbosa sii è verificata con un’incidenza di 3 casi per
milione di vaccinazioni primarie, compare tra 8 a 15 giorni dopo la vaccinazione con percentuale
di decessi fra il 15 e 25%10. Complicanze simili possono verificarsi con il morbillo (circa 1 caso
ogni 1000), parotite, rosolia ed EBV.
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L’encefalite subacuta si verifica anni dopo l'infezione iniziale. Esempi sono panencefalite
progressiva da rosolia, rara manifestazione comparsa 8 -19 anni dopo rosolia congenita o
perinatale e subacuta sclerosante associata a infezione da morbillo (consultare paragrafo 3.17
Morbillo)11.
2.1
Diagnosi di Encefalite Virale Acuta
I riscontri clinici (quali eruzione cutanea tipica) o caratteristiche epidemiologiche (viaggio in area
endemica, con presenza di focolaio epidemico, esposizione ad animali), sono raramente sufficienti
per emetter una diagnosi. Sono di solito necessarie le indagini di laboratorio.
L'indagine iniziale richiede spesso una TAC cerebrale, per escludere lesioni occupanti spazio
prima di eseguire la puntura lombare. L’encefalite da herpes simplex è tipicamente focale, con Tac
che evidenzia modificazioni focali temporali in più del 70% dei casi e RM ed EEG che segnalano
anomalie nel lobo temporale con percentuale superiore al 90%. Si possono manifestare tre diverse
infezioni che nel 90% sono associate ad anomalie della RM nei gangli basali e del talamo encefalite equina orientale, encefalite giapponese ed encefalite da zecche12. Altri agenti eziologici
tendono a causare encefalite più diffusa, anche se l'infezione del virus La Crosse è grado di
produrre cambiamenti focali simili a quella da HSV13.
La diagnosi di encefalite virale acuta può essere confermata dall'esame del LCR. I cambiamenti
del liquor in corso di encefalite sono simili a quelli della meningite virale con concentrazione delle
proteine moderatamente innalzate, aumento del conteggio dei linfociti (> 5 ma <500 X 106cells/L).
Nelle prime fasi dell’infezione la linfocitosi può essere assente nei soggetti immunocompetenti e
anche nei pazienti immunocompromessi, inclusi quelli con infezione da HIV14.
La glicoracchia è generalmente normale, ma può abbassarsi in corso di parotite e in fase avanzata
d’infezione da herpes simplex e da virus della coriomeningite linfocitaria. L’abbassamento della
glicorrachia deve allertare il medico per escludere la possibilità di una causa non-virale per le
manifestazioni del SNC, quali ad esempio, infezioni fungine, leptospirosi, infezioni da micobatteri,
sifilide, sarcoidosi o neoplasia.
I globuli rossi possono essere presenti a causa di un evento traumatico o in corso di encefalite
avanzata da herpes simplex.
Per diagnosticare l'encefalite virale oggigiorno sono raramente necessari accertamenti colturali,
istologici e l'esame al microscopio elettronico di una biopsia cerebrale. La procedura chirurgica per
ottenere una biopsia dell’encefalo è invasiva ed è associata a significativa morbilità. La procedura
inoltre presenta la possibilità di un errore di campionamento.
I saggi PCR sul LCR sono da tempo utilizzati per la diagnosi di infezione del SNC e in generale
forniscono elevati livelli diagnostici15,16,17. Può essere richiesta attenzione nell'interpretazione dei
risultati quando sono disponibili prove che suggeriscono possibilità di latenza virale nel SNC, come
per HHV618. Ai pazienti con sospetta encefalite virale da herpes simplex, in attesa dei risultati della
PCR eseguita su LCR, si somministra di solito Aciclovir per via endovenosa.
I saggi PCR per l'herpes simplex di tipo 1 e 2, enterovirus e parechovirus, e altri agenti eziologici,
quali VZ, EBV, HHV-6 e di CMV sono facilmente disponibili in laboratori di virologia specializzati, a
volte con formati multiplex PCR. I saggi Multiplex PCR possono essere disponibili per rilevare
alcuni virus diversi comuni associati con manifestazioni specifiche o a gruppi di pazienti (per
esempio, pazienti immunocompromessi). Questi possono essere utili quando il volume di LCR è
limitato, ma la sensibilità e la specificità per ciascun virus dovrebbero essere simili o migliore di
quella ottenuta utilizzando il singolo saggio bersaglio.
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È fondamentale essere consapevoli della sensibilità e specificità di qualsiasi PCR utilizzata. Può
non essere possibile escludere specifiche cause virali basandosi su un singolo risultato PCR
negativo, e in presenza dell’evidenza clinica nella profressione dell’infezione, dovrebbe essere
richiesto un successivo campione di LCR.
La PCR per arbovirus e LCM può richiedere l’invio ai centri di riferimento, quali CAMR, di Porton
Down.
Le prove sierologiche continuano ad assumere un ruolo importante nella diagnosi. L'aumento dei
titoli e la reattività IgM nel siero sono in grado di sostenere una diagnosi specifica, mentre il valore
del rapporto anticorpale siero:CSF può essere diagnostico dimostrando produzione intratecale di
anticorpi.
2.2
Diagnosi di Encefalite Post Infettiva
La diagnosi di encefalite post infettiva dipende dal riconoscimento di un nesso temporale tra la
malattia neurologica e l'infezione antecedente. I saggi per gli anticorpi sono utili per confermare la
diagnosi virale, in particolare quelli per le IgM seriche. Il LCR non sempre pone in evidenza la
produzione intratecale di anticorpi verso virus scatenante, e la PCR è generalmente negativa.
2.3
Diagnosi di SSPE
All’EEG si rileva un modello periodico caratteristico, con scatti ogni 3 a 8 secondi ad alto
potenziale, onde lente acute seguite da periodi di sottofondo attenuato ("flat")19. Il LCR è
acellulare. Il livello di proteine è normale o leggermente aumentato ma è presente una
gammaglobulina spiccatamente elevata (> 20% del totale delle proteine del LCR). La
concentrazione degli anticorpi anti-morbillo nel LCR è elevata e spesso di tipo oligoclonale. La
documentazione dell’imagine cerebrale presenta lesioni multifocali della sostanza bianca, atrofia
corticale, e allargamento ventricolare. Virus del morbillo può essere coltivato dal tessuto cerebrale
con tecniche speciali di cocoltivazione. L’antigene virale può essere identificato con
l’immunoistochimica. Il genoma del virus del morbillo può essere rilevato dall’ibridazione in situ e
dalla PCR.
