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Epatopatie: caratteristiche generali
• Il fegato puo’ essere interessato da un’ampia varieta’ di insulti metaboloci,
tossici, microbici, circolatori e neoplastici.
• Le principali patologie primitive del fegato sono:
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Epatiti virali
Epatopatia alcolica
Steatosi epatica non alcolica
Carcinoma Epatocellulare
• Modalita’ di danno: il fegato possiede un repertorio limitato di risposte
tessutali e cellulari al danno. Le piu’ comuni sono:
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Degenerazione epatociti ed accumulo intracellulare
Necrosi ed apoptosi degli epatociti
Infiammazione
Rigenerazione
Fibrosi
Virus Epatite B
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Epatite acuta con risoluzione
Epatite cronica non progressiva
Epatite cronica progressiva e cirrosi
Epatite fulminante con necrosi epatica
massiva
• Stato di portatore asintomatico
Modalita’ di trasmissione
• Alta prevalenza
• Perinatale durante il parto
• Prevalenza intermedia
• Trasmissione orizzontale nella prima infanzia
• Bassa prevalenza
• Rapporti omo- e eterosessuali, assunzione di droge
endovena, trasfusioni di sangue
Caratteristiche infezione HBV
• 4-26° settimane di incubazione
• HBV permane nel sangue durante tutto il
periodo attivo di epatite acuta o cronica
• Adulti 70% asintomatici, anitterici
• 30% anoressia, ittero, febbre
• Infezione autolimitante
HBV
• Hepadnaviridae
• Virione maturo: particella di Dane 42 nm, che
presenta un involucro esterno di proteine,
lipidi e carboidrati che racchiude il core 28 nm
elettrondenso
• DNA circolare parzialmente a doppia elica
• 3200 Nucleotidi
Genoma HBV
• 4 ORF che codificano per:
– HBcAg ed HBeAg
– HBsAg consiste di 3 proteine correlate
• HBsAg grande Pre-S1, Pre-S2 ed S
• HBsAg media Pre-S2 ed S
• HBsAg piccola S
– Polimerasi (Pol) con attivita’ DNA polimerasi e
transcriptasi inversa
– HBx necessaria per la replicazione virale e
transattivazione trascrizionale
Genoma HBV
Decorso naturale della malattia
• HBsAg compare prima dei sintomi, culmina nella malattia
conclamata e poi diminuisce a livelli non evidenziabili entro 36 mesi
• HBsAb e’ rilevabile mesi dopo la scomparsa di HBsAg
• HBeAg, HBV-DNA, DNA polimerasi compaiono nel siero dopo
HBsAg. La persistenza di HBeAg e’ indicatore di replicazione
virale ed epatite cronica
• HBcAb (IgM) ed GOT/GPT, poi HBcAb (IgG)
• Risposta Linfociti T CD8+ citotossici, CD4 TH1 produce danno
agli epatociti
• Vaccino
Virus dell’epatite C
• HCV causa piu’ comune di epatopatia cronica
e la piu’ comune indicazione al trapianto di
fegato.
• La progressione cronica della malattia e la
cirrosi si presenta alla fine nel 20-30% dei
pazienti con infezione cronica da HCV
• 170.000.000 di persone infettate al mondo
Fattori di rischio per infezione da HCV
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Assunzione di droghe per via endovenosa (54%)
Rapporti sessuali con partner diversi (36%)
Interventi chirurgici nei mesi precedenti (16%)
Puntura accidentale da ago (10%)
Contatti multipli con individui infetti da HCV (10%)
Operatori sanitari in campo medico-dentistico (1.5%)
Ndd (32%)
NB: i pazienti possono essere esposti a molteplici
fattori di rischio.
Follow-up infezione da HCV
HCV: caratteristiche
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Flaviviridae
RNA singola elica
Virus capsulato con un genoma di 9.6 kb
Codifica per una singola poliproteina
Numerose quasispecie
Genoma HCV
• Core nucleocapsidico
• Proteine envelope E1 ed E2
• E2 sono presenti due regioni HVR1 ed HVR2,
rappresenta la regione piu’ variabile del genoma virale
• P7 canale ionico
• NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B proteine
strutturali non conservate.
