La Farmacogenetica in oncologia
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La Farmacogenetica in oncologia: come sfruttare le conoscenze biologiche per ridurre le tossicità e incrementare il sinergismo terapeutico? Dott.ssa Marzia Del Re Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Università di Pisa UOC Farmacologia clinica Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana SNPs may occur at any position in the gene M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 2 Genetic polymorphisms, pharmacokinetics and pharmacodynamics of drugs M. Del Re Yamayoshi Y et al. Int J Clin Oncol 2005 Farmacogenetica in oncologia 3 CYP2D6-dependent metabolism of tamoxifen M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 4 CYP2D6 phenotype in humans The CYP2D6 function in any particular subject may be described as one of the following: • poor metaboliser - these subjects have little or no CYP2D6 function • intermediate metabolizers - these subjects metabolize drugs at a rate somewhere between the poor and extensive metabolizers • extensive metaboliser - these subjects have normal CYP2D6 function • ultrarapid metaboliser - these subjects have multiple copies of the CYP2D6 gene expressed, and therefore greater-than-normal CYP2D6 function M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 5 In tamoxifen-­‐treated pa>ents, women with the CYP2D6 *10 T/T genotype have a lower 4OH-­‐tam/endoxifen levels in the serum and a worse clinical outcome. M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 6 DFS of CYP2D6*10 breast cancer patients receiving tamoxifen 152 pa'ents M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 7 DFS of CYP2D6 *10 breast cancer patients NOT receiving tamoxifen 141 pa'ents M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 8 Le fluoropirimidine sono i farmaci antitumorali maggiormente utilizzati in clinica ChemSpider 2D Image | Capecitabine | C15H22FN3O6 ChemSpider 2D Image | Fluorouracil | C4H3FN2O2 Show 2D ChemSpider 2D Image | 5-fluoro-1-(tetrahydrofuran-2-yl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-d 1 1 Tegafur/uracile (UFT) Show 3D 5-Fluorouracile 3 Show 2D Show 2D Show 3D Show 3D Capecitabina M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 9 Tossicità principali delle fluoropirimidine • Durante la terapia si verifica frequentemente tossicità gastrointestinale (>50% dei pazienti) che consiste in stomatiti, esofago-faringiti (che possono portare a desquamazione e ulcerazione), diarrea, anoressia, nausea, vomito, enteriti e gastroduodeniti. • Ogni ciclo di terapia con fluoruoracile è generalmente seguito da leucopenia. Il numero più basso di leucociti si osserva solitamente tra il 9° e il 14° giorno dopo il primo ciclo di trattamento, sebbene la massima depressione midollare possa protrarsi fino al 20° giorno. Il numero di leucociti torna solitamente a livelli normali entro il 30° giorno. • In un numero cospicuo di casi (>60% dei pazienti) si osservano alopecia e dermatiti. La dermatite che compare più frequentemente è una eruzione maculopapulare pruriginosa generalmente localizzata alle estremità e meno frequentemente al tronco. È reversibile e risponde ad un trattamento sintomatico. • A livello dermatologico si può manifestare cute secca, screpolature, eritema o aumentata pigmentazione della pelle e la caratteristica sindrome da eritrodisestesia palmare-plantare, con formicolio alle mani ed ai piedi seguito da dolore, eritema e gonfiore. M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 10 Meccanismo di azione delle fluoropirimidine: metabolismo attivante M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 11 Metabolismo inattivante del 5-fluorouracile: metaboliti privi di effetto