Cause virali di meningite e / o encefalite
I virus in corsivo sono endemici nel Regno Unito
Infezione diretta
Alphaviruses-
Eastern Equine, Western Equine, Venezuelan Equine
Flaviviridae-
St Louis, Murray Valley, West Nilea, Japanese, Dengue, Tick-borne
encephalitisb , Central European encephalitisb, Louping illc
Bunyaviridae-
La Crosse, Rift Valley, Toscana
Paramyxoviridae-
Mumps, Measles, Hendra, Nipah
Arenaviridae-
Machupo, Junin, Lassa
Picornaviridae-
Poliovirusd, Coxsackieviruses, Echoviruses, Parechoviruses, Enterovirus 71
Reoviridae-
Colorado tick fever
Rhabdoviridae-
Lyssavirusb, Rabiesb
Filoviridae-
Ebola, Marburg
Retroviridae-
HIV
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Herpesviridae-
HSV 1 and 2, VZV, EBV, CMV, HHV6, Herpes B
Adenoviridae-
Adenovirus
Parvoviridae
Parvovirus B19
Post infettiva
Togaviridae-
Rubella
Orthomyxoviridae-
Influenza
Paramyxoviridae-
Mumps, Measles
Poxviridae
Vacciniae
Herpesviridae-
VZV, EBV
a - Sorveglianza in corso nel Regno Unito
b - Centrale / Europa Occidentale
c - Molto raro
d - Nel Regno Unito come quota di malattia associata al vaccino (eradicato il virus selvaggio)
e - Post-immunizzazione
3
Note aggiuntive su Determinati Agenti Virali della
Patologia del SNC
3.1
Adenovirus
L’encefalite da Adenovirus è relativamente rara anche nei pazienti immunocompromessi20.
L'esordio è acuto e l'esito è di solito ma non costantemente benigno20. La percentuale maggiore di
encefalite da adenovirus è stata descritta in un focolaio epidemico causato da adenovirus 7 in
bambini ospedalizzati22. Nei bambini di età inferiore a 3 anni è stata recentemente descritta una
sindrome da encefalopatia transitoria associata a sintomi respiratori delle vie aeree superiori23.
3.1.1 Diagnosi di Infezione da Adenovirus
La diagnosi sierologica è generalmente ottenuta con la ricerca dell’aumento dei titoli dell'antigene
degli adenovirus con la DDC. La diagnosi è spesso ottenuta con l’immunofluorescenza che rileva
l'antigene in un appropriato campione di aspirato nasofaringeo se sono presenti sintomi respiratori,
e con la cultura del virus, spesso usando la tecnica shell vial (DEAFF), in HeLa, HEP2, A549 (più
sensibile), fibroblasti (meno sensibili), o cellule 29320. La PCR è più sensibile della cultura nella
maggior parte degli studi e può essere eseguita sugli stessi campioni usati per la coltura del virus,
comprendente LCR, tamponi faringei e nasali, risciacquo nasale e sangue con anticoagulanti24.
3.2
Encefalite Centro Europea
Consultare encefalite da zecche.
3.3Cytomegalovirus
L’encefalite, con tipiche lesioni periventricolari, si manifesta come componente della sindrome
congenita da CMV. Nei pazienti immunocompromessi per AIDS è stata fino a poco fa una delle
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Ricerca di Encefalite Virale e Meningite
cause più comuni di malattia del sistema nervoso (16%)25. L’encefalite da CMV si manifesta anche
durante la fase di post-trapianto, ma si ritiene sia un evento raro. Tuttavia CMV DNA è stato
riscontrato in sede encefalica nel 50% di pazienti con trapianto di fegato presentanti sintomatologia
a livello del SNC26. Casi sporadici sono stati descritti in pazienti immunocompromessi27. La
manifestazione clinica dell’encefalite da CMV spesso non è specifica28.
3.3.1 Diagnosi di Encefalite da CMV
La PCR CMV su LCTr è il miglior saggio diagnostico, con sensibilità di circa il 79% o maggiore25,28.
La prova è confortata dalla reattività delle IgM CMV presenti nel siero, sangue, urine, dalla cultura
tampone del faringeo e dalla PCR. Tuttavia sono diagnostici solo la PCR su LCR e la produzione
anticorpale intratecale per CMV.
3.4
Virus Dengue
L'incidenza di malattia del SNC in caso di infezioni di dengue potrebbe essere sottostimata come
per gli altri arbovirus encefalitogenici che spesso convivono con il virus dengue. Nelle aree in cui è
endemico il virus dengue dovrebbe essere considerato nella diagnosi differenziale di encefalite. In
uno studio di encefalite in Vietnam il 4% dei casi sembra essere associato al virus dengue29.
3.4.1 Diagnosi di Infezione da Virus Dengue
Si consiglia la ricerca nel siero o nel liquido cefalorachidiano di anticorpi con metodo ELISA IgM a
cattura, anche se i metodi immunologici simili mostrano prestazioni soddisfacenti30. L’isolamento
del virus è effettuato in cellule di zanzara e il rilevamento con immunofluorescenza. L'isolamento
dal siero prelevato entro 5 giorni dall’esordio fornisce risultato positivo in oltre il 60% dei casi31.
3.5
Enterovirus e Parechovirus
Le infezioni da enterovirus rappresentano la maggior parte dei casi di meningite virale32. Le
infezioni da poliomielite inducono malattie neurologiche in circa l'1% dei casi, con meningite
asettica più frequente che nella poliomielite paralitica. Nei bambini la meningite asettica è
frequentemente causata da enterovirus, e manifesta di solito un decorso benigno. Sono
frequentemente coinvolti Coxsackie A7, A9, B1-6, echovirus 4, 6, 11, 14, 16, 25, 30, 31.
Nell’ipogammaglobulinemia l’irritazione meningea cronica o l’encefalite possono verificarsi a causa
di infezione cronica da enterovirus. La meningite da enterovirus tende ad assumere andamento
stagionale, con un picco nei mesi estivi. L’encefalite enterovirale è rara e può essere associata o
no alla meningite. Ha andamento relativamente benigno, anche se si possono verificare
occasionali sequele neurologiche, che comprendono danneggiamenti dell’ipotalamo-ipofisi33.
L’enterovirus 71 sembra avere una particolare affinità per il sistema nervoso centrale, producendo
meningite asettica, paralisi flaccida acuta o encefalite del tronco cerebrale34. In corso di epidemia
la maggior parte dei casi si manifesta nei bambini con età inferiore a 5 anni35. La malattia mano,
piede e bocca può anche essere una caratteristica di epidemie con un’elevata percentuale di
disordini neurologici36.
I parechovirus umani 1 e 2, in precedenza echovirus 22 e 23, sono più frequentemente associati a
diarrea e a malattie respiratorie rispetto al coinvolgimento del SNC37. Casi di meningite e di
encefalite si manifestano saltuariamente con questi agenti eziologici38.
