Classificazione
Cl ifi i
WHO 2015
dei
Tumori Polmonari
Roma, 16 aprile 2016
A O San
A.O.
S Giovanni
Gi
i Addolorata
Add l
Sala Folchi
Marco Giordano
Classificazione WHO 2015
Marco Giordano
William D.
D Travis
Department of Pathology
Memorial Sloan Cancer Center
New York
Marco Giordano
Classificazione WHO 2015
Marco Giordano
Classificazione WHO 2015
• Largely
a ge y d
driven
ve by the
t e molecular
o ecu a revolution
evo ut o
and therapeutic breakthroughs, the
pathologic diagnosis of lung cancer has
been transformed over the past decade. The
revision of the 2004 WHO Classification of
Lung Tumors is being prepared and should
be published in 2015.
2015.
William D. Travis
Marco Giordano
La nuova classificazione
enfatizza:
¾ Approccio
pp occ o multidisciplinare;
u t d sc p a e;
¾ Differenti
Diff
ti possibilità
ibilità diagnostiche
di
ti h su
materiale biopticobioptico-citologico rispetto al
materiale chirurgico;
¾ Tissue management da parte del Patologo;
Marco Giordano
Evoluzione diagnostica
Prima
Ora
¾ Tumore a piccole cellule
¾ Tumore a piccole cellule
¾ Tumore non a p
piccole
cellule:
9 Carcinoma squamoso ?
9 Adenocarcinoma ?
9
Primitivo ?
9
ALK ?
9
EGFR ?
¾ Tumore non a p
piccole
cellule
Marco Giordano
Tissue management
- Ematossilina
Ematossilina--Eosina
- PAS
PAS--D
- TTF
TTF--1
- CK 7
- CK20
- CK5/6
- p63
- ALK
- EGFR
EGFR-- (5 sez. da 7 micron)
Marco Giordano
Tissue management
Marco Giordano
Linee guida per biopsie
• Il termine NSCLC solo nei casi in cui non è
possibile una diagnosi precisa;
• Specificare se diagnosi solo morfologica o
basata anche su criteri istochimici ed IHC;
• AIS, MIA e ADC Lepidico non possono essere
diagnosticati su biopsie o su citologia;
• ADC Lepidico sostituisce BAC;
• Diagnosi
Di
i di LCLC solo
l su pezzii chirurgici
hi
i i dove
d
è possibile un adeguato campionamento.
Marco Giordano
NSCLC
• Criteri morfologici presenti:
- differenziazione ghiandolare e/o muco
- spine intercellulari o cheratinizzazione
• Criteri morfologici assenti:
- Immunoistochimica IHC
Marco Giordano
ADC
SCC
IMMUNOISTOCHIMICA
Adenocarcinoma
Carcinoma squamoso
¾ TTF
TTF--1 +
¾ CK 7 +
¾ NAPSINA
NAPSINA--A +
¾ p63 +
¾ CK 5/6 +
¾ p40 +
Si considera positiva anche
l sola
la
l espressione
i
focale
f l
Si considera positiva la
sola espressione diffusa
Marco Giordano
NSCLC
• Criteri
C i i morfologici
f l i i assentii
• Immunoistochimica negativa
g
((tranne
positività alla citocheratina)
citocheratina)
• Carcinoma scarsamente differenziato
•
Carcinoma a g
grandi cellule
(profilo genetico privo di specificità)
Marco Giordano
WHO 2015: Adenocarcinoma
¾ Lesioni prepre-invasive
- Iperplasia
pe p as a a
adenomatosa
e o a osa a
atipica
p ca ((AAH))
- Adenocarcinoma in situ (AIS) pTis
¾ Lesioni minimamente invasive
- Adenocarcinoma minimamente invasivo (MIA) pT1mi
¾ Lesioni
L i i invasive
i
i
- G1 : Lepidico
p
(g
(già Bronchioloalveolare
Bronchioloalveolare))
- G2 : Acinare,
Acinare, Papillare
- G3 : Micropapillare,
Micropapillare, Solido
Marco Giordano
Adenocarcinoma invasivo G2G2-G3
Marco Giordano
Adenocarcinoma invasivo G2G2-G3
Marco Giordano
Adenocarcinoma: varianti
¾ ADC Mucinoso (goblet cell or columnar
columnar))
TTF1--, CK7+, CK20+, KRAS 75%, EGFR <5%
TTF1
¾ ADC Colloide (abbondante muco extracellulare)
TTF1--/+, CK7
TTF1
CK7--, CK20+, CDX2+
¾ ADC Fetale (somiglianza con il polmone fetale)
TTF1+, Cromogranina+,
Cromogranina+, Sinaptofisina
Sinaptofisina+
+
¾ ADC Enterico (somiglianza con ADC del colon)
TTF -, CK7TTF1TTF1
CK -,CK20+,
CK7
CK
CDX
CDX2+
Marco Giordano
Adenocarcinoma in situ
¾ Nodulo unico < cm 3;
p lepidico;
p
¾ Pattern esclusivamente di tipo
¾ Assenza di pattern invasivi (acinare, solido…)
¾ Assenza di invasione vascolare e pleurica;
¾ Assenza di invasione aerea (STAS);
¾ Atipia nucleare assente o minima;
¾ Ampiamento dei setti interalveolari per
sclerosi ed elastosi.
