STRUTTURA ISTOLOGICA DEI TUMORI

STRUTTURA ISTOLOGICA DEI TUMORI
Parenchima neoplastico
- Atipia istologica dell’architettura rispetto al tessuto originario
- Accrescimento in una massa neoplastica sotto forma di:
a) NODULI o CORDONI attorno ai vasi pre-esistenti
b) SFEROIDI
Stroma vascolo-connettivale
- Fase iniziale costituito dal tessuto connettivo dell’ospite: vasi miofibroblasti - infiltrato infiammatorio
- Fase avanzata: produzione di connettivo proprio e neo-angiogenesi
Interfaccia tumore-ospite
- reazione stromale
- desmoplasia
- capsula fibrosa (t.benigni)
Fase vascolare del tumore
•  Produzione proprio stroma
•  Neoangiogenesi
-  Stimolo paracrino sui fibroblasti residenti (PDGF–FGF) →
transdifferenziazione in miofibroblasti → movimento in sede peritumorale,
proliferazione e neosintesi di matrice extracellulare
-  Stress ipossico → attivazione HIF (hypoxia inducible trascription factor) →
attivazione promotori di fattori angiogenetici (VEGF-PDGF-HGF)
-  Squilibrio fattori stimolanti (angiogenina e altri fattori crescita)/ fattori
inibenti (angiostatina)
- Conseguente proliferazione di cellule endoteliali normali peritumorali ed
organizzazione tissutale in vasi neo-formati
FENOTIPO MALIGNO
•  Atipia cellulare
dimensione e struttura cellulare modificate (pleiomorfismo)
rapporto nucleo/citoplasma invertito
perdita organuli citoplasmatici tessuto-specifici
aumento glicogeno intracitoplasmatico
•  Anaplasia
•  Attiva proliferazione
alterazioni nucleari
aumento numero e dimensioni dei nucleoli
aumento RNA con basofilia
aumento poliribosomi e ribosomi liberi
•  Motilità-chemiotassi
alterazioni citoscheletro
formazione pseudopodi
•  Alterazioni superficie cellulare
aumento microvilli
riduzione adesione omotipica tra cellule
espressione nuovi antigeni/recettori
alterazione di permeabilità delle membrane
Metabolismo della cellula tumorale
•  Eccessivo assorbimento ed utilizzazione di glucosio. Alterazione
metabolismo glicidico con aumento della glicolisi non seguita dal ciclo di
Krebs
•  Bassa efficienza energetica con produzione di insufficenti livelli di ATP
•  Diminuzione del metabolismo ossidativo e della fosforilazione ossidativa
mitocondriale
•  Diminuzione della beta-ossidazione degli acidi grassi
•  Aumentata richiesta di glucosio determina un aumento di gluconeogenesi
con deplezione di aminoacidi ed acidi grassi come precursori
Cause del fenotipo “glicolitico” tumorale
•  Risposta adattativa al microambiente ipossico
•  Malfunzionamento dei mitocondri
•  Mutazioni di oncogeni ed onco-soppressori che
interferiscono con il metabolismo glicidico
•  Mutazioni geniche determinano isoforme enzimatiche
MODIFICAZIONI DELLA FUNZIONE MITOCONDRIALE
NELLA CELLULA TUMORALE
•  Aumento di radicali liberi e ROS (reactive oxygen species) nel citosol per
perdita di funzione della SOD (isoforma meno attiva della
superossidodismutasi)
•  ROS determinano danni mitocondriali conseguenti ad aumento della
fluidità di membrana (lipoperossidazione fosfolipidi)
•  Inefficienza della fosforilazione ossidativa mitocondriale conseguente a
perdita di funzione degli enzimi trasportatori di elettroni
•  Riduzione del metabolismo ossidativo e della respirazione cellulare
•  Condizione ipossica spinge la cellula tumorale verso un metabolismo
glicolitico anaerobico
METABOLISMO NORMALE DEL GLUCOSIO
Ambiente
Extracellulare
Glucosio + O2 →
Citosol
G6P → piruvato
GLICOLISI
▼
2 ATP
Mitocondrio
→
Acetil CoA → CO2
CICLO DI KREBS
▼
36 ATP
Totale resa energetica: 2 molecole ATP da glicolisi, 36 ATP da ciclo Krebs
Effetto Pasteur: glicolisi e successiva fosforilazione ossidativa
sono regolate positivamente dalla disponibilità di O2. Carenza di
O2 inibisce il ciclo di Krebs.