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3.5.1 Diagnosi di Infezione da Enterovirus
In corso di meningite da enteroviru la cultura virale è relativamente sensibile (50%)5 ma un
miglioramento dei casi diagnosticati può essere ottenuto con la RT-PCR6,17,39,,40. Sono richieste
sonde separate per la ricerca di enterovirus e parechovirus38. La prova su siero con saggio ELISA
IgM per Enterovirus può essere utile per la diagnosi di infezione recente.
3.6
Epstein-Barr Virus
L’encefalite e meningite sono riconosciute come complicanze frequenti della febbre ghiandolare41.
L’infezione acuta da EBV presenta nel 4 al 5% dei casi di malattia neurologica correlata, mentre
EBV riattivata è segnalata come causa importante di complicanze neurologiche in età pediatrica42.
3.6.1 Diagnosi di Encefalite da EBV
Il riscontro su liquor di EBV con DNA PCR è diagnostico per malattia del SNC (purché non vi sia
stato un evento traumatico). Quando si esegue la PCR quantitativa i livelli sono relativamente
elevati nei linfomi EBV del SNC e nei casi acuti di encefalite da EBV, e inferiorii nelle sindromi
post-infettive EBV-correlate come quelle di Guillain-Barre, encefalite acuta demielinizzante e
mielite trasversale43. Le ricerche degli anticorpi del siero possono agevolare la diagnosi di
encefalite acuta da EBV, per esempio quando EBV VCA IgM è positivo e anti-EBNA negativo.
3.7
Herpes Simplex Virus
Herpes simplex virus colpisce il sistema nervoso centrale in diverse circostanze. Nei rari casi di
herpes simplex congenito il danneggiamento del SNC è dovuto all’encefalite erpetica intrauterina.
Questa può verificarsi in qualsiasi periodo gestazionale44. Nel periodo neonatale l’acquisizione di
HSV dalla madre durante il parto può presentasi con vescicole localizzate, encefalite con o senza
coinvolgimento della cute o delle mucose, e come la diffusione disseminata dell’infezione da HSV
che coinvolge il SNC e altri organi44.
La percentuale di mortalità per patologia neonatale non trattata coinvolgente il SNC è del 50-l’80%.
I pazienti trattati con aciclovir o vidarabina che sopravvivono all’encefalite da herpes neonatale
sono con maggior probabilità esposti a sequele neurologiche da virus HSV di tipo 2 rispetto a
quelle da virus HSV 145. Nel neonato infetto la scansione con RM mostra frequentemente lesioni
emorragiche a livello della corteccia cerebrale46.
Nei soggetti sessualmente attivi, l'infezione primaria da virus di tipo genitale HSV 2 non di rado è
associata a manifestazioni di meningite, in particolare nelle donne. Le lesioni genitali sono presenti
solo in una minoranza di casi di meningite da HSV tipo di 247. Anche se la meningite da herpes
simplex è di solito autolimitante, con recupero spontaneo, possono manifestarsi casi gravi
particolarmente nei pazienti immunocompromessi48.
L’encefalite da Herpes simplex è la causa più frequente di encefalite sporadica, che colpisce 1/4/
per milione di abitanti all'anno. Oltre il 95% dei casi sono dovuti a HSV di tipo 149, includendo
l'infezione primaria da HSV e la riattivazione di infezioni HSV latenti. Nelle due settimane
precedenti la comparsa dei sintomi neurologici l’esordio della malattia èl di tipo simil-influenzale. Le
lesioni compaiono tipicamente nei lobi temporali50. La somministrazione precoce di aciclovir è di
fondamentale importanza per migliorare della prognosi51.
3.7.1 Diagnosi di Meningite ed Encefalite da Herpes Simplex
L’associazione della ricerca della produzione intratecale di anticorpi e la PCR su LCR è
considerata la strategia diagnostica più affidabile52. In corso di encefalite da HSV si consiglia il
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prelievo di un secondo campione di LCR per la PCR dopo14 giorni di trattamento. Se la PCR HSV
è positiva si raccomanda un nuovo trattamento. Si deve ricordare che nei primi giorni dopo
l'esordio dell’encefalite da HSV la PCR su LCR può essere negativa in un numero significativo di
patienti (oltre il 25%). La PCR quantitativa può assumere un ruolo nella valutazione della prognosi
e nel monitoraggio della risposta alla therapia53,54.
L’introduzione della PCR HSV ha consentito il rilievo di molti casi atipici o con scarse
manifestazione cliniche, in particolare da HSV di tipo 255.
Nell’encefalite neonatale da herpes la PCR HSV su LCR ha una sensibilità elevata46,56. Inoltre la
sensibilità può essere migliorata saggiando campioni di sangue e di LCR con la PCR56,57. L’HSV
DNA rilevato nei neonati da spot di sangue essiccato può consentire la diagnosi precoce nei casi
con sintomatologia incerta58. E’ pure importante l'isolamento del virus o la PCR su campioni
prelevati in altre sedi, quali le vescicole cutanee46.
3.8
Cercopithecine Herpesvirus
L'herpesvirus cercopithecine 1 (virus B della scimmia) è endemico tra i macachi, in cui provoca
lievi lesioni localizzate e rimane in stao di latenza. Circa il 70% dei macachi adulti in cattività è
portatore del virus B, che è emesso periodicamente nelle secrezioni urogenitali, saliva e liquido
congiuntivale. Il contatto può causare lesioni vescicolari ed encefalomielite ascendente acuta
demielinizzante59. La percentuale di mortalità per encefalite da virus B è del 50 - 70%60.
3.8.1 La diagnosi di Cercopithecine herpesvirus 1
La coltura del virus è stata considerata come lo standard di riferimento, ma ora è stata sostituita
dalla PCR. Il saggio Taqman recentemente sviluppato è due volte più sensibile della culture61.
3.9
Human Herpesvirus 6 (HHV6)
E’ ben nota l'associazione di HHV-6 con convulsioni febbrili nei bambini di età inferiore a 2 anni 62.
HHV-6 è anche una causa di meningite e di encefalite nei pazienti immunocompetenti e
immunocompromessi63,64. Nel trapiantato di midollo osseo, l’esordio dell’encefalite si manifesta tra
10 giorni a 15 mesi (mediana 45 giorni) dopo il trapianto. Le caratteristiche cliniche predominanti
sono i cambiamenti negli atteggiamenti mentalii, con i25% dei pazienti affetti da convulsioni e
cefalea, e il 17%, con variazioni neurologiche focali. Il conteggio delle cellule del LCR può essere
normale, e le immagini neuro radiologiche sono raramente utili65.