Marco Giordano
Adenocarcinoma in situ
Marco Giordano
Marco Giordano
Adenocarcinoma in situ
Marco Giordano
ADC minimamente invasivo
¾ Nodulo unico < cm 3 spesso subpleurico;
¾ Aspetto RX a vetro smerigliato, ma con
componente solida;
¾ Pattern prevalentemente lepidico;
¾ Componente infiltrante < cm 0,5:
- infiltrazione stromale
- pattern non lepidico
Marco Giordano
Nodulo unico < cm 3 subpleurico
Marco Giordano
Componente infiltrante < cm 0.5
05
Marco Giordano
Aspetto Rx a vetro smerigliato
Marco Giordano
Marco Giordano
ADC minimamente invasivo
• La diagnosi di MIA si esclude se:
¾ Invasione linfatica e/o vascolare;
¾ Invasione
I
i
degli
d li spazii aereii (STAS)
(STAS);
¾ Invasione pleurica;
¾ Presenza di aree di necrosi;
Marco Giordano
ADC minimamente invasivo
• Se focolai multipli di infiltrazione,
la componente invasiva si calcola
sommando:
% INFILTRANTE x DIAMETRO DEL TUMORE
Se risultato < 0,5
05
MIA
Esempio: nodulo cm 2 con componenti invasive 20%:
2,0 x 0,2 = 0,4
MIA
Marco Giordano
ADC: Attivazione Oncogeni
¾Per
P mutazioni:
t i i
EGFR (35%),
(35%) KRAS (25%),
(25%) BRAF (3%)
(3%), HER2 (4%)
¾Per traslocazioni:
ALK (3(3-7%), ROS1 (25), RET (2%)
¾Per amplificazioni:
MET (2%),
(2%) FGFR 1
Marco Giordano
ADC: Attivazione Oncogeni
Marco Giordano
ADC: Attivazione Oncogeni
• Le cellule neoplastiche contengono molte anomalie
genetiche, ma solo alcune - chiamate DRIVER
MUTATIONS – sono essenziali per la sopravvivenza
delle cellule stesse
• L’inattivazione di tali mutazioni risulta nella morte
della cellula
• EGFR, ALK, KRAS sono considerate le mutazioni
driver prototipiche dei carcinomi polmonari
Marco Giordano
International Association for the
Study of Lung Cancer
Marco Giordano
ALK TESTING
• L’oncogene di fusione EML4 origina da un’inversione
nel braccio corto del cromosoma 2, che unisce gli esoni
1 13 di EML4 agli esoni 20-29
1-13
20 29 di ALK
Marco Giordano
ALK gene fusions
¾ Fusione
F i
specifica
ifi EML4EML4-ALK quasii esclusiva
l i
degli ADC polmonari, particolarmente nei
pattern acinare
acinare,, solido,
solido signet ring;
¾ Più frequente nei non fumatori, meno
associata al sesso femminile rispetto a EGFR;
¾ Età media ALK+ inferiore 10anni rispetto ad
ALK--;
ALK
¾ Riarrangiamento ALK è predittivo di risposta
agli ALK inibitori,
inibitori ma non è fattore
prognostico
Marco Giordano
ALK TESTING
Marco Giordano
ALK TESTING: Pitfalls
• Falsi positivi:
- macrofagi
ac o ag alveolari,
a veo a ,
- cellule di origine neurali (nervi, gangli),
- cellule bronchiali,
bronchiali
- mucina extracellulare, necrosi
• Falsi negativi:
- cellul
cellulee ad anello con castone,
castone
- carcinoma sarcomatoide
Marco Giordano
ALK TESTING
•
ALK IHC assay are currently
l being
b i validated
lid d and
d standardized
d di d
and appear to be a promising clinical tool for cost
cost--effective
screening for the presence of ALKALK-rearrangement in NSCLC.
•
The procedure is already recommended by organizations in
Europe Japan and Asia.
