I Tumori Ereditari dell`Ovaio, Mammella e Colon

Struttura Complessa di Ginecologia Oncologica
Direttore: Prof. Stefano Greggi
I Tumori Ereditari dell'Ovaio, Mammella e Colon-Retto
Tra le molte sindromi a carattere eredo-familiare, ve ne sono alcune che predispongono
allo sviluppo di neoplasie. Tra queste, le più rilevanti per frequenza assoluta e
relativamente al tumore cui predispongono, sono quelle correlate a mutazioni germinali dei
geni ad alta penetranza (BRCA, principalmente) per i tumori della mammella e dell’ovaio,
e quelle correlate a mutazioni dei geni mismatch-repair (MLH1, MSH2 e MSH6,
principalmente) per i tumori del colon-retto e dell’endometrio.
I geni oncosoppressori ad alta penetranza, BRCA1, BRCA2, PTEN e Tp53 codificano per
una proteina riparatrice del DNA coinvolta nella prevenzione cellulare della carcinogenesi.
La storia familiare dei soggetti affetti da queste mutazioni autosomiche dominanti, mostra
un’alta incidenza di cancro mammario e/o ovarico, più giovane età alla diagnosi, cancri
multipli nello stesso individuo (cancro mammario bilaterale, cancro mammario e ovarico) o
cancri inconsueti (cancro mammario maschile). In particolare, mutazioni a carico dei geni
BRCA si associano più frequentemente alla sindrome Hereditary Breast/Ovarian Cancer
(HBOC) ed ad un rischio (fino ai 70 anni di età), del 65-85% di cancro mammario e del 3946% di cancro ovarico in caso di mutazione in BRCA1, e, rispettivamente, del 45-85% e
del 10-27% per mutazioni in BRCA2 [1-3]. Mutazioni del gene Tp53 sono causa della
sindrome di Li-Fraumeni, caratterizzata da un aumentato rischio di osteosarcoma,
leucemia, tumori cerebrali, carcinoma surrenalico, cancro mammario (rischio prima dei 45
anni, 18 volte maggiore che nella popolazione generale). La sindrome di Cowden, causata
da mutazione del gene PTEN, è associata ad aumentato rischio di amartomi, tumori
benigni, cancro mammario (rischio del 25-30% nel corso della vita) [4].
Le mutazioni dei geni del sistema mismatch-repair, a carico più frequentemente dei geni
MLH1, MSH2 e MSH6, configurano la cosidetta sindrome di Lynch II, Hereditary NonPolyposis Colorectal Cancer (HNPCC), conferendo ai portatori un rischio (fino ai 70 anni di
età) del 40-60% di cancro colo-rettale, del 42-60% di cancro endometriale e del 9-12% di
cancro ovarico [5,6].
Se i cancri correlati a sindromi eredo-familiari rappresentano una minoranza (5-10% di tutti
i cancri mammari, ad esempio), l’alto rischio oncologico nei soggetti portatori di mutazione
rende cruciale l’individuazione delle famiglie, l’offerta di un’adeguata consulenza oncogenetica, inclusa l’effettuazione di test genetico di onco-suscettibilità (su sangue periferico
per sequenziamento genico del DNA linfocitari), al fine di attuare strategie preventive per
la riduzione del rischio di malattia.
Diversi modelli statistici computerizzati (BRCApro, Miriad II, Manchester, Penn II, IBIS,
BOADICEA, etc.) sono stati messi a punto per valutare la probabilità di essere portatori di
mutazione nei geni BRCA mediante analisi del pedigree e della storia individuale. La
presenza di casi di neoplasia mammaria ed ovarica, in particolare nello stesso soggetto,
rappresentano, oltre alla precoce età alla diagnosi, i fattori più significativi di rischio
mutazionale.
Sulla base delle raccomandazioni delle società scientifiche (American Society of Clinical
Oncology, ASCO; Society of Gynecological Oncologists, SGO; National Comprehensive
Cancer Network, NCCN; International Consensus Conference on Breast Cancer Risk,
Genetics, & Risk Management) si ritiene indicata l’offerta del test genetico in presenza di
una stima del rischio mutazionale almeno pari al 10% [4,7-9].
Raccomandazioni per consulenza genetica ed offerta di test genetico di oncosuscettibilità
a) Sindrome HBOC [4,8,9]:
 cancro mammario con cancro ovarico/tubarico/peritoneale sincrono / metacrono o
cancro mammario bilaterale / ipsilaterale doppio;
 cancro mammario ad esordio precoce (≤ 40 anni o ≤ 50 anni + un parente prossimo
(1-2-3° grado) con cancro mammario ≤ 50 anni);
 cancro mammario o cancro ovarico/tubarico/peritoneale (qualsiasi età) con due o
più parenti prossimi (1-2-3° grado) con cancro mammario (qualsiasi età);
 cancro mammario (≤ 50 anni) e un parente prossimo (1-2-3° grado) con cancro
ovarico/tubarico/peritoneale o cancro mammario maschile (qualsiasi età);
 cancro ovarico/tubarico/peritoneale (qualsiasi età) e un parente prossimo (1-2-3°
grado) con cancro mammario (≤ 50 anni) o cancro ovarico/tubarico/peritoneale
(qualsiasi età);
 cancro ovarico/tubarico/peritoneale (qualsiasi età) o cancro mammario (≤ 50 anni)
in gruppi etnici a rischio quali Ebrei Ashkenazi, Islandesi, Svedesi, Ungheresi, etc.;
 mutazione nota in BRCA in un parente prossimo (1-2° grado);
 cancro mammario midollare / pseudo-midollare o triplo negativo (ER, PR, HER-2).