3.9.1 Diagnosi di Encefalite da HHV6
La positività sierologica delle IgM anti-HHV6 nel liquor è diagnostica. Un aumento di quattro volte
del titolo anticorpale nel siero supporta la diagnosi ma evidenzia solo riattivazione del virus. La
coltura del virus da LCS non è sensibile ed è più appropriata la PCR sul liquor63,66. Anche se
l'interpretazione dei risultati può richiedere cautela, in considerazione dell'alta prevalenza (oltre il
30%) del virus latente nel cervello è rilevabile con la PCR, è dubbio che l’HHV6 DNA lo sia nel
liquido cefalorachidiano, tranne che nell’infezione attiva nel SNC65,67.
3.10 Virus dell’Immunodeficienza Umana
L’infezione diretta di HIV nel SNC compare nel 10 al 50% dei pazienti con AIDS, comportando da
ultimo demenza. Le prime manifestazioni sono subdole, come la ridotta capacità di
concentrazione, progressione dell’apatia, sintomi motori, quali debolezza e goffaggine e
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peggioramento delle funzioni cognitive tra cui la perdita di memoria. La presenza nella sostanza
grigia profonda e in quella centrale bianca di cellule giganti multinucleate è patognomonica 68.
L’encefalite da HIV può essere più frequente nei consumatori di droga che negli omosessuali
infetti69. L'incidenza dell’encefalite da HIV, che si era ridotta per la disponibilità di una terapia più
efficace, è aumentata negli anni recenti, forse per via di una sopravvivenza più prolungata e per
una maggiore esposizione dell’encefalo all’HIV70. La meningite linfocitaria e l'encefalite da HIV si
riscontrano nei vari stadi dell’infezione da HIV e tendono a manifestarsi prima delle infezioni
opportunistiche71.
3.10.1
Diagnosi di Malattia del SNC da HIV
Il rilievo di HIV RNA nel LCR è coerente con questa diagnosi, se in presenza di risultati anticorpali
serici compatibili71.
3.11 Influenza
Influenza A e B sono state descritte in associazione a encefalite acuta e post infettiva. L’incidenza
è ritenuta essere di bassa frequenza tranne che in alcune epidemie72,73.
I bambini sono i più colpiti. Nel LCR i livelli delle proteine e del glucosio sono di solito normali. La
conta leucocitaria nel LCR può essere normale o evidenziare linfocitosi74.
3.11.1
Diagnosi di Encefalite da Influenza
La maggior parte dei casi è stata diagnosticata su LCR con PCR positiva per l'influenza A o B72,74.
Un aiuto può provenire dall’isolamento del virus, individuazione dell'antigene o dalla PCR su
secrezioni respiratorie e pure da titoli in aumento con la DC, HI o altre prove sierologiche.
3.12 Encefalite Giapponese
L’encefalite giapponese (JE – Japanese Encephalitis) ) è la più diffusa fra quelle da arbovirus,
colpisce le aree rurali della Cina (ove ogni anno sono segnalati oltre 20000 casi clinici), Giappone,
India, Pakistan, Russia orientale e Filippine. E 'stato segnalato che si e diffusa a sud alle isole
dello Stretto di Torres dell’Australia75.
JE è causata da un flavivirus delle zanzare il cui vettore è la specie di zanzara Culex. L'infezione si
manifesta nei mesi estivi nelle aree settentrionali coinvolte, ma può verificarsi durante tutto l'anno
nelle zone più meridionali. I bambini sono i più colpiti, e fra loro è molto più probabile la comparsa
di convulsioni che non fra gli adulti. La maggior parte delle infezioni sono asintomatiche60,76.
3.12.1
Diagnosi di Encefalite Giapponese
Per la diagnosi è fondamentale Il rilievo di anticorpi IgM. Ciò può essere ottenuto con l’ELISA a
cattura o con saggi di agglutinazione con particelle. Entrambe presentano elevata sensibilità ma la
specificità è meno soddisfacente per la reattività crociata con altri flavivirrus77. Sono pure
disponibili prove di rilevazione dell'antigene come l’emoagglutinazione passiva inversa e
l’immunofluorescenza, e pure la PCR76.
3.13 JC Poliomavirus
Il JC virus, latente nella maggior parte delle persone fin dall'infanzia, può essere associato a
meningoencefalite cronica e nei pazienti immunocompromessi a leucoencefalopatia multifocale
progressiva (LMP). L'esordio insidioso di una malattia del sistema nervoso centrale deve allertare il
clinico sulla possibilità di LMP. Sono tipici i difetti del campo visivo e l’indebolimento mentale (da
lievi cambiamenti della personalità alla demenza). L’AIDS-associata a LMP progredisce
rapidamente, con una sopravvivenza mediana di 6 mesi78. La TC cerebrale può rilevare lesioni
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ipodense, non captanti della sostanza bianca, prive di edema associato. La scansione con
Risonanza Magnetica può evidenziare lesioni multifocali asimmetriche della sostanza bianca, in
particolare nei lobi occipitali e parietali, senza mezzo di contrasto o un effetto di massa.
3.13.1 Diagnosi di Infezione da JC Poliomavirus
La diagnosi di LMP può essere seguita su LCR con positività della PCR JC con sensibilità stimata
al 75% e 98% di specificità79,80. La diagnosi può essere ottenuta anche dal rapporto su una coppia
di siero: LCR che dimostri la produzione intratecale di anticorpi JC (sensibilità 97%, specificità
79%)81.
3.14 Virus La Crosse
Questa è l’infezione da arbovirus più diffusa nei bambini nel Nord America. Casi di meningite
asettica ed encefalite sono riscontrati soprattutto nei bambini in età scolare76. L’encefalite in
California è causata da un sierogruppo di bunyavirus veicolato dalla zanzara Aedes triseriatus.
L’esordio può essere molto simile a quello dell’herpes simplex – con manifestazioni focali di
convulsioni, altre di tipo focale, e cambiamenti localizzati dell’EEG sono comuni e si riscontrano nel
50% dei casi. La mortalità è dell'ordine del 10%. Deficit neurologici e intellettuali sono comuni nei
sopravvissuti. La diagnosi differenziale include anche la meningite batterica parzialmente trattata,
perché il conteggio dei globuli bianchi ematici e la PCR sono spesso aumentati13.
3.15 Louping ill (Encefalite degli Ovini)
E’ l’unica malattia indigena britannica da arbovirus, colpisce principalmente le pernici rosse e le
pecore, ma può colpire anche bovini e caprini. Si pensa che possano essere presenti anche altri
serbatoi, come il cervo rosso e la lepre di montagna in Scozia. Si tratta di un patogeno del gruppo
di rischio 3. Il virus è un flavivirus trasmesso dalla zecca dura Ixodes ricinus, la zecca più comune
in Nord Europa. I casi umani sono pochi e raramente a esito infausto, ma dovrebbe essere
considerato in alcuni gruppi professionali in Scozia82.
