le statine

Università degli studi di Cagliari
LE STATINE
Corso di Farmacologia
Professor Marco Pistis
LE STATINE
L’avvento delle statine (inibitori della
3-idrossi-3-metilglutaril CoA reduttasi) ha
rivoluzionato il trattamento dell’ipercolesterolemia
Le statine rappresentano attualmente il farmaco più
prescritto per la terapia delle dislipidemie in virtù della
loro efficacia nel ridurre il colesterolo LDL (LDL-C) e
della loro tollerabilità e sicurezza.
Quando si inizia a parlare
di statine …
… Solo negli anni ’70 quando un Giapponese, Akira
Endo, riuscì ad isolare una sostanza, la
MEVASTATINA, dal brodo di coltura di un fungo, il
Penicillium citrinum, sostanza risultata essere in
grado di inibire selettivamente la HMG-CoA
reduttasi.
Nel 1978 la sperimentazione passò dall’animale
all’uomo e nel 1980 iniziò la storia delle statine.
Nel 1987 la FDA (Food and Drug Administration)
approvò l’uso clinico delle statine.
LE STATINE
Sono pertanto farmaci giovani, caratterizzati da
un’elevata specificità e selettività per l’inibizione
dell’enzima: una parte della loro struttura, infatti, ha
un’altissima analogia con il substrato naturale
dell’enzima, ossia l’HMG CoA; tra le varie molecole
che sono poi state sintetizzate, ciò che cambia è il
resto della struttura, che permette loro una diversa
via di metabolizzazione e quindi una diversa emivita.
CLASSIFICAZIONE
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LOVASTATINA
PROVASTATINA
SIMVASTATINA
NATURALI
ATORVASTATINA
FLUVASTATINA
PITAVASTATINA
SINTETICHE
ROSUVASTATINA
CERIVASTATINA (ritirata dal commercio nel 2001 a
seguito di gravi eventi avversi di rabdomiolisi fatali)
Lovastatina e Simvastatina dal punto di vista farmacologico sono dei
profarmaci.
STRUTTURA CHIMICA
PITAVASTATINA
SIMVASTATINA
ROSUVASTATINA
I GENERAZIONE
MEVASTATINA
LOVASTATINA (molecola lipofila)
PROVASTATINA (molecola idrofila)
SIMVASTATINA (molecola lipofila)
II GENERAZIONE
III GENERAZIONE
FLUVASTATINA (molecola idrofila)
ATORVASTATINA (molecola lipofila)
ROSUVASTATINA (lunga emivita)
MECCANISMO D’AZIONE
Le statine sono inibitori
reversibili competitivi
dell’enzima
HMG-CoA reduttasi,
enzima che converte
l’HMGCoA a mevalonato
(tappa limitante nella
biosintesi del colesterolo)
EFFETTI TERAPEUTICI DELLE
STATINE
Questi composti agiscono come falsi substrati,
interferendo con il dominio catalitico dell’enzima.
Le statine riducono il colesterolo totale in misura dosedipendente (in media 30-40%), agendo soprattutto sul
colesterolo LDL (riduzione dal 20-25% al 50-60%) ed in misura
minore su quello VLDL; si riducono sensibilmente anche i
trigliceridi plasmatici (-10%), mentre il colesterolo HDL rimane
invariato o tende addirittura ad aumentare (+10%).
Risultati apprezzabili si registrano già dopo un paio di
settimane dall'inizio del trattamento e raggiungono il
loro culmine dopo 30-40 giorni.
ASSORBIMENTO
La scelta iniziale fra le diverse molecole dipende dal grado
di diminuzione della colesterolemia che si vuole raggiungere.
Intestinale (30-85%)
Pravastatina, Fluvastatina, Rosuvastatina, Atorvastatina
sono somministrate come β-idrossiacido: entrano nel fegato
attraverso il trasportatore 2 degli acidi organici (OATP2).
