Calcio e fosfato

Metabolismo del
calcio e del fosfato
Metabolismo del calcio
• Il calcio è il minerale più rappresentato
nell’organismo umano (1000-1200 g)
• Il 99% del Ca corporeo si trova nello scheletro e
nei denti, per lo più complessato con altri ioni sotto
forma di cristalli di idrossiapatite
• Il rimanente 1% è ripartito tra tessuti molli e fluidi
interstiziali, intracellulari e circolanti
Funzioni fisiologiche del calcio
• componente del tessuto osseo
• necessario al normale funzionamento di alcuni
enzimi
• importante nei processi di coagulazione del sangue
• necessario per il mantenimento della normale
permeabilità al sodio delle cellule nervose
• coinvolto nel processo di neurotrasmissione
• coinvolto nell’accoppiamento eccitazione-contrazione
nelle cellule muscolari
• segnale intracellulare per alcuni ormoni
Funzioni fisiologiche del calcio
• Considerato il ruolo biologico di primo piano di
questo minerale, non sorprende che il
metabolismo del calcio sia soggetto ad un
controllo piuttosto complesso, finemente regolato
da sostanze ormonali e non
• Scopo primario dell'omeostasi calcica è quello di
mantenere costanti le concentrazioni ematiche di
calcio
• Il livello sierico è regolato da ormoni (variazioni
dell’1%)
Funzioni fisiologiche del calcio
Funzioni fisiologiche del calcio
La calcemia è un valore estremamente regolato a cui
partecipano soprattutto
• INTESTINO (assorbimento del calcio alimentare)
• RENE (attivazione della vitamina D,
riassorbimento/escrezione di calcio)
• TIROIDE (sintesi ed secrezione di calcitonina dalle cellule
parafollicolari)
• PARATIROIDI (sintesi e secrezione di paratormone)
Il metabolismo del calcio è influenzato dalla dieta, dalla sua
mobilizzazione dall'osso, dal riassorbimento renale e dalle
perdite intestinali
Ripartizione del calcio (circa 1200 g)
nell’organismo
• CALCIO MINERALIZZATO DELLE OSSA
98%
- un pool labile (0,5%), rapidamente scambiabile
- un pool stabile, scambiabile molto più lentamente
• CALCIO PLASMATICO (CALCEMIA)
- ionizzato (circa 50%) ATTIVO
- legato a Proteine e Sali (circa 50%) INATTIVO
1%
• CALCIO EXTRACELLULARE + CALCIO INTRACELLULARE 1%
Ripartizione del calcio organico
Ripartizione del calcio sierico
• Ca2+ ionizzato: la forma fisiologicamente attiva
• Calcio legato alle proteine: soprattutto all’albumina
• Calcio complessato a sostanze come: citrato, lattato,
bicarbonato, fosfato
Ripartizione del calcio sierico
• Diminuzione del pH favorisce la forma ionizzata
• Aumento del pH causa incremento della forma legata
a proteine
Ripartizione del calcio sierico
Omeostasi del calcio
FABBISOGNO GIORNALIERO DI CALCIO
Neonati
400-600 mg
Bambini
800-1200 mg
Adolescenza
1000-1300 mg
Gravidanza
1500 mg
Allattamento
2000 mg
Pre-menopausa
Post-menopausa/senilità
800-1000 mg
1500 mg
Adulto
Bambino
Anziano
Bilancio calcio in equilibrio
Bilancio calcio positivo
Bilancio calcio negativo
CIBI RICCHI IN CONTENUTO DI CALCIO
Latte e prodotti di derivazione del latte sono le fonti
principali di calcio dietetico (caseina)
FORMAGGI (max parmigiano 1300
mg/100 g, pecorino: 1200 mg/100 g)
LATTE
ORTAGGI (max cavolo 179
mg/100 g)
120 mg/100 g
PESCE (max sarde 150 mg/100
g, polpo 144 mg/100g)
FRUTTA SECCA
(mandorle 234 mg/100 g
nocciole 250 mg/100 g)
Assorbimento del calcio
- PER DIFFUSIONE SEMPLICE