3.15.1
Diagnosi di Louping ill
La diagnosi si basa sulla rilevazione dell’incremento nel siero dei titoli anticorpali di inibitori
dell'emoagglutinazione. All'inizio della malattia il virus può essere rilevato nel sangue coagulato
mediante RT-PCR.
3.16 Coriomeninite Linfocitaria (CML)
Questa infezione da arenavirus è contratta dall'esposizione alle urine dei roditori con infezione
cronica e si presenta come una malattia simil-influenzale. E’ tipica la leucopenia seguita da
linfocitosi. Raffreddore, dolore retro orbitale, anoressia e nausea sono frequenti e precedono i
sintomi di della meningite83.
3.16.1 Diagnosi di CLM
La diagnosi di CLM è di solito ottenuta sul siero, con aumento dei titoli rilevati mediante
immunofluorescenza, ELISA IgG o con neutralizzazione. La PCR è stata utilizzata per esaminare il
LCR e ha confermato che l'incidenza di CLM è in questo periodo molto bassa84.
3.17 Morbillo
Il morbillo è causa di tre tipi di encefalite: encefalite postinfettiva che insorge da 5 a 14 giorni dopo
l'eruzione, encefalite infettiva progressiva che si manifesta 3 - 6 mesi dopo l’esordio dell'infezione e
pan encefalite subacuta sclerosante (PESS) che compare 5 - 10 anni dopo l’infezione l'iniziale19.
L’encefalite postinfettiva è una risposta autoimmune caratterizzata da infiammazione e
demielinizzazione perivascolare. Le caratteristiche cliniche sono insorgenza improvvisa di febbre,
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Ricerca di Encefalite Virale e Meningite
con convulsioni e manifestazioni neurologiche multifocali19. L'incidenza è di circa 1 su 1000 casi di
morbillo e la mortalità è compresa fra il 10 e 20%.
L’encefalite infettiva progressiva si manifesta nei bambini che sono immunodeficienti o
immunodepressi ed è dovuta a replicazione incontrollata del virus del morbillo. Ciò è dimostrato
dalla presenza di corpi di inclusione intranucleari e intracitoplasmatici nelle cellule gliali e nei
neuroni. Si realizza un progressivo e generalizzato deterioramento neurologico.
La PESS è riscontrata con incidenza di 1 caso per milione per anno ed è diminuita con la
diffusione della vaccinazione anti-morbillo. Il vaccino contro il morbillo virus raramente causa
PESS. E 'più probabile che si manifesti dopo l'infezione naturale da morbillo in bambini di età
inferiore a 2 anni. In alcuni pazienti 5 a 10 anni dopo l'insorgenza del morbillo si manifesta
deterioramento mentale, con rapida comparsa di cecità e mutismo acinetico. Caratteristica è la
comparsa di mioclono. La PESS è causata dalla presenza nell’encefalo di un virus difettoso. I
difetti della proteina M e/o delle proteine F o H associate alla membrana possono destabilizzare
questa struttura e portare a insufficienza del sistema di sorveglianza immunitario19. Può essere
utile il trattamento intraventricolare con interferone e ribavirina EV85.
3.17.1
Diagnosi di Encefalite da Morbillo
L’accertamento sierologico con ELISA IgM è particolarmente sensibile consentendo la diagnosi di
encefalite da morbillo nel contesto appropriato86. Può essere utilizzata la ricerca delle IgM anti
morbillo nel liquido orale e quella del virus con la RT-PCR (oltre il 90% sensibilità); inoltre il virus
può essere rinvenuto con RT-PCR nelle urine per circa 5 settimane dopo l’esordio dell’infezione87.
La PESS è pure diagnosticata con la produzione intratecale di anticorpi IgG anti morbillo.
3.18 Parotite
La meningite frequentemente si manifesta in corso di parotite, ma con un decorso benigno e
recupero in pochi giorni. Nel 50% dei casi di parotite è presente pleiocitosi nel liquor. I sintomi e
segni dell’infezione (cefalea, vomito, rigidità nucale) si manifestano nel 5 - 30% dei casi. La
meningite di solito è successiva alla parotite, ma può verificarsi in sua assenza. Il primo giorno il
conteggio delle cellule del LCR può presentare predominanza di polimorfo nucleati è talvolta
glicorrachia ridotta88. L’encefalite da parotite è rara, forse 0,1% dei casi, ma la percentuale di
sequele a lungo termine è relativamente elevata89.
3.18.1
Diagnosi di Meningite e di Encefalite da Parotite
Le tradizionali prove sierologiche come la RDC con antigeni della parotite 'S' e 'V' sono state
diffusamente sostituite dagli ELISA per IgG e IgM. Nei primi 7 a 10 giorni di malattia l’isolamento
del virus della parotite da tampone salivare o faringeo è abbastanza sensibile (> 95% con la
coltura in shell vial e cellule Vero), poi dopo è più soddisfacente la cultura delle urine90. Il rilievo
dell’antigene con Immunofluorescenza diretta rilevazione può dare risultati simili90. Il liquido orale
può essere utilizzato sia per la ricerca sierologica delle IgM, in questo caso diagnostiche e, in
particolare all'inizio infezione, il virus può essere rilevato con la RT-PCR91. Quando la parotite è
rilevata dalla PCR, si può richiedere l'analisi delle sequenze per distinguere virus vaccinale da
quello selvaggio92.
3.19 Encefalite della Murray Valley
Originariamente descritta nel Sud-Est dell’Australia, l’encefalite della Murray Valley (EMV) è ormai
conosciuta in tutta l'Australia, ma in particolare nei territori Settentrionali e Occidentali del
continente93.
E 'causata da un flavivirus trasmesso dalle zanzare, mantenuta attraverso un ciclo che coinvolge
gli uccelli e la zanzara Culex annulirostris. L'infezione è più diffusa dopo precipitazioni abbondanti
e inondazioni.
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3.19.1
Diagnosi di Encefalite della Murray Valley
Un aumento di quattro volte nei titoli degli anticorpi sierici della EMV (es. titoli anticorpali
neutralizzanti) in assenza di anticorpi Kunjin, JE o dengue è di aiuto alla diagnosi. La diagnosi
definitiva può essere posta rilevando IgM anti-flavivirus nel LCR o con isolamento o con RT-PCR.