Europe,
Asia
•
In the United States,
States, tratment of NSCLC with ALK inhibitor is
currently dependent on positive results on ALK FISH however,
however,
in the near future, the IHC test may be approved by US FDA and
patients with positive results on IHC would also be eligible for
treatment with ALK inhibitor
inhibitor..
IASLC 2013
Marco Giordano
EGFR
¾ Recettore
R
del
d l fattore
f
di crescita
i epidermico
id
i
localizzato sul cromosoma 7p12;
¾ Due
D mutazioni
i i più
iù ffrequenti:
i
- delezione esone 19 a livello dei codoni
746-750 (50% dei casi);
746- mutazione puntiforme L858R dell’esone 21
A all posto di Leu
Arg
L ((40%
0% d
deii casi);
i)
CRESCITA CELLULARE INCONTROLLATA
Marco Giordano
EGFR
Marco Giordano
EGFR
¾ Se è presente una delle due mutazioni:
Terapia con inibitori della Tirosin-chinasi
(TKIs) con risposta al 60
(TKIs),
60-80%.
80%
¾ Identificazione delle mutazioni mediante
tecnica di RTRT-PCR
Marco Giordano
EGFR
¾ Mutazione altamente specifica negli ADC
polmonari di tipo lepidico e papillare,
fortemente TTF1+.
¾ Donne, non fumatori, etnia asiatica.
¾ E’ fattore prognostico così come predittivo di
risposta
i
t agli
li EGFREGFR-TKIs
TKI
Marco Giordano
Carcinoma Squamoso (SCC)
WHO 2004
¾
¾
¾
¾
A cellule chiare
Ap
piccole cellule
Basaloide
p
Papillare
WHO 2015
¾
¾
¾
¾
Non cheratinizzante
Basaloide ( se >50)
Aspetti basaloidi (<50%)
Cheratinizzante
Tutti: CK5/6+, p63+, p40+
N mutazioni
Non
t i i EGFR
KRAS
Marco Giordano
SCC: Attivazione Oncogeni
Marco Giordano
SCC: Attivazione Oncogeni
• With only rare exceptions
exceptions,, pure
squamous carcinomas,
carcinomas, as diagnosed in
resection specimens
specimens,, do not harbour
EGFR and KRAS mutations
mutations..
• Hammerman:
Hammerman
a
e a : Nature
a e 2012
0 – 489
89
• Rekhtman
Rekhtman:: Cancer Res. 2012 - 18
Marco Giordano
T
Tumori
i neuroendocrini
d i i
¾ Lesioni
L i i pre
pre--invasive:
i
i
DIPNECH ((diffuse idiopatich
p
pulmonary
p
y
neuroendocrine hyperplasia)
¾ Lesioni invasive:
LG::
LG
- carcinoide tipico
- carcinoide
i id atipico
ti i
HG:: - carcinoma a piccole cellule (SCLC)
HG
- carcinoma a grandi cellule (LCNEC)
Marco Giordano
Tumori neuroendocrini
¾ Lesioni pre
pre--invasive:
invasive
DIPNECH : Diffuse Idiopatich Pulmonary
Neuroendocrine Hyperplasia:
Hyperplasia:
isole iperplastiche:
p p
- confinate nella mucosa bronchiale
- aggettanti
gg
nel lume bronchiale
- infiltrare la parete bronchiale
tumorlet intraparenchimali (<5 mm)
Marco Giordano
Tumori neuroendocrini
¾ Lesioni
L i i invasive:
i
i
Carcinoide Tipico:
p
Carcinoide Atipico:
p
- dimensioni > mm 5
- < 2 mitosi x mmq
- assenza di necrosi
- dimensioni > mm 5
- 2-10 mitosi x mmq
- focolai di necrosi
Tutti: Cromogranina
Cromogranina+,
+, Sinaptofisina+,
Sinaptofisina+, CD56+
Marco Giordano
Small Cell Carcinoma (SCC)
• Criteri diagnostici:
• piccole cellule con citoplasma scarso
•
•
•
•
•
•
•
nuclei con cromatina finemente granulare
mitosi >10 x 2 mmq (media: 80 x 2 mmq)
Ki-67 proliferation index 50-100%
ampie aree di necrosi
TTF1 + 85%
Si a tofi i a/C o og a i a + 80-90%
Sinaptofisina/Cromogranina
80 90%
CD56 + 80-90%
Marco Giordano
Small Cell Carcinoma (SCC)
• Profilo Genetico
• Inattivazione p53 100%
• Inattivazione RB1 100%
• Mutazione PTEN 10%
• Mutazione FGFR1 6%
Marco Giordano
Marco Giordano
