La Sclerosi Laterale Amiotrofica

La Sclerosi Laterale Amiotrofica
IL Simone
Dipartimento di Scienze Mediche di Base, Neuroscienze
e Organi di Senso
Università degli Studi Aldo Moro
Bari , 18.Ottobre. 2013
Centro Regionale Malattie del Motoneurone
Clinica Neurologica Amaducci
Dipartimento di Scienze Mediche di Base, Neuroscienze e Organi di Senso,
Policlinico-Università di Bari _
Dr RosannaTortelli
Dr Domenico Mezzapesa
Dr Eustachio d’Errico
Dr Rosanna Cortese
Dr. Eugenio di Staso
Dr Antonio Scarafino
Dr Arianna Gasparro
Dr Antonio Leo
Dr Rosa Capozzo
Dr Alessandro Introna
Specializzandi
Staff infermiere
Prof Logroscino Giancarlo
Prof Paolo Livrea
Diagnosi
Il tempo medio dall’esordio dei sintomi alla diagnosi
è di 16.2 mesi ( range 3-50 mesi)
Quantità di neuroni persi in patologie neurodenerative al tempo della diagnosi
80
70
60
50
AD
PD
ALS
40
30
20
10
0
AD
PD
ALS
NEWS
Epidemiologia
Fenotipo- Genotipo
Biomarkers diagnostici
Biomarkers prognostici
Terapia
In Europa incidenza 2.08
corrispondente a 15355 casi .
Incidence
Prevalence
In Europa prevalenza 5.4
corrispondente a 39563 casi
Prevalence
Registro Puglia Sclerosi Laterale Amiotrofica
SLAP 1998-1999
Logroscino et al, 2005
Progetto ordinario
Sclerosi Laterale Amiotrofica
Ministero della Salute
Consorzio Mario Negri Sud (Santa Maria Imbaro, Chieti)
Tasso di incidenza casi SLA per anno di diagnosi per provincia di residenza
3,500
645.245
2001
3,000
2002
2003
2,500
2004
2,000
2005
1,500
2006
1.236.250
387.262
402.759
2007
1,000
2008
580.166
2009
0,500
2010
0,000
800.691
FG
BA
TA
BR
LE
BAT
BA
TA
BR
2008
1.45/106
1.2/106
1.46/106
2009
2.02/106
2.24/106
1.49/106
2010
1.78/106
3.1/106
2.73/106
Sclerosi laterale amiotrofica
Ambiente?
Geni?
Nat Rev Neurol. 2013 Oct 15.
The epidemiology of ALS: a conspiracy of genes, environment and time.
Al-Chalabi A, Hardiman O
GENI coinvolti nella SLA
Frequenza di fALS per età di esordio di malattia
Dati registro piemontese
TDP-43
Proteina TDP43 ( gene TARDBP è localizzato sul cromosoma 1).
Circa 40 mutazioni identificate nel gene TARDBP che codifica TDP-43 può
contribuire sino al 6.5% di forme familiari dominanti di SLA e al 5% di forme
sporadiche
Fused in Sarcoma _FUS
FUS missense mutations are present in 4.4% of italian FALS and
in 0.7% of SALS cases
SLA e FTLD estremi di un continuum clinico-patologico
A large Italian family with R521C mutation in the FUS/TLS gene.
R. Tortelli, F. L. Conforti*, R. Capozzo, R. Cortese, E. D'Errico, R. Mazzei*, C.
Ungaro*, L. Citrigno*, G. Logroscino, I. L. Simone.
Department of Neuroscience and Sense Organs, University of Bari, Italy
*Department…
SIN 2012
Positivo fino al 46% dei
casi di SLA familiare e
fino al 25% degli
sporadici.
Positivo fino al 12% dei
casi di FTD familiare.
C9orf72: FALS italiani
Chiò, et al.