Utilizzazione metabolica del glucosio
in aerobiosi ed anaerobiosi
GLUCONEOGENESI
Alanina
ac.grassi
Glutamina
glicerolo
(muscolo)
(adiposo)
↓ ↓
⇓ aerobiosi
Glucosio → G6P ►► Piruvato → Acetil CoA→ Ciclo Krebs
↓
▼⇐ anaerobiosi
↓
2 ATP ▼
CO2 + 36 ATP
ac.lattico
↓(fegato)
Glucosio
EFFETTO WARBURG
Aumento del metabolismo glicolitico con la produzione di lattato
e la contemporanea diminuzione di respirazione mitocondriale
nella cellula neoplastica
⇑GLUCONEOGENESI – mobilizzazione precursori glucosio
Alanina
ac.grassi
Glutamina
glicerolo
(muscolo)
(adiposo)
↓
Glucosio → G6P → Piruvato → ac.lattico → glucosio (fegato)
-  Netto abbassamento della resa energetica: 2 ATP della sola glicolisi contro
38 ATP del normale metabolismo glicolitico seguito dal ciclo Krebs
-  Produzione di lattato e condizione di acidosi cellulare
-  Aumento della richiesta di precursori del glucosio dai tessuti periferici per
gluconeogenesi con depauperamento riserve tissutali
-  Aumento dell’utilizzazione di glucosio per pareggiare la richiesta
energetica
-  Innesco di un ciclo chiuso dissipatore di energia
Controllo molecolare dell’attività glicolitica
nella cellula tumorale
- 
- 
Condizione ipossica
Acidosi lattica
Attivazione oncogene H-RAS
↓
attivazione HIF1alpha
↓
aumento trascrizionale di
recettori GLUT 1/3
enzimi esochinasi, aldolasi, fosfofruttochinasi
-  Attivazione oncogene C-MYC
↓
aumento trascrizionale latticodeidrogenasi
METABOLISMO PROTEICO NEL TUMORE
•  De-repressione genica determina sintesi di proteine “fuori luogo – fuori
tempo”
•  Proteine onco-fetali “ fuori tempo”(marcatori tumorali o antigeni-tumore
associati)
CEA-ag carcinoembrionale
alfa-fetoproteina
•  Ormoni proteici “fuori luogo” (sindromi paraneoplastiche)
•  Sintesi di isoenzimi con funzionalità modificata (metabolismo ossidativo
alterato)
•  Tumore “trappola d’azoto” con sottrazione di proteine per
accrescimento massa neoplastica
•  Aumento sintesi proteine costitutive (aumento poliribosomi)
•  Diminuzione sintesi proteine secretorie (diminuzione RER)
•  Mobilizzazione proteine dalla massa muscolare per gluconeogenesi
ASPETTI CLINICO-METABOLICI DELLE NEOPLASIE
Cachessia
Perdita di peso, anoressia, perdita massa muscolare
•  Dissipazione energia da eccesso di metabolismo glicolitico anaerobico
•  Perdita materiale proteico per gluconeogenesi e per “trappola d’azoto”
•  Perdita grassi di deposito per gluconeogenesi
•  Produzione di citochine tossiche da parte del tumore (TNFalpha o
cachessina)
Febbre
La crescita tumorale induce diversi effetti locali e sistemici tra cui una
reazione flogistica
Le cellule della risposta infiammatoria producono le citochine IL-1 e IL-6
che mediano la reazione febbrile
SINDROMI PARANEOPLASTICHE
•  NEUROLOGICHE
Deficit neurologici da compressione midollare oppure da reazioni
flogistiche ed autoimmunitarie locali
•  ENDOCRINE
Iperfunzioni endocrine da produzione ormonale ectopica
- ACTH → Carcinoma polmonare a piccole cellule – Tumori derivazione
neurale → Sindrome di Cushing
- ADH → Carcinoma polmonare a piccole cellule → Ritenzione idrica
- Somatomedine (IGF) → Vari tipi di sarcoma → Ipoglicemia
- Paratormone → Carcinoma ovarico-mammario-polmonare →
Ipercalcemia e calcificazioni
ORMONO-RESPONSIVITA’ DEI TUMORI
•  Caratteristica di alcuni tumori endocrini iper-esprimenti recettori per
ormoni steroidei (estrogeni-androgeni)
Adenocarcinomi prostata/mammella/endometrio/collo utero
•  Ormoni possono fungere da agenti trasformanti e da agenti promuoventi
la proliferazione (cancerogeni)
•  Tumori ormono-responsivi ai primi stadi possono progredire in tumori
ormono-indipendenti in fasi successive in correlazione con l’aumento
del grado di anaplasia