3.20 Nipah Virus
Il virus Nipah, un paramyxovirus strettamente correlato al virus Hendra, è stato riconosciuto nel
1998 come agente eziologico di un focolaio di encefalite grave tra gli allevatori di suini in Malesia,
e l'anno successivo in casi comparsi a Singapore e in Malesia associati ai maiali. In Malesia
l’epidemia è terminata dopo l'abbattimento di oltre 1 milione di maiali e il divieto di esportazione di
suini provenienti da quel paese. I maiali si sono probabilmente infettati con alimenti contaminati
con saliva e urine di volpi volanti (pipistrelli della frutta), ospiti naturali principali del virus94. Oltre il
90% dei pazienti ha contratto un contatto diretto con i maiali, per cui la maggior parte dei casi si è
verificata nei maschi adulti 95. Le caratteristiche principali dell’esordio sono febbre e cefalea, il 55%
dei casi ha manifestato ridotto livello di coscienza e coinvolgimento del tronco cerebrale (mioclono,
areflessia, ipotonia, ipertensione, tachicardia)96. La mortalità è stata segnalata raggiungere il 32%.
Tra i superstiti il 22% ha avuto persistenti deficit neurologici, e il 19% una ricaduta clinica. Può
essere utile il trattamento con ribavirina97.
3.20.1
Diagnosi di Infezione da Virus Nipah
La diagnosi di virus Nipah può essere ottenuta con l’isolamento del virus in coltura di cellule Vero
che danno luogo alla formazione di sincizi. E’ anche utilizzata a scopo diagnostico la RT-PCR. La
diagnosi sierologica si avvale dell’ELISA IgG66.
3.21 Virus Omsk della Febbre Emorragica
Consultare l'encefalite da zecche.
3.22 Parechoviruses
Consultare Enterovirus e Parechoviruses.
3.23 Parvovirus B19 (erythrovirus)
Il rilevamento del DNA di parvovirus B19 nel LCR in circa il 4% dei casi di meningoencefalite è
stato descritto durante un periodo epidemico da parvovirus B1998.
Il DNA del parvovirus B19 può persistere nei campioni di liquido cefalorachidiano, sangue e in
campioni di encefalo99,100.
3.23.1
Diagnosi di Infezione da parvovirus B19
Un supporto alla diagnosi di encefalite da parvovirus B19 è fornito dalla presenza nel siero di IgM
specifiche rilevate con metodo ELISA, mentre la conferma definitiva è ottenuta con il riscontro del
DNA con la PCR per parvovirus e l'individuazione di IgM di parvovirus B19 nel liquor98.
3.24 Rabbia
La rabbia causa un’encefalite acuta progressiva a esito infausto sostenuta da un lyssavirus. Si
trasmette agli esseri umani con la saliva di mammiferi infettati, solitamente come risultato di un
morso. I cani sono il principale serbatoio e vettore. Volpi, coyote, sciacalli, manguste e moffette
sono pure importanti serbatoi selvatici. La rabbia dei pipistrelli è diventata sempre diffusa in tutto il
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mondo, compresa la Gran Bretagna. Sono noti sono 6 lyssavirus associati ai pipistrelli che
possono causare rabbia101.
Di solito, dopo un periodo di incubazione di 1 - 2 mesi, (ma che può protrarsi a più di un anno), si
sviluppa una malattia neurologica acuta, che progredisce fino alla paralisi, coma e morte.
3.24.1
Diagnosi di Rabbia
In un caso sospetto si devono utilizzare più tipi di accertamenti per raggiungere la diagnosi. Nel
Regno Unito l'unico laboratorio accreditato per ottenere la diagnosi ha sede presso la Veterinary
Laboratories Agency, New Haw, Addlestone, Surrey (telefono +44 (0) 1932 341111). L'esame con
l'anticorpo fluorescente per l'antigene della rabbia, sito nei nervi cutanei alla base dei follicoli piliferi
dalla nuca e presente nelle biopsie cutanee, è rapido, ma poco sensibile. L'isolamento del virus e
la RT-PCR (amplificazione del gene nucleoproteina) possono essere impiegati su saliva e biopsia
cutanea, quest'ultimo metodo è anche più sensibile e rapido102,103. Gli anticorpi della rabbia
possono essere ricercati nel liquor e nel siero.
3.25 Rotavirus
Nei bambini è stata descritta l'associazione di gastroenterite e convulsioni, sebbene questa sia
meno frequente con la diarrea da rotavirus (<4%) rispetto alla gastroenterite batterica (7%), in un
certo numero di casi l’RNA dei rotavirus è stato rilevato nel LCR. Rimane incerto se i rotavirus
possono causare encefalite104.
3.26 Encefalite Russa Primavera - Estate
Vedere l'encefalite da zecche.
3.27 Encefalite da Zecche (TBE Tick-borne Encephalitis)
Questa infezione da flavivirus si manifesta nell'Europa centrale, settentrionale e orientale ed è
trasmessa dalle zecche dure ixodid.
I casi si manifestano in Austria, Bielorussia, Bulgaria, Croazia, Repubblica Ceca, Estonia,
Finlandia, Germania, Ungheria, Italia, Lettonia, Lituania, Polonia, Romania, Slovacchia, Slovenia,
Svezia, Svizzera, Ucraina e anche nell’isola di Bornholm105. Questa TBE di tipo europeo,
trasmessa dalle zecche Ixodes ricinus, è stagionale, con picco di incidenza da Maggio a
Settembre. L’encefalite da zecche è una malattia bifasica. Una fase iniziale viremica, con cefalea,
febbre, malessere, è seguita da un periodo asintomatico della durata di circa 8 giorni. I sintomi da
coinvolgimento del SNC si manifestano poi nel 20 - 30% dei pazienti infetti106.
Il tipo di TBE presente Estremo Oriente, febbre emorragica di Omsk, si manifesta soprattutto nelle
trappole del topo muschiato nelle regioni siberiane di Omsk, Novosibirsk, Kurgan e Tjumen. E
'classificato come un pericolo da patogeno del gruppo 4 e ha causato diversi casi nel personale di
laboratorio. Nei campi l’infezione può essere trasmessa direttamente all'uomo dai topi muschiati e
da acqua contaminata dal virus e pure dalle zecche Dermacentor reticulates, Dermacentor
marginatus, Ixodes persulcatus. Esordio con brividi, febbre, cefalea, algie alle estremità inferiori e
superiori, e severa prostrazione. Di solito è presente un’eruzione cutanea sul palato molle,
linfoadenopatia cervicale e arrossamento congiuntivale, dopo 1 o 2 settimane compaiono anomalie
del sistema nervoso centrale. Nei casi gravi si manifestano emorragie da trombocitopenia; la
percentuale di mortalità è compresa fra 1 e 10%.
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Ricerca di Encefalite Virale e Meningite
3.27.1
Diagnosi di Encefalite da Zecche
E’ utile la ricerca con saggi IgG test ELISA, prove di screening con inibizione
dell’emoagglutinazione, ma la loro specificità può essere ridotta a causa di reattività crociata tra i
flavivirus (inclusa la vaccinazione contro la febbre gialla)107. Possono essere richiesti saggi di
neutralizzazione per confermare il flavivirus responsabile della reattività anticorpale108,109.
