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Foglio di
informazione
professionale
N.134
28 settembre 2004
Farmaci e serotonina
I farmaci che agiscono sui sistemi recettoriali della serotonina trovano oggi largo impiego nel trattamento di
numerose condizioni che vanno dall’emicrania alla depressione, dall’ansia ai disordini ossessivo -compulsivi,
dall’obesità alla nausea e vomito da chemioterapia antineoplastica; alcune sostanze ad azione
serotoninergica vengono utilizzate anche a scopo voluttuario.
La serotonina (o 5-idrossitriptamina, 5HT) funge da neurotrasmettitore a livello del sistema nervoso centrale,
del midollo spinale e del plesso mioenterico, ed è un autacoide (ormone locale) rilasciato dalle piastrine,
dalle cellule enterocromaffini della mucosa gastrointestinale e dalle cellule paracrine della tiroide. Le sue
azioni sono piuttosto complesse dal momento che esistono due sistemi neuronali della serotonina, ciascuno
con differenti funzioni fisiologiche e almeno 9 sottotipi recettoriali specifici, ciascuno capace di mediare
un’ampia gamma di risposte. Oggi disponiamo di farmaci in grado di deprimere o stimolare i recettori della
serotonina, di modificare la sua concentrazione nei siti recettoriali bloccandone la ricaptazione o interferendo
col suo rilascio.
Recettori. Esistono 4 principali sottotipi recettoriali della 5HT (5HT1-4). I recettori 5HT1 vengono a loro
volta distinti in 5HT1A-1E. Solo per i sottotipi recettoriali 5HT1A, 5HT1C , 5HT1D , 5HT2, 5HT3 e 5HT4 è nota
una rilevanza clinica. I recettori 5HT1A si trovano nella porzione superiore del tronco dell’encefalo, in
particolare nel ponte e nel bulbo (aree che vengono chiamate, tutte insieme, nuclei del rafe), dove
svolgono un’azione inibitoria sull’attività neuronale; sono presenti anche a livello postsinaptico in
molti distretti, compreso l’ippocampo. I recettori 5HT1C sono localizzati in tutto il sistema nervoso
centrale; la loro attivazione sembra avere una serie di effetti fisiologici diretti, come sull’umore e
sull’appetito. I recettori 5HT1D sono presenti a livello del distretto vascolare intracranico nella
principale ramificazione arteriosa della carotide e nei vasi della pia e della dura madre, dove mediano
la vasocostrizione; si trovano, inoltre, nella substantia nigra e nei nuclei basali dove regolano il
rilascio di dopamina dalle terminazioni nervose dopaminergiche. I recettori 5HT2 sono ampiamente
distribuiti nel sistema nervoso centrale soprattutto a livello postsinaptico; si trovano, inoltre, nelle
arterie, nelle piastrine, nei polmoni, nel tratto gastrointestinale e nel midollo spinale: mediano la
vasocostrizione, l’aggregazione piastrinica e la broncocostrizione. I recettori 5HT3 sono presenti
sulle terminazioni sensoriali del nervo vago nell’intestino e in numerosi distretti cerebrali, compreso
il nucleo sensorio del vago. Tutti questi siti recettoriali sono coinvolti nella nausea e nel vomito
indotti da farmaci. I recettori 5HT4 sono distribuiti in tutto l’organismo; a livello gastrointestinale
sono localizzati sia sui neuroni che sul muscolo liscio e facilitano il riflesso peristaltico.
I farmaci
Agonisti. Il buspirone è un agonista parziale dei recettori 5HT1A e possiede un’attività ansiolitica. La
dietilamide dell’acido lisergico (LSD), che tra le altre sue numerose azioni vanta quella di essere un agonista
parziale dei recettori cerebrali della 5HT2, è invece un allucinogeno.
Sono agonisti selettivi dei recettori 5HT1D il sumatriptan e gli altri “triptani” impiegati nel trattamento del dolore
cefalalgico: questi farmaci agiscono tramite una vasocostrizione dei vasi intracranici che subiscono una
rapida vasodilatazione nel corso dell’attacco di emicrania. Il litio, impiegato nella prevenzione e nel
trattamento della mania, nella profilassi del disturbo bipolare (disturbo maniaco-depressivo) e della
depressione ricorrente, influenza numerose azioni della serotonina, esaltando soprattutto gli effetti mediati
dai recettori 5HT1A e inibendo i 5HT2. Antagonisti. Tra gli antagonisti dei recettori 5HT1C vi è la mianserina.
