Malattia di Parkinson

Malattia di Parkinson:
sintomi motori e non solo…
Flavio Nobili
Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia e Genetica
Università di Genova
Malattia di Parkinson
•Decorso cronico progressivo
•Sintomi cardine: tremore, rigidità, bradicinesia, instabilità
posturale
•Neuropatologia: gravi alterazioni della sostanza nera (pars
compacta) e dei nuclei pigmentati del tronco cerebrale, con
presenza di specifiche inclusioni cellulari (corpi di Lewy) nei
neuroni residui.
Malattia di Parkinson
•1817, James Parkinson : “Essay on the Shaking Palsy”
•1872, Charcot: precisazione della descrizione clinica
•1919, Tretiakoff: degenerazione della sostanza nera
•1960: Hornykiewicz: grave deplezione in dopamina dello
striato, come conseguenza del depauperamento neuronale della
sostanza nera
Malattia di Parkinson: dati epidemiologici
•Esordio insidioso nella seconda metà della vita (50-60 anni)
•Prima dei 40 anni è una malattia rara
•Frequenza elevata: prevalenza 1-2 casi ogni 1000 abitanti
•100.000 pazienti in Italia
•Colpisce maschi e femmine, con lieve preponderanza per il
sesso maschile
•Minor frequenza in Cina ed Africa rispetto alle nazioni
occidentali
Malattia di Parkinson: eziologia
•Perdita dei neuroni
dopaminergici della sostanza
nera
•Riduzione di dopamina a livello
striatale
•Altri neurotrasmettitori
risultano ridotti (noradrenalina,
serotonina), seppur in minor
grado
Malattia di Parkinson
Anatomia microscopica dei gangli della base
Sostanza nera:
parte ventrale (reticolata),
simile al pallido
parte dorsale (compatta),
grossi neuroni pigmentati
(neuroni dopaminergici)
Precursore riconosciuto della
melanina è il dopaminocromo(o il
noradrenocromo) che deriva a sua
volta da chinoni tossici prodotti per
ciclizzazione ossidativa di
dopamina(o noradrenalina)
catalizzata da perossidasi.
Malattia di Parkinson
Corpi di Lewy:
inclusioni
citoplasmatiche ialine, di
forma arrotondata, con
alone periferico chiaro ed
una parte centrale
fortemente acidofila
Malattia di Parkinson: neuropatologia
•Sostanza nera
•Locus coeruleus
•Nucleo motore dorsale del vago
•Sostanza Innominata
•Nucleo basale di Meynert
•Colonna intermedio-laterale del midollo spinale
Malattia di Parkinson: neuropatologia
•Sostanza nera
•Locus coeruleus
•Nucleo motore dorsale
del vago
•Sostanza Innominata
•Nucleo basale di
Meynert
•Colonna intermediolaterale del midollo
spinale
Malattia di Parkinson: neuropatologia
•Sostanza nera
•Locus coeruleus
•Nucleo motore
dorsale del vago
•Sostanza Innominata
•Nucleo basale di
Meynert
•Colonna intermediolaterale del midollo
spinale
Malattia di Parkinson: neuropatologia
•Sostanza nera
•Locus coeruleus
•Nucleo motore dorsale
del vago
•Sostanza Innominata
•Nucleo basale di
Meynert
•Colonna intermediolaterale del midollo
spinale
Malattia di Parkinson: neuropatologia
•Sostanza nera
•Locus coeruleus
•Nucleo motore dorsale
del vago
•Sostanza Innominata
•Nucleo basale di
Meynert
•Colonna
intermedio-laterale
del midollo spinale
DD of Parkinsonism
PD versus atypical PD
MIBG H/M Ratio
• Cardiac sympathetic
denervation (HED, MIBG)
PD:
MSA:
primarily postganglionic
sympathetic dysfunction
predominantly central &
preganglionic denervation
Early (20 min p.i.)
