Studi clinici randomizzati

Disegno, misure di efficacia
ed analisi dei trials clinici
30-3-2005
Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM
1
Check-list per la lettura di un protocollo di trial clinico
•
•
Protocollo
Definizione degli obiettivi
–
–
–
–
–
–
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Revisione etica
Consenso informato
Definizione della popolazione in studio
Criteri di ammissione / esclusione
Randomizzazione (nei dettagli)
Somministrazione trattamento
Criteri di valutazione degli effetti
Schede di raccolta dati
Calcolo della potenza statistica
Conduzione dello studio in cieco
–
–
–
•
•
•
•
Placebo (solo paziente in cieco)
Somministrazione in cieco
Valutazione effetti in cieco
Criteri interruzione predefiniti
Criteri di uscita dallo studio predefiniti
Follow-up a lungo termine (se appropriato)
Analisi dati
–
–
–
–
•
•
Chiarezza
Aggiornamento rispetto alle conoscenze scientifiche
Non replicazione / giustificazione
Appropriatezza dell’ obiettivo, soprattutto nei disegni di equivalenza
Appropriatezza della scelta del confronto
Formulazione dell’ipotesi di lavoro e dell’ipotesi nulla
Equivalenza dei gruppi creati dalla randomizzazione
Analisi ‘intention to treat’
Uso di metodi statistici appropriati,verifica delle assunzioni per i test parametrici
Correzione per i test multipli
Congruità delle conclusioni con i risultati
Divulgazione risultati
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• Disegno dei trials clinici
• Misure di efficacia
• Tipo di dati/variabili
• Errore casuale ed interpretazione dei
risultati
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Clinical Trial o Esperimento Clinico
Controllato
• esperimento condotto per misurare l’efficacia di
un trattamento terapeutico.
• Spesso indicato come Randomized Clinical Trial
o Trial Clinico Randomizzato.
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Clinical Trial o Esperimento Clinico
Controllato
• Un clinical trial non è uno studio isolato ma
si inserisce in una sequenza di indagini per
conoscere e valutare le ‘prestazioni’ di un
farmaco o di un trattamento.
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• Studi di famacocinetica
• Fase 1: studio preliminare per la ricerca della dose massima
tollerata e la valutazione della tossicità (pochi volontari)
• Fase 2: dimostrazione preliminare di efficacia (pochi
pazienti, talvolta suddivisi in diversi gruppi)
• Fase 3: misura dell’efficacia del trattamento, in modo
comparativo con tratt. alternativi
• Fase 4: farmacovigilanza (tossicità ed effetti tardivi)
• Meta-analisi
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• Studi sugli effetti a distanza dopo la cessazione
del trattamento,
– indesiderati (recidive, secondi tumori, invalidità,
mortalità….)
– auspicabili (buona qualità di vita, inserimento
sociale, fertilità..)
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• Gli studi di fase III sono necessariamente studi
comparativi
• Gli studi di fase II e IV possono essere sia
comparativi sia non-comparativi (uso di serie
storiche, confronti interni)
• Negli studi di fase I si studiano gruppi di 3
pazienti, con livelli di farmaco diversi.
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Definizione del problema e dei
risultati attesi.
• Es.1: la somministrazione di chemioterapia
migliora la sopravvivenza dei paz. già
sottoposti ad intervento chirurgico?
• Es.2 il diverso schema di trattamento con un
chemioterapico ne migliora l’efficacia?
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Definizione del problema e dei
risultati attesi.
• Es.3: la riduzione del trattamento
radioterapico non pregiudica la
sopravvivenza?
• Es.4: tra due farmaci si rilevano differenze
di effetto o di tossicità?
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Le tabelle ed i dati di esempio sono tratti da:
• Van Cutsem et al. Oral capecitabine compared with
intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with
metastatic colorectal cancer: results of a large Phase III
study. J Clin Oncology 2001; 19:4097-4106.
• The ALLHAT officers. Major outcomes in high risk
hypertensive patients randomized to angiotensine
converting enzime inhibitor or calcium channel blocker vs
diuretic. JAMA 2002;288:2981-2997.