Per la diagnosi la produzione intratecale di IgG contro la TBE è talvolta inaffidabile110. La diagnosi
di TBE si avvale della positività delle IgM nel LCR. La PCR e la cultura del virus nelle cellule Vero
sono positive nelle prime fasi del contagio su campione di sangue, ma in seguito si negativizzano
quando si sviluppa la sintomatologia a carico del sistema nervoso centrale. Gli anticorpi serici IgM
possono persistere per circa 10 mesi106.
3.28 Varicella Zoster
In alcune circostanze il virus VZ è più frequente dell’herpes simplex o dell’enterovirus nelle
sospette infezioni virali del SNC, nei casi di meningite, mielite e encefalite111.
Le infezioni da VZ si manifestano spesso prive di eruzione cutanea. L’encefalite da Varicella zoster
è una vasculopatia107.
Nei soggetti immunocompetenti l’encefalite da VZ colpisce gli adulti determinando un colpo
apoplettico settimane o mesi dopo l’esordio dell’infezione. Nei pazienti immunocompromessi, quali
quelli con AIDS, riceventi trapianto, l’encefalite colpisce i piccoli vasi è può comparire dopo
settimane, mesi o ancora più tardi in assenza di qualsiasi manifestazione cutanea. L’encefalite
subacuta o cronica progressiva è caratterizzata da cefalea, febbre, vomito, alterazioni dello stato
mentale che conducono a emiplegia, afasia, i deficit del campo visivo e decesso112.
La scansione dell’encefalo con RM può porre in evidenza lesioni demielinizzanti nella sostanza
bianca113.
3.28.1
Diagnosi di Varicella-Zoster
In caso di malattie del SNC che si ritiene possano essere associate a VZ si devono eseguire la
PCR su LCR e la ricerca di anticorpi IgM su campioni di siero e liquor (con metodo ELISA o altri
saggi equivalenti)112.
Prove simili dovrebbero essere eseguite anche per escludere l’herpes simplex. Nell’encefalite
associata alla varicella la PCR VZ è probabile che risulti positiva nel 33% dei casi pediatrici. In
questo gruppo sono state riscontrate IgM VZ nel 20% dei LCR, nel 66% dei sieri e solo il 5% aveva
evidenza di produzione intratecale di IgG113.
La produzione intratecale delle IgG VZ fornisce il maggiore contributo alla diagnosi di encefalite
associata a fuoco di sant’Antonio (56%) rispetto alla PCR (34%), con le IgM specifiche rilevabili nei
sieri del 36% dei pazienti67. Risultati positivi solo nel siero, quali titoli di anticorpi IgM o titoli
anticorpali in aumento, sono in grado di indirizzare, ma non di confermare la diagnosi di infezione
del SNC da VZ. In modo analogo, il rilevamento del virus da cultura, con IF, ME o PCR su
campioni da sede cutanea o saliva può solo fornire sostegno alla diagnosi114.
3.29 Febbre del Nilo Occidentale (West Nile Fever - WN)
Questa infezione da Flavivirus è molto diffusa in Africa, Asia, Medio Oriente ed Europa115.
Gli ospiti principali sono uccelli selvatici, nei quali è presente una viremia prolungata. Focolai di
grandi dimensioni si sono verificati negli ultimi anni in Romania, Israele e Russia. L'infezione si è
diffusa negli Stati Uniti, dove sono stati riconosciuti casi a New York nel 1999116. Il virus si è ormai
ampiamente diffuso attraverso gli Stati Uniti. Maggior parte delle infezioni umane sono subcliniche.
I sintomi si manifestano in circa il 20% dei casi, con febbre in genere elevata a insorgenza
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improvvisa, cefalea, affaticamento, artralgia, mialgia ed esantema. Questi ultimi per 3-6 giorni.
Sebbene una grave patologia neurologica si sviluppi solo in circa 1 caso su 150, di solito in
soggetti con età superiore a 50 anni, la malattia del SNC è la causa più frequente di
ospedalizzazione per infezione da WN115. Tra i ricoverati in Israele per l'epidemia del 2000 il 58%
dei pazienti ha sviluppato l'encefalite, meningite il 19% e il 14% ha avuto esito infausto. Tutti i
pazienti erano anziani. Il tasso di mortalità ha raggiunto il 29% nei pazienti con età superiore a 70
anni117. E’ interessante notare che i focolai epidemici nei cavalli sono caratterizzati da elevate
percentuali di mortalità per malattia neurologica118.
Il virus è trasmesso dalle zanzare, soprattutto gli uccelli si nutrono di specie del genere Culex. La
trasmissione sembra essere avvenuta in tre dei quattro riceventi di trapiantati da organi provenienti
da un donatore infetto119.
3.29.1
Diagnosi della Febbre del Nilo Occidentale
La ricerca degli anticorpi IgM per il virus della febbre del Nilo Occidentale con ELISA a cattura
(MAC-ELISA)119 è il saggio preferito per il LCR e il siero. Gli anticorpi IgM sono rilevabili nel 90%
dei sieri prelevati entro 8 giorni dalla comparsa dei sintomi e nel 95% dei campioni di liquor dei
soggetti infetti116,120. Le IgM anti-flavivirus possono persistere per oltre 6 mesi, e pertanto nelle
aree endemiche il risultato positivo può essere importante per confermare l'infezione recente,
confrontando i livelli degli anticorpi neutralizzanti in campioni di siero prelevati in tempi diversi116.
E’ nota la reattività crociata con altri flavivirus, come quello dell’encefalite St Louis, della febbre
gialla e dell’encefalite giapponese. Può essere opportuno ricorrere al saggio di neutralizzazione
con riduzione della placca per differenziare l’infezione o la vaccinazione con altri flavivirus. Il
rapporto di assorbanza positivo-negativo può però spesso dare differenziazione soddisfacente su
un solo siero121. La coltura del virus fornisce scarsi risultati e la PCR per il West Nile virus è
positiva in meno del 55% dei LCR e nel 10% dei campioni di siero116.
4
Considerazioni sulla sicurezza
4.1
Manipolazione Sicura dei Campioni
I laboratori devono adottare adeguate precauzioni di sicurezza per le manipolazioni dei campioni di
LCR. Quelle di base dovrebbero ridurre al minimo l'esposizione ai campioni di LCR, specialmente
se non può essere esclusa la possibilità dell’encefalopatia spongiforme trasmissibile. La strategia
di laboratorio che tenga conto delle valutazioni dei rischi locali per l'encefalopatia spongiforme
trasmissibile può imporre l'uso di una cabina microbiologica di sicurezza da utilizzare durante la
distribuzione del campione. Fare riferimento alla Linea Guida G 1 - Microbiological Examination of
CSF that contain Agents of Spongiform Encephalopathies.