Controls
2.08  0.23
MSA
1.99  0.28
PD
1.45  0.21
DLB
1.29  0.04
Saiki et al. J Neurol Sci 2004; 220: 105-11
Malattia di Parkinson: eziologia
Esposizione a sostanze tossiche di origine ambientale
Rischio di malattia sarebbe più elevato in ambiente rurale (uso pesticidi e
diserbanti)
Predisposizione genetica: il 10-15% dei pazienti presentano un familiare
affetto
Danno tossico favorito da una predisposizione genetica
Azione tossica di origine endogena: alcuni prodotti del normale catabolismo
della dopamina sarebbero responsabili della formazione di radicali liberi ed
indurrebbero un danno da “stress ossidativo”)
M. DI PARKINSON: [18F]DOPA PET
La riduzione della captazione di [18F]DOPA è (discretamente) correlata alla severità
della malattia
Malattia di Parkinson: sintomi iniziali
•Esordio insidioso (sviluppo graduale)
•Tremore (60% dei casi)
•Impaccio motorio o sensazione di irrigidimento
di un arto
•Disturbi non motori
•Distribuzione asimmetrica dei sintomi
Malattia di Parkinson: sintomi iniziali
SINTOMI NON MOTORI
-dolori ai cingoli scapolare e femorale,
-iposmia,
-disordini comportamentali del sonno REM,
-faticabilità,
-depressione del tomo dell’umore,
-modificazioni del timbro vocale (ipofonia),
-modificazioni della scrittura (micrografia)
-deficit cognitivo lieve (flessibilità cognitiva)
Ipotesi dei Braak sulla progressione della
Patologia a corpi di Lewy nella PD
Malattia di Parkinson: segni cardinali
•Tremore
•Rigidità
•Acinesia**
•Alterazioni della postura e dell’equilibrio
(tardivi)
•Criteri diagnostici: almeno 2 cardinali e 1 dei 2
deve essere l'acinesia
Malattia di Parkinson: tremore
•A riposo
•Scompare durante l’esecuzione di movimenti volontari
•Nelle forme avanzate il movimento attenua ma non
elimina il tremore
•Lo stress psichico aumenta il tremore, diminuisce quando
il paziente è tranquillo
•Scompare durante il sonno
Malattia di Parkinson: tremore
•Contrazione ritmica di tipo alternante di muscoli
antagonisti con una frequenza di 4-6 scosse al secondo
•Localizzazione preferenziale: segmenti distali dell’arto
superiore
•L’arto inferiore è colpito meno frequentemente, raramente
in fase iniziale
•Raro il coinvolgimento del capo
•Può diffondere alla mandibola e alle labbra
Malattia di Parkinson: tremore
•Aspetti fisiopatologici poco noti
•Attività ritmica di un generatore centrale (nucleo ventrale
intermedio del talamo)
•Importanza delle afferenze periferiche, in particolare
quelle provenienti dai fusi neuro-muscolari
Malattia di Parkinson: rigidità
•Aumento del tono muscolare
•Localizzata dapprima alla muscolatura assiale e prossimale
•Successivamente interessa anche le estremità distali degli arti
•Prevale nei muscoli flessori ed adduttori
•Determina il particolare atteggiamento posturale: camptocormia
Malattia di Parkinson: rigidità
•Capo e tronco flessi
•Spalle in avanti
•Braccia aderenti al torace
•Avambracci semiflessi ed intraruotati
•Cosce addotte e flesse rispetto al tronco
•Gambe flesse
•Piedi in posizione di varismo
Malattia di Parkinson: acinesia
•Acinesia: globale riduzione della motilità (volontaria ed
automatica)
•Bradicinesia: lentezza dei movimenti volontari
Malattia di Parkinson: acinesia
•Deambulazione a piccoli passi
•Riduzione dei movimenti pendolari degli arti superiori
•Avvio della marcia difficoltoso (“start hesitation”)
•Blocchi motori nei passaggi posturali (“freezing”)
•“Festinazione”
Malattia di Parkinson: acinesia
•Linguaggio monotono e
lento
•Disartria
•Alterazioni della scrittura:
micrografia
•Perdita della normale
mimica facciale: ipomimia
Malattia di Parkinson:ipomimia
Tratti fisionomici fissi,
senza capacità
espressiva di emozioni
e sentimenti
Gangli della base: anatomia
I
I gangli
della base sono costituiti dalle seguenti strutture:
-Nucleo caudato
-Putamen
-Globo pallido
-Nucleo subtalamico
-Sostanza nera
Gangli della base: anatomia
caudato
Neo-striato
putamen
Corpo striato
Paleo-striato (globo pallido)
Il nucleo subtalamico è una formazione grigia
localizzata nella porzione più caudale del diencefalo,
medialmente alla capsula interna, nella zona in cui le
fibre si riuniscono a formare il peduncolo cerebrale.
La sostanza nera, situata nel mesencefalo, è compresa
tra il tegmento ed il peduncolo cerebrale.
Sezione coronale degli emisferi cerebrali dalla quale
risultano evidenti i rapporti fra i nuclei della base e le
strutture circostanti
Nucleo caudato e putamen; medialmente talami di entrambi i lati
Sezione orizzontale condotta attraverso lo striato, il talamo e la
capsula interna.
Sezione orizzontale condotta attraverso i corpi mammillari
ed il mesencefalo
Sezione coronale condotta attraverso la commissura anteriore ed
Il chiasma ottico. La lamina midollare laterale separa il Putamen dal Globo Pallido.
Il Talamo non è ancora visibile.