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Confronto tra Capecitabina e fluorouracile +
leucovorin nel tumore metastatico del colon (J
Clin Oncol 2001 19: 4097-4106)
Domanda:
la somministrazione per os di un composto che a
livello cellulare rilascia 5-FU ha la stessa
efficacia della somministrazione di 5-FU
endovenosa?
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Studio ALLHAT
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Trial clinico = studio
sperimentale
• Il ricercatore assegna il trattamento ai
pazienti secondo il protocollo dello studio,
non secondo un giudizio clinico
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Disegno del confronto
• Superiorità
• Equivalenza
• Non inferiorità
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Le ipotesi di lavoro
• Superiorità
• Equivalenza
• Non inferiorità
Non inferiorità
Equivalenza
Superiorità
Standard
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Aspetti etici
• Requisiti:
– incertezza tra diverse soluzioni equivalenti
– sufficiente conoscenza dei farmaci
– qualità dello studio
• Revisione scientifica
• Comitati etici
• Consenso informato
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• Nel calcolo della potenza dello studio si
considerano:
– numero soggetti
– entità ipotizzata dell’effetto o margine di
equivalenza
– errori di 1° e 2° tipo
• Uno dei 4 termini (incognita) viene stimato
in base agli altri 3
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• errore di I° tipo: probabilità di escludere
l’ipotesi nulla quando è vera
• errore di 2° tipo: probabilità di non
escludere l’ipotesi nulla quando è falsa
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• Nell’esempio (Van Cutsem):
• err. I° tipo 0.025
• err. II° tipo 0.20 (potenza = 0.80)
• margine equivalenza 10% con risposta
attesa 20%
• -----> n. soggetti = 302 (per gruppo di
trattamento)
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n=
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2
(z
)
(
)
[
]
+
1
−
π
π
z
1−α
1− β
2
ε
2
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Selezione dei pazienti
• Rappresentatività dei pazienti inclusi nello
studio rispetto all’universo dei pazienti della
malattia in studio
• Allocazione casuale del trattamento
• Considerazione delle altre variabili di
interesse (stratificazione)
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Rappresentatività dei pazienti inclusi
nello studio rispetto all’universo dei
pazienti della malattia in studio
elenco dei pazienti affetti dalla malattia
– in ciascuno dei centri
– informazioni essenziali
– indicazione dell’inclusione o meno nello studio (con
motivi)
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Assegnazione casuale del
trattamento
Non dipende dal ricercatore
Non dipende dal paziente
Garantisce l’uniformità dei gruppi a confronto rispetto a
tutte le variabili, anche se non considerate
esplicitamente.
Giustificato dalla potenziale equivalenza dei trattamenti
che sono posti a confronto
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Verifica del
buon esito
della
randomizzazione
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Analisi secondo
Trattamento reale
oppure
Trattamento programmato
?
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End-point
• Riduzione lesione
• Remissione
• Riduzione sintomi
• Sopravvivenza
• End-points intermedi
• End-points surrogati
• Durata dell’intervallo libero da malattia
• Effetti indesiderati del farmaco
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Frequenza di risposta al trattamento
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30
30-3-2005
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Valutazione della risposta a
livello individuale
• Cieco
• Doppio cieco
• Placebo
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Metodi obiettivi
• Confronto tra revisori (test K o coefficiente
correlazione intra-classi)
• Sopravvivenza da dati anagrafici
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Frequenza di risposta al trattamento
confronto tra osservatori
C AP
5-FU
R evisore
esterno
18.9%
14.7-23.8
15.0%
11.1-19.5
C linico
26.6%
21.7-32.0
17.9%
13.8 – 22.8
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Analisi RCT
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• Disegno dei trials clinici
• Misure di efficacia
• Tipo di dati/variabili
• Errore casuale ed interpretazione dei
risultati
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Obiettivo di uno studio clinico:
• Misurare quanto una “esposizione” è in
grado di influenzare un esito.
• Esposizione = trattamento terapeutico,
farmaco
• Esito = effetto sulla salute
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Nel caso dei trials clinici le statistiche
campionarie si riferiscono
all’associazione tra:
trattamento (o esposizione)
ed
effetto (outcome)
Come si misura l’associazione?