• NS5B è l’RNA polimerasi RNA virale dipendente
responsabile della scarsa fedelta’ di trascrizione
Infezione da HCV I°
• Elevata instabilita’ genomica e variabilita’ antigenica
• Alti titoli di IgG anti-HCV presenti dopo una infezione attiva
che non conferiscono sistematicamente un’immunita’ efficace
• Ripetuti episodi di danno epatico che risultano dalla
riattivazione di una preesistente infezione o dall’emergere di
un ceppo endogeno mutato.
• Periodo di incubazione 2-26 settimane (6-12 media)
• 85% degli individui decorso clinico dell’infezione acuta e’
asintomatico
• Pazienti sintomatici HCVAb 50-70%, negli altri compaiono in 36 settimane
• Infezione HCV elevati livelli di linfociti T CD4+ e CD8+
autolimitante
Infezione da HCV II°
• L’infezione persistente e l’epatite cronica, sono caratteristiche
delle infezioni da HCV (80-85%).
• La cirrosi puo’ svilupparsi anche 5-20 anni dopo l’infezione
acuta nel 20-30% dei pazienti con infezione persistente.
• HCV e’ in grado di inibire attivamente la risposta antivirale
cellulare mediata dall’IFNgamma a livello del recettori TLRs in
risposta al riconoscimento dell’RNA virale ed il signaling del
IFNgR.
• Nell’infezione cronica RNA virale persiste nonostante la
presenza di HCVAb.
• Aumento episodico GOT/GPT alternato a periodi in cui i livelli
sono quasi normali
• Insufficienza epatica fulminante e’ rara.
Risposta immunitaria anti-HCV
Sindromi clinicopatologiche
dell’epatite virale
• Infezione asintomatica acuta con guarigione
• Epatite acuta sintomatica con guarigione,
itterica ed anitterica
• Epatite cronica con o senza evoluzione
cirrotica
• Epatite fulminante con necrosi epatica
massiva
• Stato di portatore
Infezione sintomatica acuta con guarigione
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1. periodo di incubazione
2. Fase sintomatica preitterica
3. Fase sintomatica itterica
4. Convalescenza
• Il picco di infettivita’ si verifica durante gli
ultimi giorni di incubazione asintomatica ed i
primi giorni dei sintomi acuti.
Epatite cronica I°
• L’epatite e’ definita cronica quando sono
presenti segni clinici, biochimici o sierologici di
malattia per piu’ di 6 mesi.
• Alti livelli di transaminasi sieriche
• Astenia
• Angiomi aracnoidei, eritema palmare,
epatomegalia lieve, dolorabilita’ epatica
• Allungamento del PT, PAL, BIL
Epatite cronica II°
• Eta’ al momento dell’infezione e’ il principale
fattore che determina la cronicita’
(trasmissione madre-figlio).
• L’infezione da HCV e’ potenzialmente curabile,
tuttavia la guarigione dall’infezione cronica da
HCV e’ rara.
Altre sindromi
• Stato di Portatore: si definisce portatore un
individuo che ospita e puo trasmettere un
organismo senza necessariamente mostrare
sintomi manifesti.
• HIV ed epatite cronica: tra i pazienti colpiti da
HIV, il 10% HBV ed il 30% HCV.
Morfologia dell’epatite acuta e cronica
• Epatite acuta: il danno epatico assume la forma di
rigonfiamento diffuso (degenerazione balloniforme),
colestasi con tappi di bile nei canalicoli e colorazione marrone
degli epatociti. La morte degli epatociti segue l’apoptosi Tdipendente, la necrosi a ponte. Ipertrofia ed Iperplasia delle
cellule di Kupffer. Gli spazi portali sono infiltrati di cellule
infiammatorie (epatite dell’interfaccia).
• Epatite cronica: presenza di aggregati linfoidi, trasformazioni
reattive del dotto biliare, steatosi macrovescicolare.