Per ulteriori informazioni fare riferimento a "Agenti trasmissibili dell'encefalopatia spongiforme:
lavoro sicuro e prevenzione delle infezioni. Linee a Guida del Comitato Consultivo per le Sostanze
Patogene Pericolose e Comitato Consultivo per l’Encefalopatia Spongiforme", disponibili sul sito
www.doh.gov.uk / CJD / tseguidance.
Per ulteriori dettagli fare riferimento a "agenti dell'encefalopatia spongiforme trasmissibile: lavoro
sicuro e prevenzione delle infezioni. Guidance from the Advisory Committee on Dangerous
Pathogens and the Spongiform Encephalopathy Advisory Committee”.
I virus associati all’encefalite virale sono classificati nei gruppi di rischio 2, 3 e 4. I virus endemici
nel Regno Unito appartengono per la maggior parte Gruppo di Rischio 2, ma si devono predisporre
elevati livelli di contenimento quando l'encefalite è stata acquisita all'estero. Fare riferimento alla
Tabella II e alla "Classificazione degli agenti biologici secondo le categorie di rischio e di
contenimento, HSE Books.4° edizione, 1995".
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Ricerca di Encefalite Virale e Meningite
Classificazione degli agenti virali per malattie del SNC
Gruppo di Rischio 2
Gruppo di Rischio 3
Gruppo di Rischio 4
Enteroviruses
CLM
Nipah
Herpesvirus diversi da herpes
simiae
Flavirus incluse dengue, encefalite
Giapponese, encefalite Murray
Valley, encefalite St Louis, febbre del
Nilo Occidentale
Encefalite Russa PrimaveraEstate
Parotite
Herpes simiae
Febbre emorragica di Omsk
HIV
Rabbia
Alphavirus inclusa encefalite equina
orientale, encefalite equina
occidentale, encefalite Venezuelana
Encefalite da zecche, encefalite degli
ovini (louping ill)
4.2
Prelievo, Trasporto e Conservazione del Campione
In teoria i campioni devono essere trasportati al più presto possibile, di solito a un Centro
Specialistico di Virologia. Il confezionamento deve essere conforme ai requisiti UN 650 e aIle
regolamentazioni IATA per le merci pericolose (9° edizione) se inviato per posta o via Hays DX.
4.2.1 Liquido Cefalorachidiano
Il LCR essere raccolto dalla sede lombare in contenitori sterili. È essenziale che il LCR sia
saggiato per conteggio cellulare, accertamenti di microbiologia e biochimica e pure virologici. Il
LCR può essere conservato a +4 °C se le procedure per la coltura virale o l’esecuzione della PCR
avranno luogo entro 24 ore dal prelievo. In caso di ritardi maggiori il LCR può essere congelato a 80°C, mentre i campioni di sangue coagulato devono essere separati e il siero conservato a -20°C.
Fare riferimento a B 27 - Investigation of cerebrospinal fluid.
4.2.2 Siero
Per accertamenti sierologici deve essere prelevato per via venosa un volume di 7 a 10 ml di
sangue coagulato, in modo particolare per la ricerca di anticorpi IgM. Il siero può inoltre essere
utilizzato per ricerche con la PCR per enterovirus e parvovirus B19 (erithrovirus).
4.2.3 Plasma
Prelevare per via venosa in provette sterili con anticoagulante EDTA un volume di 5 mL. Questo
campione di sangue intero è idoneo per saggi PCR, soprattutto per herpesvirus, quali patologie
neonatali del SNC, CMV ed EBV nei pazienti immunocompromessi.
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4.2.4 Biopsia Cerebrale
I campioni encefalici devono essere raccolti senza procedura di fissazione in contenitore sterile. Gli
strisci cerebrali possono essere usati per il rilevamento dell'antigene virale con tecnica di
immunofluorescenza, e per la microscopia elettronica con colorazione negativa. Il tessuto
cerebrale emulsionato è adatto per la coltura tissutale e dopo il trattamento con proteinasi K per la
PCR.
4.2.5 Tamponi
I tamponi devono essere prelevati e inseriti in un mezzo di trasporto per virus. I tamponi faringei
sono appropriati per numerosi tipi di colture virali e di PCR.
4.2.6 Feci
Le feci per la cultura degli enterovirus devono essere raccolte in contenitori puliti.
4.2.7 Urine
Da 10 a 20 mL di urine devono essere raccolte in contenitori sterili (senza conservanti) per la
cultura del virus e la PCR del virus della parotite.
4.3
Invio al Laboratorio di Riferimento
I campioni di CSF e di siero prelevati a pazienti con sospetto di infezione da arbovirus devono
essere inviati all’Health Protection Agency, Porton Down, Wiltshire. Per i saggi sierologici
anticorpali dovrebbero essere inviati almeno 500 μL di siero. Per il virus della parotite i campioni di
urine, LCR e tamponi faringei in terreno di trasporto per saggio PCR, dovrebbero essere inviati
all’Enteric, Respiratory and Neurological Virus Laboratory, Health Protection Agency, Colindale,
London.
4.4
Invio alla PHE122
Qualsiasi virus che causa la meningite o encefalite, così come i casi di HIV, morbillo, parotite,
rabbia e febbri emorragiche virali devono essere segnalati al HPA Health Protection Service,
Colindale. Le indicazioni per la segnalazione possono essere ricercate nel documento "Reporting
to Health Protection agency" dell’agosto 2010. Il documento è a disposizione via Internet
all'indirizzo: http://www.hpa.org.uk/web/HPAweb&HPAwebStandard/HPAweb_C/1195733783356.
Encefalite acuta, meningite virale acuta, così come morbillo, parotite, rabbia, e febbri emorragiche
virali sono tutte malattie soggette a denuncia nell'ambito della Public Health (Infection Diseases)
Regulations 1988 e devono essere notificate al proprio Officer, di solito al CCDC locale.
Traduzione a cura di Roberto Rescaldani, già primario del Laboratorio di Microbiologia e Virologia A.O. San
Gerardo dei Tintori - Monza.
Verifica della traduzione: Prof. Clementina Cocuzza e Dr. Rosario Musumeci, docenti di Microbiologia e
Microbiologia Clinica presso la Scuola di Medicina dell'Università di Milano Bicocca
I testi originali e le traduzioni sono disponibili sul Web APSI - www.apsi.it - Webmaster Sergio Malandrin,
Dirigente di primo livello del Laboratorio di Microbiologia e Virologia A.O. San Gerardo dei Tintori di Monza
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