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La risposta dipende dal tipo di
studio:
• Studio retrospettivo o caso-controllo
• Studio prospettico o coorte o clinical trial
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e dal tipo di variabile che
definisce l’outcome
• categorica binaria
• categorica non binaria
• quantitativa
• tempo (di sopravvivenza)
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Var. categorica binaria
Es. dopo la somministrazione di un farmaco
osserviamo
miglioramento
oppure
non miglioramento
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Frequenza di risposta al trattamento
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42
Frequenza di risposta al trattamento
Migliora
Non
migliora
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I risultati sono riassunti in una tabella di questo tipo:
Trattati
Non trattati
esito favorevole
a
b
esito non favorevole
c
d
Le lettere nelle celle corrispondono al numero di soggetti (ad es. a
indica il numero di soggetti trattati e con esito favorevole)
ai × d i
ORi =
ci × bi
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esito favorevole
esito non favorevole
Capecitabina
5 FU
57
45
242
256
ai × d i
ORi =
ci × bi
OR= (57 * 256) / (242 * 45) = 1,34
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Var. categorica ordinale
• Esito dopo un ricovero in rianimazione per
trauma cranico. L’esito è classificato
secondo una scala a 5 livelli:
– morto
– in stato vegetativo
– gravemente invalido
– lievemente invalido
– buone condizioni
(Glasgow Outcome Scale, ordinale)
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Performance status Eastern Coop. Oncology Group / ECOG.
0 Pz. fisicamente attivo, in grado di svolgere senza restrizioni la normale
attività preterapia.
1 Pz. limitato nell’attività fisica massima; può essere seguito in ambulatorio
e svolgere un lavoro di entità leggera o di tipo sedentario.
2 Pz. in grado di accudire se stesso, ma incapace di svolgere ogni attività
lavorativa. Resta alzato per più del 50% delle ore di veglia.
3 Pz. in grado di accudire se stesso solo parzialmente e costretto a letto o
seduto per più del 50% delle ore di veglia
4 Pz. inabile, costretto permanentemente a letto o seduto e non più in grado
di accudire a se stesso.
5 Pz. morto
Oken MM et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative
Oncology Group. Am J Clin Oncol 5: 649-655; 1982.
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I risultati sono scomposti in una serie di tabelle di questo tipo:
Trattati
Non trattati
esito 1
a
b
esito 0
c
d
Trattati
Non trattati
esito 2
a
b
esito 0
c
d
Trattati
Non trattati
esito 3
a
b
esito 0
c
d
30-3-2005
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Var. quantitativa
•
•
•
•
•
misura ematochimica
PAOS
BMI
…..
…..
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quantitativa
• Differenza assoluta o percentuale (o
rapporto) tra i valori medi nei due gruppi.
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50
Var. tempo
• Tempo di sopravvivenza
• Tempo di remissione
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51
Time To Progression.
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52
tempo
• Curve di sopravvivenza e metodo di Kaplan
Meier (valutazione non parametrica della
funzione di sopravvivenza)
• Modello semiparametrico di Cox
• Modelli parametrici (esponenziale ,
Gomperz)
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• Disegno dei trials clinici
• Tipo di dati/variabili
• Misure di efficacia
• Errore casuale ed interpretazione dei
risultati
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Inferenza statistica
Obiettivo: stimare il valore di un parametro nella popolazione in base alle
informazioni da un campione
•
estrazione di un campione della popolazione,
2. calcolo delle statistiche campionarie, cioè dei valori corrispondenti ai
dati contenuti nel campione,
3. stima dei parametri nella popolazione in base ai risultati forniti dal
campione.
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55
30-3-2005
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56
Inferenza statistica
Problema: la variabilità campionaria
(quanto un campione potrebbe essere diverso dalla popolazione?)
30-3-2005
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Distribuzione binomiale N=10
0,300
0,250
probabilità
0,200
0,150
0,100
0,050
0,000
0,500
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
0,001
0,010
0,044
0,117
0,205
0,246
0,205
0,117
0,044
0,010
0,001
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Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM
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30-3-2005
Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM
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Soluzione?