Gangli della base: connessioni afferenti
Le proiezioni cortico-striatali
L’intera corteccia cerebrale
contribuisce alle proiezioni corticostriatali:
- aree motorie
-aree sensitive
-aree associative
-aree limbiche
Mediatore chimico: acido
glutammico
Gangli della base: connessioni efferenti
La principale via
efferente che prende
origine dai gangli della
base è destinata al talamo
e termina nei nuclei
ventrale anteriore (VA) e
ventrale laterale (VL).
Neurotrasmettitore:
GABA
VA
VL
Gangli della base: connessioni efferenti
I nuclei VA e VL
proiettano fibre
eccitatorie
(glutammatergiche) alla
corteccia prefrontale e,
soprattutto, alle aree
corticali premotorie e
motorie (6 e 4 di
Brodmann)
Aree motorie della corteccia cerebrale
4
6
6
4
4
L’area 6 (area premotoria) è localizzata anteriormente alla corteccia motoria primaria e comprende:
l’area supplementare motoria (faccia mediale emisfero, immediatamente al davanti dell’area primaria
per la gamba, e la corteccia premotoria, localizzata sulla faccia laterale degli emisferi
Gangli della base: proiezioni efferenti
•L’area supplementare motoria (area 8) e la corteccia premotoria (area 6) hanno la
funzione di pianificare le sequenze motorie e di elaborare il segnale di avvio per
l’attivazione dell’area motoria primaria
•L’area supplementare motoria sarebbe attiva soprattutto nella pianificazione di sequenze
motorie iniziate spontaneamente, indipendentemente cioè da qualunque stimolazione
esterna
•La corteccia premotoria svolgerebbe invece il suo ruolo nella programmazione di
movimenti provocati da stimoli sensoriali
Gangli della base: funzione
I gangli della base ricevono
afferenze da tutte le aree
della corteccia cerebrale e le
ritrasmettono, attraverso il
talamo, principalmente
all’area premotoria.
In tal modo, i gangli della
base costituiscono una sorta
d’imbuto, che concentra in
una zona circoscritta della
corteccia cerebrale le
afferenze provenienti da
tutta la corteccia.
Gangli della base: funzione
La volontà di compiere un movimento è un concetto
intimamente connesso a quello di coscienza e pertanto
presuppone l’attivazione sinergica di vaste aree della
corteccia cerebrale
La pianificazione del movimento e l’elaborazione del
segnale di avvio (per l’attivazione della corteccia motoria
primaria) sono affidate principalmente all’area premotoria
Gangli della base: funzione
I gangli della base, concentrando l’attività
diffusa della corteccia nelle aree corticali
premotorie, consentirebbero di tradurre la
volontà di compiere un movimento nella
programmazione e nell’avvio del
movimento stesso.
Le proiezioni nigro-striatali: recettori dopaminergici
Vista anteriore
Vista laterale
Vista dall’alto
PD de novo: femmina, 56 aa, UPDRS-III: 15; MMSE: 30.
Caudato sinistro: 3.94
Putamen sinistro: 1.19
Rapporto C/P: 0.30
Asimmetria
Caudato destro: 4.27
8%
Putamen destro: 3.17
90.4%
0.74
Imaging con [18]F-FluoroDOPA (PET):
-pre sinaptico nigro-striatale
-pre sinaptico extra nigro-striatale (corticale)
PET cerebrale con
18F-Fluorodesossiglucosio
Uomo 72 anni
MMSE=23
Affetto da m. di Parkinson
da 5 anni
Deficit oggettivo di
memoria spaziale
funzioni esecutive
prassia costruttiva
capacità logico-astrattive
Diagnosi : Parkison-demenza
Imaging funzionale corticale (SPECT e [18]F-FDG-PET)
Metabolismo del glucosio (FDG-PET): confronto tra
m. di Parkinson con demenza (PDD)
pazienti Alzheimer (AD)
soggetti normali (N)
Vander Borght et al., 1997
CTR minus
PD-MCI
aMCI minus
PD-MCI
PD minus
PD-MCI
PD-MCI minus
aMCI
Imaging colinergico pre- e post-sinaptico (PET)
Imaging amiloide ([11]C-PIB PET)
Gomperts et al, Neurology 2008
Red Flags
• Oro-facial dystonia
• Disproportionate Antecollum
• Irregular tremor (jerky)
• Hypophonic Dysarthria
• REM sleep behaviour disorders
(RBD)
• Sleep Apnoea and stridor
• Distal vasomotor phenomena
(Raynaud)
• ATYPICAL PARKINSONISM??
Parkinsonismi atipici
-Atrofia Multi-sistemica (MSA)
-Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP)
-Sindrome e Degenerazione Cortico-Basale (CBS/CBD)
-Malattia diffusa a corpi di Lewy con demenza (DLB)