Simvastatina e Lovastatina
sono somministrate come lattoni inattivi che essendo lipofili entrano
per diffusione semplice nel fegato dove vengono attivati nei rispettivi
β idrossiacidi.
Dal punto di vista del metabolismo epatico
le statine possono essere divise in tre gruppi
Lovastatina, simvastatina atorvastatina :
substrati del CYP3A4; più del 90% della dose è eliminata come
metaboliti dal fegato. Alcuni metaboliti sono attivi. Tutti i substrati
noti del CYP3A4 possono interferire con la farmacocinetica di queste
statine.
Fluvastatina:
substrato prevalente del CYP2C9; più del 90% della dose è eliminata
come metaboliti inattivi dal fegato. Potenziali interazioni soprattutto
con i substrati del CYP2C9.
Pravastatina, Rosuvastatina:
mancanza di significativa modificazione CYP3A-dipendente; la maggior
parte della dose è eliminata in forma immodificata.
EMIVITA
LOVASTATINA
SIMVASTATINA
PRAVASTATINA
FLUVASTATINA
ATORVASTATINA
ROSUVASTATINA
PITAVASTATINA
1-2-3 ore
15-20 ore
La sintesi epatica di colesterolo è massima tra mezzanotte e le due del
mattino, quindi le statine che hanno un’emivita compresa fra 1-3 ore
devono essere assunte dopo il pasto serale o prima di andare a letto,
mentre le statine a emivita maggiore possono essere assunte in
qualunque momento della giornata
LE STATINE
Nonostante siano ben tollerate, due aspetti meritano
particolare attenzione:
•
Epatotossicità
L’effetto sulla funzione epatica è dose dipendente, si manifesta entro i
primi 3 mesi e la sua incidenza è valutata intorno al 1-3%
•
Miopatia e Rabdomiolisi
Il rischio di miopatia (mialgia, debolezza muscolare e incremento delle
CPK di più di 10 volte) è stimato essere inferiore allo 0,1% nei pazienti
in monoterapia. Il rischio è dose-dipendente e pertanto esso sale
considerevolmente nei pazienti trattati con le posologie più elevate di
statine.
INOLTRE …
L’attenzione va comunque sempre focalizzata sui rischi
connessi all’aumento della biodisponibilità sistemica delle
statine, causa principale di eventuali effetti collaterali
anche gravi.
Tanto maggiore è la quantità di farmaco che raggiunge la
circolazione sistemica dopo somministrazione orale, tanto
più frequenti e severe saranno le reazioni avverse.
Per la lovastatina e la simvastatina la biodisponibilità è
inferiore al 5%, per l’atorvastatina si aggira intorno al 12%,
per la pravastatina del 17%, per la fluvastatina del 24%.
INTERAZIONI
FARMACOLOGICHE
Farmaci metabolizzati dal
CYP3A4:
 Fibrati
 Ciclosporina
 Diltiazem
 Eritromicina
 Antifungini
(ketoconazolo)
 Inibitori proteasi
 Amiodarone
 Nefazodone
Farmaci metabolizzati dal
CYP2C9:
 Warfarin
 Fenitoina
 Tolbutamide
 Diclofenac
 Piroxicam
 Ibuprofene
 Losartan
(lovastatina,atorvastatina,
simvastatina)
(fluvastatina)
ALTRI EFFETTI DELLE STATINE
Le statine sono inoltre dotate di interessanti attività
antinfiammatorie,attività protettiva sull’endotelio,
attività anticoagulante che proteggono le pareti dei
vasi, stabilizzando la placca ateromatosa e riducendo il
rischio che si verifichino eventi avversi, come infarto,
angina pectoris e rottura improvvisa di un aneurisma.
“EFFETTI PLEIOTROPICI”
funzione endoteliale
eNOS ; t-PA
cellule muscolari lisce
migrazione e
proliferazione
funzione linfocitaria
attivazione e proliferazione
STATINE
funzione macrofagica
metalloproteasi
accumulo esteri del colesterolo
funzione piastrinica
adesione - aggregazione
ossidazione LDL