• Test di significatività
• Intervallo di confidenza
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60
Test di significatività
Misura con quale probabilità il campione
osservato potrebbe essere stato estratto da
una popolazione con date caratteristiche.
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Tipo di
variabile
Numero di
gruppi a
confronto
Categorica 2 + ;
indipend.
Categorica 2 appaiati
Numerica 2 indipend.
Numerica 2 appaiati
Numerica 3 +
30-3-2005
Test statistico
Chi^2
Test di McNemar
T Student
Test U di Mann-Whitney
T Student dati appaiati
Test di Wilcoxon
ANOVA
Kruskall-Wallis
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62
• Intervallo di confidenza:
Intervallo di valori che esprime la
precisione della statistica campionaria.
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Incertezza
Intervallo di confidenza = X ± Zα/2 *(σ/√n).
Statistica
campionaria
(es. media)
30-3-2005
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64
int_ conf _ 95 % =
30-3-2005
e
ln ORmh ± 1 . 96
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var ORmh
65
• Fin qui
30-3-2005
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• Disegno dei trials clinici
• Tipo di dati/variabili
• Errore casuale ed interpretazione dei
risultati
• Misure di efficacia
30-3-2005
Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM
67
•
•
•
•
Rischio Relativo
Rischio Attribuibile
NNT
Funzioni di sopravvivenza
30-3-2005
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68
Rischio Relativo
= prob. Esposti / prob.Non esposti
Stimato da Odds Ratio
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69
esito favorevole
esito non favorevole
Capecitabina
5 FU
57
45
242
256
ai × d i
ORi =
ci × bi
OR= (57 * 256) / (242 * 45) = 1,34
30-3-2005
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70
Rischio Attribuibile
= (prob.Esposti - prob.Non esp.) /prob. Esposti
= (RR – 1) / RR
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• NNT
= 1 / (prob.trattati – prob.non trattati)
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Analisi sopravvivenza
• Tempo di sopravvivenza: intervallo tra due
eventi:
– evento iniziale (diagnosi, inizio terapia)
– evento finale (morte, recidiva, ripresa di malattia)
– l’evento iniziale corrisponde all’ingresso nello
studio;
– l’evento finale può non verificarsi (osservazioni
troncate - censored)
30-3-2005
Medicina e chirurgia, V anno, mod.EBM
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Analisi sopravvivenza
• Metodi di analisi:
– analisi non parametriche (prod.Lim.Estim o ‘di
Kaplan Meier’)
– analisi con modelli parametrici (esponenziale,
Weibull, altri)
– Analisi multivariate con modelli di Cox
Il calcolo della durata media è scorretto!!
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Time To Progression.
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Check-list per la lettura di un protocollo di trial clinico
•
•
Protocollo
Definizione degli obiettivi
–
–
–
–
–
–
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Revisione etica
Consenso informato
Definizione della popolazione in studio
Criteri di ammissione / esclusione
Randomizzazione (nei dettagli)
Somministrazione trattamento
Criteri di valutazione degli effetti
Schede di raccolta dati
Calcolo della potenza statistica
Conduzione dello studio in cieco
–
–
–
•
•
•
•
Placebo (solo paziente in cieco)
Somministrazione in cieco
Valutazione effetti in cieco
Criteri interruzione predefiniti
Criteri di uscita dallo studio predefiniti
Follow-up a lungo termine (se appropriato)
Analisi dati
–
–
–
–
•
•
Chiarezza
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Non replicazione / giustificazione
Appropriatezza dell’ obiettivo, soprattutto nei disegni di equivalenza
Appropriatezza della scelta del confronto
Formulazione dell’ipotesi di lavoro e dell’ipotesi nulla
Equivalenza dei gruppi creati dalla randomizzazione
Analisi ‘intention to treat’
Uso di metodi statistici appropriati,verifica delle assunzioni per i test parametrici
Correzione per i test multipli
Congruità delle conclusioni con i risultati
Divulgazione risultati
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