antitumorale ChemSpider 2D Image | 3-(Carbamoylamino)-2-fluoropropanoic acid | C4H7FN2O3 ChemSpider 2D Image | 5-Fluorodihydropyrimidine-2,4(1H,3H)-dione | C4H5FN2O2 ChemSpider 2D Image | Fluorouracil | C4H3FN2O2 ChemSpider 2D Image | 2-Fluoroalanine | C3H6FNO2 1 β-Ureidopropionasi Diidropirimidinasi DPD Show 2D Show 3D 5-Fluorodiidrouracile Show 2D Show 3D 5-Fluorouracile 5-Fluoroalanina Show 2D Acido 5-Fluoroureidopropionico Show 2D http://www.chemspider.com/ImageView.aspx?id=3268&mode=2d 1 1 Show 3D Show 3D September 22, 2012 1:00:12 PM http://www.chemspider.com/ImageView.aspx?id=11659864 http://www.chemspider.com/ImageView.aspx?id=108825 September 22, 2012 4:21:58 PM http://www.chemspider.com/ImageView.aspx?id=133299 September 22, 2012 4:24:47 PM ! M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 12 September 22, 2012 4:27 La diidropirimidina deidrogenasi • La DPD (diidropirimidina deidrogenasi) è il primo enzima della via catabolica delle basi pirimidiniche (uracile e timina) ed è caratterizzato da minore attività enzimatica rispetto alle successive tappe enzimatiche. • L’incapacità di inattivare le fluoropirimidine determina aumento di concentrazione dei farmaci attivi e grave tossicità neurologica, emopoietica e gastrointestinale che può essere mortale. • Circa il 31% dei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico che vengono trattati con fluoropirimidine possono manifestare tossicità ematologica e gastrointestinale di grado 3/4. M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 13 IVS14+1G>A è la variante associata a grave alterazione funzionale di DPD Transizione G>A nella sequenza consenso del sito di splicing nell’esone 14 L’esone 14 è deleto e viene prodotto un enzima inattivo Esone 13! AG! Esone 14! AG! GT! 3% Eterozigoti! Mut: A! Esone 13! M. Del Re Esone 15! GT! Esone 15! AG! GT! 97% Omozigoti WT! WT: G! Esone 13! Esone 14! Esone 15! Proteina non funzionale! Proteina funzionale! Tossicità grave da! fluoropirimidine! Normale tollerabilità da! fluoropirimidine! Farmacogenetica in oncologia 14 Varianti genetiche DPD Introne Esone 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 3’ 5’ 61C>T 62G>A 74A>G 85T>C 100delA 496A>G 601A>C 632A>G 1896T>C 1897delC IVS14+1G>A 703C>T 812delT 257C>T 295-298delTCAT 1003G>T 1039delTG 1108A>G 1156G>T 1475 C>T 2657G>A 2846A>T 2933A>G 2983G>T 1601G>A 1627A>G 1679T>G 1714C>G 2194G>A Del Re M et al. EPMA Journal 2011 M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 15 Attività enzimatica della DPD e tossicità delle fluoropirimidine (5-FU) Normale Deficit (allele IVS14+1G>A) 5-FU 5-FU 5-FdUMP DPD TS Tossicità tollerabile 5-FDHU 5-FdUMP TS 5-FDHU Tossicità grave/ mortale Del Re M et al. EPMA Journal 2011 M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 16 Caso clinico - paziente 1 DIARREA STOMATITE DERMATITE ALOPECIA LEUCOPENIA NEUTROP HFS 4 4 3 2 3 4 2 OXALIPLATINO – CAPECITABINA Introne Esone 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 3’ 5’ 85T>C 1801G>C 1896T>C IVS14+1G>A 496AG 1601G>A 1627A>G M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 2194GA 17 Caso clinico - paziente 2 DIARREA STOMATITE LEUCOPENIA NEUTROPENIA ANEMIA HFS 3 3 3 4 3 2 1° ciclo CISPLATINO 100 mg/mq g 1 5-­‐FU 1000 mg/mq i.c. 24 ore per 5 gg Introne Esone 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 3’ 5’ 85T>C 496AG 1601G>A 1627AG M. Del Re 1801G>C 1896T>C IVS14+1G>A Farmacogenetica in oncologia 2194GA 18 Caso clinico - paziente 3 NAUSEA/VOMITO DIARREA STOMATITE DERMATITE LEUCOPENIA NEUTROPENIA NEUTROPENIA FEB HFS 3 4 3 2 4 4 si 2 FOLFOX-­‐4 (Ciclo 5°) Introne Esone 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 3’ 5’ 85T>C 496A>G 1601G>A 1627GG M. Del Re 21 22 23 1801G>C 1896T>C