Caratteristico del danno epatico irreversibile e’ la deposizione
di tessuto fibroso. La continua perdita di epatociti e la fibrosi
sfociano nella cirrosi
Cirrosi epatica
Cirrosi epatica: eziologia
Abuso di alcool
Epatiti virali
Steatosi non alcolica (NASH)
Patologie biliari
Sovraccarico di ferro
Cirrosi: stadio finale di una epatite cronica
• E’ definita da tre caratteristiche morfologiche
principali:
– Setti fibrosi a ponte costituiti da briglie o da cicatrici che
collegano i tratti portali tra di loro e con le vene epatiche
terminali
– Noduli parenchimali contenenti epatociti proliferanti
circondati da fibrosi. La nodularita’ e’ la conseguenza di
cicli di rigenerazione e cicatrizzazione degli epatociti.
– Sovvertimento dell’architettura epatica con danno
parenchimale e fibrosi diffusa.
Stadiazione del danno epatico
Patogenesi della cirrosi
• I meccanismi patogenetici della cirrosi sono:
– Morte degli epatociti
– Deposizione di matrice extracellulare
– Riorganizzazione vascolare
• Deposizione di COL I e III nello spazio di Disse si traduce in una
perdita delle fenestrazioni nelle cellule endoteliali sinusoidali
(Capillarizzazione dei sinusoidi)
• Cicatrizzazione parenchimale altera l’architettura vascolare del
fegato con shunt atero-venosi che “saltano” il parenchima
epatico
Fibrosi
• Il meccanismo predominante della fibrosi e’ la
proliferazione delle cellule stellate epatiche e la loro
attivazione in cellule altamente fibrogeniche.
• Gli stimoli per l’attivazione delle cellule stellate:
– Aumento espressione PDGFR cellule stellate
– Cellule di Kupffer e Linfociti T rilasciano CKs e CCKs che
attivano l’espressione di TGFb, MMP-2, TIMP1/2 nelle
cellule stellate
– Contrazione dei miofibroblasti indotta da ET-1
• Infiammazione cronica (TNFa, IL-1)
Follow-up
• A seguito del protrarsi del danno epatico e della
fibrosi gli epatociti residui sono stimolati alla
rigenerazione e proliferano in noduli sferici nei setti
fibrosi. Il risultato finale e’ un fegato fibrotico,
nodulare in cui l’apporto ematico agli epatociti e’
compromesso, cosi’come e’ alterata la capacita’
secernente nel plasma degli epatociti. La distruzione
dell’interfaccia tra il parenchima ed i tratti portali
puo occludere i tratti biliari portando allo sviluppo di
ITTERO.
Tumori maligni primitivi del fegato
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Carcinoma epatocellulare
Colangiocarcinoma
Epatoblastoma
Angiosarcoma
Carcinoma epatocellulare
• 626.000/598.000 died/new
• Terza forma piu’ frequente di cancro
• 82% HCC paesi in via di sviluppo con alti livelli
di infezione da HBV
• 52% di tutti i casi di HCC in Cina
• 25% incrementp USA a causa delle infezioni
croniche da HBV e HCV
Eziologia HCC
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Infezioni virali croniche (HBV, HCV)
Alcolismo cronico
Steatoepatite non alcolica (NASH)
Contaminanti alimentari (Aflatossine)
• Altre condizioni favorenti:
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Tirosinemia
Tesaurismosi
Emocromatosi ereditaria
Steatosi epatica non alcolica
Deficit di alfa1 antitripsina
Eziopatogenesi HCC
Patogenesi Epatocarcinoma
Patogenesi HCC
• I ripetuti cicli di morte cellulare e di rigenerazione, come
avviene nell’epatite cronica, sono importanti nella patogesi di
HCC
• Alterazioni dei meccanismi di riparo del DNA
• Mutazioni puntiformi KRAS e p53, overespressione costitutiva
di c-MYC e c-MET, TGFa, IGF-II.
• 50% dei casi e’ associato ad attivazione delle vie Akt o WNT
• Espressione di geni fetali (alfa-fetoproteina, CEA) in alcuni tipi
di HCC: origine staminale
• HBV e’ importante anche il sito di integrazione, proteina X
transattivante