C9orf72: SALS italiani
C9ORF72 hexanucleotide repeat expansions in the Italian
sporadic ALS population
Ne u r
. 2012 August ; 33(8): 1848.e15–1848.e20. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2012.02.011.
ob
iol A
g
ing
Minore sopravvivenza nei soggetti
portatori di espansione
Differenti geni…differente fenotipo
Chiò, et al. Brain 2012
Chiò, et al. Brain 2012
Differenti
geni…differente
sopravvivenza
TDP43
unknown
SOD1
FUS
C9orf72
ANG and TARDBP
Nei casi familiari anche
in presenza di
una
SOD1
and C9orf72
mutazione occorre
sequenziare tutti i geni
noti!
ANG and FUS/TLS
FUS/TLS and C9orf72
Patogenesi
Patogenesi- Influenza di mutazioni geniche
Biomarkers: ALS
NFL
MRI
NFH
NAA
[modified from Villoslada, 2010]
Aggregati:
1. Inclusioni ubiquitinate (skein-like, Cis, LBLIs)
2. Corpi di Bunina (singoli o a catena)
“Spettatori
innocenti”?
3. Inclusioni ialine conglomerate (HCIs)
4. Sferoidi assonali
5. Aggregati di Neurofilamento iperfoosforilato nel
pericarion
Ruolo
patogenetico
attivo?
Inclusioni nella SLA
SOD1 mutata
Neurofilamento
e Periferina
TDP-43
Neurofilamento
Per assemblaggio
importanti
rod domain e N-terminale
Tail domains di NF-M ed
NF-H formano ponti
laterali
Dosaggio NF in CSF
NF-L
J Neurochem 1996;67:2013-2018.
Eur J Neurol 2007;14:1329-1333.
NF-H
Neurology 2006;66:852-856
Zetterberg, et al. Eur J Neurol 2007
Brettschneider, et al. Neurology 2006
… più rapida progressione di malattia
… prevalente coinvolgimento dell’UMN
Neurofilamento
Misfolding proteico con danno del
trasporto assonale
NF-L
- Subunità prevalente nella struttura del NF
- Solubilità 5 volte superiore rispetto a NF-H
- Coinvolta primariamente nel processo
degenerativo
- Riduzione del 70% dei livelli di mRNA per
NF-L nei motoneuroni di pz SLA (legame con
TDP-43, SOD1 mutata e 14.3.3).
Eur J Neurol. 2012
15000
CSF NF L ng/L
9285 (989-10000)
10000
2399 (669-7753)
(* )
AUC 0.79 (95% CI; 0.69-0.87)
Sensitivity: 78.4%
Specificity: 72.5%
5000
0
NFL cut-off of 1981 ng/L
slowly
progressive ALS rapidly
progressive ALS
Slowly progressive ALS
Rapidly progressive ALS
(PR ! 0.71/month)
(PR > 0.71/month)
N-acetil-aspartato
Compromissione della funzione
mitocondriale ed alterato metabolismo
energetico neuronale
NAA
In vivo NAA studies: 1H-MRS
In healthy subjects
(from Moffett et al 2008)
NAA _ Studi di 1H-MRS in vivo
In pazienti SLA
P = 0.009
Mitsumoto H et al., Neurology 2007
(Strong et al. Neurology 99)
Serum NAA level was significantly higher in ALS
cases than in controls.
After stratifying serum NAA level based on the
median value (0.171 mmol/L), the age- and sexadjusted odds ratio for ALS was 19.97 (95%
confidence interval, 7.18-55.55)
A significant correlation was found between
serum NAA level and ALS progression rate.
Useful biomarker?
Diagnostic? Prognostic?
Fenotipo: Neuroimaging
MRI Tecniche non convenzionali:
• 1H-MRI: ↓ NAA e ↓ NAA/Cho a carico dei tratti corticospinali (CST) (Govind, PLoS One 2012) e
della corteccia motoria (Sivak, Neuroradiology 2010);
• fMRI: deficit a carico di corteccia motoria ed extramotoria (Cosottini, Exp Neurol 2012 )
• VBM: incostante atrofia a carico della corteccia motoria primaria (Mezzapesa, AJNR 2007; Chen,
Amyotroph Lateral Scler 2010)
Mezzapesa, AJNR 2007
Utili biomarkers di danno del primo motoneurone, anche se poco specifici.
