CLARITROMICINA E ASSOCIAZIONI DA EVITARE La claritromicina, appartenente alla classe antibiotica dei macrolidi, risulta ampiamente prescritta per la terapia di infezioni a carico del tratto respiratorio superiore come tonsilliti e faringiti, otiti medie acute, infezioni del tratto respiratorio inferiore come polmoniti acquisite in comunità, sinusiti, infezioni di gravità da lieve a moderata della pelle e dei tessuti molli. Inoltre, rientra nei regimi terapeutici per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori, batterio responsabile di ulcere gastroduodenali. La claritromicina presenta ampio spettro antibatterico e buon profilo di tollerabilità. Ma, nel momento in cui si prescrive tale antibiotico, è necessario porre l’attenzione sulla sua capacità inibitoria esplicata a livello dell’enzima metabolizzante CYP3A4 e della glicoproteina P di trasporto, due dei sistemi maggiormente coinvolti nella disattivazione e nell’eliminazione di gran parte dei composti comunemente utilizzati. Pertanto, la claritromicina deve essere usata con cautela in presenza di altri farmaci co-somministrati per i quali può essere necessario un aggiustamento della dose o addirittura la sospensione. FARMACO COSOMMINISTRATO EFFETTO Calcio antagonisti Potenziamento dell’azione ipotensiva Colchicina Aumento della concentrazione sierica della colchicina e sintomi di tossicità Midazolam Prolunga e potenziamento gli effetti sedativi della bdz. Glicosidi cardioattivi Aumento della concentrazione plasmatica e conseguenti effetti tossici Alissa et al., descrivono gli effetti ipotensivi che derivano dalla somministrazione di claritromicina in pazienti che assumono da tempo calcio antagonisti quali verapamil, diltiazem, nifedipina, amlodipina e felodipina. Tale effetto è riconducibile all’inibizione del citocromo P 450 da parte della claritromicina che, in tal modo, inibisce il metabolismo del calcio antagonista, ne prolunga la permanenza in circolo e ne potenzia gli effetti ipotensivi (1). I calcio antagonisti, interferendo con il flusso degli ioni calcio attraverso i canali posti nella membrana plasmatica delle cellule miocardiche, del sistema di conduzione e della muscolatura liscia vascolare, riducono la contrattilità, la formazione dell’impulso elettrico e il tono vascolare risultando agenti antipertensivi ed antiaritmici. Nella categoria si riconoscono delle differenze in termini di selettività per il tipo di canale calcio bloccato e degli effetti terapeutici; il verapamil ha un’importante azione inotropa negativa, riduce la gittata cardiaca e può alterare la conduzione atrioventricolare; la formulazione a rilascio modificato del diltiazem è usata nel trattamento dell’ipertensione e presenta un effetto inotropo negativo minore del verapamil; la nifedipina rilascia la muscolatura liscia vascolare e dilata le arterie coronariche e periferiche, risulta avere più influenza sui vasi e meno sul miocardio; la nicardipina ha effetti simili a quelli della nifedipina e può indurre una minore riduzione della contrattilità miocardica; amlodipina e felodipina non riducono la contrattilità miocardica ed hanno una più lunga durata d’azione. Isradipina, lacidipina, lercanidipina e nisoldipina hanno effetti simili a quelli di nifedipina e nicardipina, le prime tre sono indicate solo per l'ipertensione arteriosa mentre la nisoldipina è indicata sia per l'angina sia per l'ipertensione. Uno studio recente (2) richiama l’attenzione sulla associazione claritromicina – colchicina, farmaco antinfiammatorio indicato ed utilizzato nel trattamento della crisi gottosa sia acuta sia cronica. Il suo meccanismo d’azione consiste nell’interferenza con la formazione dei microtubuli e del fuso mitotico con conseguente arresto della divisione cellulare; la detossificazione dal farmaco avviene attraverso vie di metabolizzazione comuni a tanti altri composti pertanto la cosomministrazione con altri farmaci richiede cautela. L’intossicazione da colchicina è un fenomeno che si manifesta con nausea, vomito e dolori addominali, per alte dosi si possono verificare diarrea profusa, emorragie gastrointestinali, rash cutaneo, danno epatico e renale; di rado neurite periferica, miopatia, alopecia e, in caso di trattamento prolungato, discrasie ematiche. Condizioni predisponenti come insufficienza renale e la contemporanea somministrazione di farmaci capaci di inibire il citocromo P 450 o la P glicoproteina, come è il caso della claritromicina, determinano un aumento della concentrazione sierica della colchicina e conducono a sintomi di tossicità (3). Un’altra associazione da evitare è quella tra claritromicina e midazolam: l’antibiotico, inibendo l’eliminazione della benzodiazepina, prolunga e potenzia gli effetti sedativi della sostanza. Il midazolam potenzia la trasmissione inibitoria GABAergica attraverso l’interazione con i recettori GABA di tipo A, è indicato per indurre sedazione, induzione di anestesia e nello stato di male epilettico; con l’aumento dei tassi sierici gli effetti indesiderati tra i quali ipotensione, aritmie, depressione respiratoria, stato confusionale, vertigini, debolezza muscolare, disturbi della vista, possono essere accentuati (4). Molta attenzione è richiesta nel caso di farmaci con ridotta finestra terapeutica come nel caso della digossina: l’eliminazione di gran parte dei batteri intestinali, a causa dell’azione battericida del macrolide, annulla la metabolizzazione della digossina che, in condizioni normali, è in larga misura sostenuta da batteri intestinali. Inoltre, la digossina è substrato della P- glicoproteina e la sua inibizione risulta in un incremento dei livelli sierici del farmaco (5). I glicosidi cardioattivi sono indicati nello scompenso cardiaco e nelle aritmie sopraventricolari (in particolare fibrillazione e flutter atriale), essi agiscono mediante l’inibizione della pompa sodio potassio di membrana con conseguente aumento del calcio intracellulare ed effetto inotropo positivo. Effetti associati a un dosaggio eccessivo o ad un incremento dei livelli nel sangue dovuto ad inibizione del metabolismo includono anoressia, nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, disturbi della vista, mal di testa, astenia, sonnolenza, confusione mentale, vertigini, delirio, allucinazioni, depressione, aritmie, blocco cardiaco, BIBLIOGRAFIA 1. The risk of hypotension following co-prescription of macrolide antibiotics and calciumchannel blockers. Alissa J. Wright, MD, Tara Gomes, MHSc, Muhammad M. Mamdani, PharmD MPH, John R. Horn, PharmD, and David N. Juurlink, MD PhD CMAJ. 2011 February 22; 183(3): 303–307. 2. Interacción mortal entre colchicina y claritromicina Izquierdo Pajuelo, M.J.; Jiménez Delgado, J.D.; Rangel Mayoral, J.F.; Liso Rubio, F.J. Published in Farm Hosp. 2010;34:309-10. - vol.34 núm 06 3. Colchicine-induced neuromyo__pathy in apatient with chronic renal failure: the role ofclarithromycinW. van der Velden1, J. Huussen2,4, H. ter Laak3, R. de Sévaux2 4. Br J Clin Pharmacol. 2008 January; 65(1): 98–109. Interaction between midazolam and clarithromycin in the elderlySara K Quinney, Barbara D Haehner, Melissa B Rhoades, Zhen Lin, J Christopher Gorski, and Stephen D Hall 5. A prospective study of the clarithromycin–digoxin interaction in elderly patients P. Zapater, S. Reus, A. Tello, D. Torrús, M. Pérez-Mateo and J. F. Horga