IVS14+1G>A Farmacogenetica in oncologia 2194G>A 19 Caso clinico - paziente 4 DIARREA NAUSEA/VOMITO STOMATITE NEUTROPENIA PIASTRINOPENIA 4 3 3 3 2 FOLFOX-­‐4 Introne Esone 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 3’ 5’ 85T>C 496A>G 1601G>A 1627A>G M. Del Re 21 22 23 1801G>C 1896T>C 2194G>A IVS14+1GA Farmacogenetica in oncologia 20 Caso clinico - paziente 5 DIARREA HFS ALOPECIA COMPLETA MUCOSITE NEUTROPENIA (febbrile) 3 3 5-­‐FU DOSE TEST: 250 mg/m2 bolo senza folato 3 4 Introne Esone 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 3’ 5’ 85T>C 496A>G 1601G>A 1627A>G M. Del Re 21 22 23 1801G>C 1896T>C 2194G>A IVS14+1AA Farmacogenetica in oncologia 21 Caso clinico - paziente 6 DIARREA ALOPECIA MUCOSITE NEUTROPENIA (febbrile) 3 2 3 4 FOLFIRI UGT1A1 7/7! Introne Esone 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 3’ 5’ 85T>C 496A>G 1601G>A 1627A>G M. Del Re 21 22 23 1801G>C 1896T>C IVS14+1G>A 2194G>A Farmacogenetica in oncologia 22 Proposed algorhithm for DPD evaluation in patients Patient never treated with fluoropyrimidines Patient with fluoropyrimidineinduced toxicity Screening for IVS14+1G>A Screening for multiple variants If negative If no toxicity Treat with standard dose If homozygous for IVS14+1G>A Continue treatment If toxicity occurs No treatment Screen for additional polymorphisms If hetero- or homozygous If heterozygous If heterozygous for IVS14+1G>A or hetero- or homozygous for other variants Empirical adjustment of dose or – if available – 5-FU test dose or measure DPD activity Adjust therapeutic dose based on clearance values or DPD activity M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 23 Metabolism of irinotecan M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 24 Nomenclatura delle ripetizioni TA in UGT1A1 Figure 2. UGT1A1 gene showing the polymorphic variation in TA repeat numbers. M. Del Re Farmacogenetica in oncologia demonstrate roughly a 2-fold to 4-fold 25 Frequenze alleliche di UGT M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 26 Effetto funzionale delle varianti alleliche di UGT1A1 M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 27 Correlazione tra genotipo UGT1A1 e tossicità di irinotecano Numero di granulociti neutrofili circolanti 8000 2000 1500 1000 500 5/6 Innocenti F et al. J Clin Oncol 2004 M. Del Re 6/6 6/7 6/8 7/7 Genotipo TA Farmacogenetica in oncologia 28 Induttori ed inibitori di UGT1A1 Substrates acetaminophen atazanavir atorvastatin bropirimine buprenorphine carvedilol cerivastatin clofibrate cotinine ethinylestradiol etoposide ezetimibe fisetin flavopiridol galangin gemfibrozil genistein nalorphineM. Del Re naltrexone Inhibitors diclofenac ketoconazole probenecid silibinin tacrolimus Inducers chrysin dexamethasone phenobarbital phenytoin rifampin ritonavir St. John’s Wort Farmacogenetica in oncologia 29 Metabolismo della gemcitabina 9/5/2013 M. Del Re – Farmacogenetica e tossicità 30 Caso clinico Ipertrasaminasemia AST 575 -­‐ ALT 860 Tossicità midollare Piastrinopenia: 73000/μl Anemia: 8,8 g /dl Hb Leucopenia: 1790/μl Neutropenia: 910/μl CDBCA/GEM (dose somministrata carbopla'no 340 mg, gemcitabina 1700 mg) CDA 79CC (omozigote mutato) M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 31 Major limitations of current studies on pharmacogenetics • Insufficiently powered to detect a difference among gene>c variants • Choice of gene>c polymorphism ohen unclear • Issue of germline vs. soma>c variants not addressed • Standard clinical endpoints may not be suitable • Clinical trial design -­‐ retrospec>ve vs. prospec>ve data collec>on • Ethnic issue ohen not taken into account • Predic>vity of drug effect confused with prognos>c value M. Del Re Farmacogenetica in oncologia 32