Fenotipo: Neuroimaging
MRI Tecniche non convenzionali:
• Cortical Thickness (CT):
- assottigliamento corteccia motoria primaria, e aree extramotorie (Verstraete,PLoS One 2010 e
JNNP 2012);
- marker di danno del primo motoneurone (Agosta,PLoS One 2012; Bede ,JNNP 2012).
• Diffusion Tensor Imaging (DTI):
- rarefazione neuronale: tratti corticospinali e zone extramotorie (Senda, Amyotroph Lateral Scler
2011; Canu,AJNR 2011);
- sensibile indicatore di danno dell’UMN (Sach,Brain 2004; Van Der Graaff,Brain 2011);
- correla con severità di malattia (Agosta,Eur J Neurosci 2010; Cirillo, AJNR 2012).
SPESSORE CORTICALE _RMI
Nella SLA: assottigliamento corticale a livello del giro
precentrale bilaterale, giro frontale medio bilaterale,
giro temporale superiore destro, e giro occipitale destro
Nella SLA con prevalente coinvolgimento del I°
motoneurone: assottigliamento giro precentrale
destro, giro frontale bilateralmente, giro
temporale inferiore destro, e lobo occipitale
laterale sinistro
Mezzapesa DM et al PLoS ONE , 2013 in press
SPESSORE CORTICALE _RMI
In pazienti SLA con più rapida progressione di
malattia : assottigliamento corticale a livello
giro frontale e temporale bilateralmente,
Mezzapesa DM et al PLoS ONE , 2013 in press
No evidence of benefit of Lithium on survival in patients with ALS
Randomized double-blind placebo-controlled trial of acetyl-L-carnitine for ALS
Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration,
September 2013,
Ettore Beghi
Elisabetta Pupillo
Virginio Bonito
Paolo Buzzi
Claudia Caponnetto Adriano Chiò
Massimo Corbo
Fabio Giannini
Maurizio Inghilleri
Vincenzo La Bella
Giancarlo Logroscino
Lorenzo Lorusso
Christian Lunetta
Letizia Mazzini
Paolo Messina
Gabriele Mora
Michele Perini
Maria Lidia Quadrelli
Vincenzo Silani
Isabella L. Simone
Lucio Tremolizzo
Median survival was 45 months (ALC) and
22 months (placebo) (p = 0.0176).
In conclusion, ALC may be effective, welltolerated and safe in ALS
Dexpramipexole Fails in ALS
Susan Jeffrey
dexpramipexole 300 mg/day or 50 mg/day for
24 weeks
Jan 04, 2013
•
Biogen Idec reports that topline results of a phase 3 trial investigating
dexpramipexole in patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) failed to show a
benefit on primary or secondary outcomes.
The trial, called EMPOWER and including 943 patients with ALS, failed to meet the
primary outcome, a joint rank analysis of function and survival called the Combined
Assessment of Function and Survival. Other endpoints, including functional decline,
survival, or respiratory decline, and subgroup analyses also failed to show efficacy
with treatment, overall or for any subpopulation.
Based on these results, the study was discontinued
trial EPOS
.
Studio fase 1 con anticorpo monoclonale GSK1223249 anti NOGO –A
fattore che si esprime dopo un danno a SNC e
che blocca la rigenerazione assonale
Trapianto cellule staminali
Quali?
Cellule neuronali
Italian Trial
Exp Neurol 2010
Cellule non neuronali
TRIALS in corso
Trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche preceduto dal
trattamento con un immunosoppressore, la ciclofosfamide
Centro Regionale Malattie del Motoneurone
Clinica Neurologica Amaducci
Dipartimento di Scienze Mediche di Base, Neuroscienze e Organi di Senso,
Policlinico-Università di Bari _
Dr RosannaTortelli
Dr Domenico Mezzapesa
Dr Eustachio d’Errico
Dr Rosanna Cortese
Dr. Eugenio di Staso
Dr Antonio Scarafino
Dr Arianna Gasparro
Dr Antonio Leo
Dr Rosa Capozzo
Specializzandi
Staff infermiere
Prof Logroscino Giancarlo
Prof Paolo Livrea