Non è chiaro, però in che misura l’antagonismo esercitato sui recettori 5HT1C contribuisca alla sua azione
antidepressiva, dato che il farmaco svolge contemporaneamente un’azione antagonista sui recettori 5HT1A,
5HT2 e 5HT3. L’antagonismo esercitato sui recettori 5HT2A/2C dall’antidepressivo trazodone sembra attenuare
l’ansia e il dolore emicranico provocati occasionalmente dal farmaco, che potrebbero essere dovuti alla sua
azione agonista sui recettori 5HT1C . La ketanserina è un antagonista dei recettori 5HT2: riduce la pressione
arteriosa ed è in grado di prevenire lo spasmo coronarico; è anche un antagonista dei recettori adrenergici
α1. Il pizotifene e la metisergide (Deserril, non più disponibile in Italia), impiegati nella profilassi
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dell’emicrania, sono antagonisti non selettivi dei recettori 5HT1e2. Il loro esatto meccanismo d’azione è
sconosciuto, anche se è stata avanzata l’ipotesi che l’attivazione dei recettori 5HT1C1C/2 costituisca un
fattore precipitante la catena di eventi che portano all’insorgenza del dolore emicranico e che l’antagonismo
sia in grado perciò di prevenire l’inizio dell’attacco emicranico. Gli antipsicotici atipici come la clozapina e il
risperidone, oltreché antagonizzare i recettori D2 della dopamina, sono antagonisti anche dei recettori 5HT2A2C e hanno come principale indicazione il trattamento dei sintomi della schizofrenia. Gli antagonisti dei
recettori 5HT3 comprendono il granisetron, l’ondansetron e il tropisetron, farmaci che vengono utilizzati nella
prevenzione e nel trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia o radioterapia e nella
prevenzione e del trattamento della nausea e vomito post-operatori.
Farmaci
Recettori
Bersaglio
Distribuzione dei
siti recettoriali
Tipo di azione
Recettoriale
Impieghi
Corpi cellulari neuronali
5HT del SNC
“ “
SNC
Intracranici; vasi della
pia e della dura madre;
terminazioni
nervose
5HT
Agonista parziale
Ansia
Agonista
Anatgonista
Agonisti
(vasocostrittori)
Depressione maniacale
Depressione
Emicrania
5HT2
5HT2A/2C
5HT2A-2C
5HT2A-2C
SNC
SNC
Arterie, piastrine, midollo
SNC
Agonista parziale
Antagonista
Antagonista
Antagonisti
Allucinogeno
Depressione
Ipertensione arteriosa
Schizofrenia
5HT1-2
5HT3
Vasi cerebrali
Antagonista
Vago
(intestino), Antagonisti
mesencefalo
Buspirone (Axoren, Buspar)
5HT1A
Litio
Mianserina (Lantanon)
Triptani
Almotriptan(es. Almogran)
Eletriptan (Relpax)
Rizatriptan (es. Maxalt)
Sumatriptan (es. Imigran)
Zolmitriptan (Zomig)
LSD
Trazodone (Trittico)
Ketanserina (Sufraxal)
Antipsicotici atipici
Clozapina (Leponex)
Olanzapina (Zyprexa)
Quietiapina (Seroquel)
Risperidone (es. Risperdal)
Pizotifene (Sandomigran)
Granisetron (Kytril)
Ondansetron (Zofran)
Tropisetron (Navoban)
SSRI
Citalopram (es. Elopram )
Escitalopram (es.Cipralex)
Fluoxetina (es. Prozac)
Fluvoxamina(es. Dumirox)
Paroxetina (es . Seroxat)
Sertralina (es. Zoloft)
Fenfluramina
Dexfenfluramina
Sibutramina (es. Reductil)
MDMA (estasi)
5HT1A
5HT1C
5HT1D
Uptake 5HT
SNC
Blocco
ricaptazione
Rilascio 5HT
“
“
“
SNC
“
“
“
Aumento rilascio
Blocco
ricaptazione
Blocco
ricaptazione
Aumento rilascio
Profilassi emicrania
Nausea e vomito indotti da
chemioterapia citostatica e
post-operatori
Depressione;
disordini
ossessivo-compulsivi;
bulimia nervosa; disturbi di
panico; disturbo d’ansia
generalizzato;
fobia
sociale;
stress
posttraumatico.
Soppressione appetito
“
“
Uso illegale
Inibitori della ricaptazione. I neuroni 5HT presentano dei siti di ricaptazione della serotonina che possono
essere bloccati farmacologicamente. In misura diversa i vari SSRI bloccano la ricaptazione della serotonina
e a questa loro attività va attribuita la loro efficacia nella depressione, nella bulimia nervosa, nei disordini
ossessivo-compulsivi, nei disturbi di panico e di ansia generalizzata.
Farmaci interferenti sul rilascio di 5HT. Numerose sostanze stimolano selettivamente il rilascio di
serotonina dalla terminazioni nervose. Gli anoressizzanti fenfluramina e dexfenfluramina svolgono questo
tipo di azione, ma non è chiaro se questo sia responsabile del loro effetto sull’appetito; la sibutramina
inibisce la ricaptazione sia della noradrenalina che della serotonina. La metilenediossimetamfetamina
(MDMA o “estasi”) stimola il rilascio di 5HT; ad alte dosi provoca una deplezione di 5HT di lunga durata e
danneggia i neuroni serotoninergici.
A cura del prof. Mauro Miselli
Bibliografia
- Sanders-Bush E and Mayer SE. 5-hydroxytryptamine (serotonin): receptor agonists and antagonists in Goodman & Gilman’s The
Pharmacological Basis of Therapeutics. Mcgraw-Hill Medical Publishing Division. 2001.
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