b) Sindrome HNPCC [8]:
 cancro endometriale o colo-rettale, secondo i criteri di Amsterdam [10]:
- almeno 3 parenti di una stessa linea con cancro associato a HNPCC
- un familiare affetto, parente di primo grado degli altri due
- almeno due generazioni successive affette
- almeno un tumore associato a sindrome HNPCC diagnosticato < 50 anni;
 cancro endometriale e colo-rettale o ovarico sincroni o metacroni di cui uno
diagnosticato < 50 anni;
 cancro endometriale o ovarico con cancro colo-rettale sincrono / metacrono o altro
tumore associato a sindrome HNPCC (qualsiasi età);
 cancro endometriale o colo-rettale con un parente di 1° grado o almeno due parenti
prossimi (1-2° grado) con tumore associato a sindrome HNPCC diagnosticato < 50
anni;
 cancro endometriale o colo-rettale con evidenza di difetto mismatch repair
(instabilità del microsatellite o perdita di espressione immunoistochimica dei geni
MLH1, MSH2, MSH6);
 mutazione genetica mismatch repair in parenti prossimi (1-2° grado).
Strategie di Prevenzione
International Consensus Conference on Breast Cancer Risk, Genetics, & Risk
Management: categorie di rischio per cancro mammario [4]
 rischio medio/moderato, RR 1-5 (popolazione femminile generale, menarca precoce,
nulliparità, menopausa tardiva, HRT, obesità, fumo, alcol, familiarità di 2-3° grado
per cancro mammario): screening oncologico validato (visita senologica /
ginecologica e mammografia annuale a partire dai 40-50 anni, a seconda della
nazione, e, preferibilmente, non-stop fino ad aspettativa di vita > 5 anni);

rischio alto, RR 5-10 (LCIS, ADH, ALH, e donne con due parenti di 1° grado con
cancro mammario, ma senza mutazione): visita senologica / ginecologica
semestrale e mammografia annuale (dai 40 anni o 5-10 anni prima dell’età più
precoce di insorgenza di cancro mammario in famiglia, non-stop) ± RM (alto
numero di falsi positivi, scarsità di dati nello screening); ecografia pelvica
transvaginale semestrale ± dosaggio CA125 (dai 25-30 anni o 5-10 anni prima
dell’età più precoce di insorgenza di cancro ovarico in famiglia); subset di pazienti
eleggibile per chemioprevenzione (tamoxifene prima della menopausa e tamoxifene
o raloxifene dopo la menopausa);
 rischio altissimo, RR > 10 (mutazione nota o probabile in BRCA, PTEN, Tp53, o
storia personale di irradiazione della mammella o della parete toracica < 30 anni):
visita senologica / ginecologica semestrale e mammografia + RM ogni 6 mesi
alternativamente (dai 40 anni o 10 anni prima dell’età più precoce di insorgenza di
cancro mammario in famiglia, non-stop); ecografia pelvica transvaginale semestrale
± dosaggio CA125 (dai 25-30 anni o 5-10 anni prima dell’età più precoce di
insorgenza di cancro ovarico in famiglia); subset di pazienti eleggibile per
chemioprevenzione (tamoxifene prima della menopausa e tamoxifene o raloxifene
dopo la menopausa) o annessiectomia e mastectomia profilattiche, quest’ultima
non usualmente raccomandata.
NCCN: strategie di sorveglianza nei soggetti portatori di mutazione BRCA [9]
 autopalpazione mammaria mensile a partire dai 18 anni;
 visita senologica semestrale a partire dai 25 anni;
 mammografia e RM mammaria annuale a partire dai 25 anni;
 mastectomia profilattica (su base individuale);
 annessiectomia profilattica ai 35-40 anni o al termine del ciclo riproduttivo (su base
individuale);
 ecografia pelvica transvaginale semestrale e dosaggio CA125 (dai 35 anni o 5-10
anni prima dell’età più precoce di insorgenza di cancro ovarico in famiglia);
 chemioprevenzione.
American Cancer Society (ACS): sorveglianza dei soggetti affetti da sindrome
Lynch/HNPCC [11]
 test annuale per la diagnosi precoce del carcinoma dell’endometrio da eseguire
tramite biopsia endometriale a partire dai 35 anni di età.
Annessiectomia Profilattica
Criteri di offerta all’annessiectomia profilattica possono considerarsi:
 Età ≥ 35 anni
 Mutazione dei geni BRCA
 Buona aspettativa di vita
 Discussione multidisciplinare (incluso consulto psicologico)
 Informazione circa la protezione oncologica non assoluta
 Offerta di supporto psicologico post-chirurgico
Per quanto riguarda l’efficacia dell’annessiectomia profilattica in termini di riduzione del
rischio oncologico e della mortalità correlata in soggetti portatori di mutazione BRCA, una
meta-analisi di 346 studi dal 1999 al 2007 riporta il 79% di riduzione del rischio di cancro
ovarico/tubarico ed il 51% di riduzione del rischio di cancro mammario [12], mentre uno
studio prospettico di coorte (annessiectomia profilattica, n=188; sorveglianza, n=478)
mostra una riduzione della mortalità per cancro ovarico/tubarico del 95% e di quella per
cancro mammario del 90% [13].
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Counseling Familiare - Istituto Nazionale Tumori di Napoli