Sfrutta il gradiente osmotico tra il lume intestinale ed il
torrente circolatorio
Dipende dalle concentrazioni intestinali del calcio ionizzato
e non va incontro a saturazione
- PER DIFFUSIONE FACILITATA
Utilizza energia e dipende dalle concentrazioni intestinali della
Calcium Binding protein
Il meccanismo è vitamina D dipendente
Assorbimento del Calcio
• La maggior parte del calcio introdotto nell’organismo è sotto
forma di sali (calcio-fosfato, ossalato)
• Il calcio viene assorbito principalmente nell’intestino tenue
prossimale
• Negli adulti meno della metà del calcio dietetico viene assorbito
• pH intestinale (pH acido incrementa la quota ionizzata e ne
favorisce l’assorbimento mentre pH alcalino lo riduce)
• Apporto lipidico e di fosfati (formazione di sali insolubili)
• Acido citrico, alcuni aminoacidi, lattosio aumentano
l’assorbimento del calcio
Omeostasi del calcio
La calcemia è un valore estremamente regolato a cui
partecipano soprattutto
• INTESTINO (assorbimento del calcio alimentare)
• RENE (attivazione della vitamina D,
riassorbimento/escrezione di calcio)
• TIROIDE (sintesi ed secrezione di calcitonina dalle cellule
parafollicolari)
• PARATIROIDI (sintesi e secrezione di paratormone)
Il metabolismo del calcio è influenzato dalla dieta, dalla sua
mobilizzazione dall'osso, dal riassorbimento renale e dalle
perdite intestinali
Regolazione dell’omeostasi del
Calcio e del Fosfato
• Organi bersaglio
• Principali Ormoni
- Osso
formazione/riassorbimento
- Rene
filtrazione/riassorbimento
- Intestino
assorbimento/secrezione
-Paratormone (PTH)
-Vitamina D
-Calcitonina
Omeostasi del Calcio
L’omeostasi del calcio dipende da:
• PTH (paratormone): ipercalcemizzante
– Vit.D dipendente
– Le paratiroidi rispondono rapidamente a decremento del
calcio con incremento della sintesi di PTH
• Vitamina D: ipercalcemizzante
• Calcitonina: ipocalcemizzante
Il Ricambio giornaliero del CALCIO
Omeostasi del Calcio
Omeostasi del Calcio
Omeostasi del Calcio
Omeostasi del Calcio
Metabolismo del fosfato
Il fosforo rappresenta circa 1% del peso corporeo di
cui:
Forme di fosfato nel sangue
Concentraz. Plasmatica 2.5 – 4.8 mg/dl o 0.81 - 1.45 mM
HPO42- (80%) oppure H2PO4- (20%)
La concentrazione dei fosfati nel plasma è in equilibrio con
quella del calcio ed è regolata da ormoni (PTH)
Alcune delle azioni fisiologiche del fosfato
• svolge funzioni di sistema tampone nel compartimento
intracellulare
• è un importante costituente di varie macromolecole
quali: acidi nucleici, fosfolipidi, alcuni intermedi
metabolici e fosfoproteine
• E’ un componente del tessuto osseo (idrossiapatite)
Metabolismo del fosfato
• Il metabolismo del fosfato è in stretto rapporto con
quello del calcio
• Rapporto ottimale di concentrazione tra calcio e
fosfato è 2/1
• L’elevazione della fosfatemia ha un effetto negativo
sulla calcemia, in quanto i fosfati legano il calcio
Metabolismo del fosfato
• L’assorbimento avviene prevalentemente nella parte
prossimale dell’intestino tenue
• E’ favorito dalla vitamina D
• E’ influenzato da e influenza l’assorbimento di calcio
• L’escrezione avviene per via fecale ed urinaria
• I reni filtrano circa 6 g al giorno di fosfato, il 10% del
quale viene perso con le urine. L’escrezione urinaria di
fosfato è sotto controllo ormonale (PTH)
• Le concentrazioni più elevate si riscontrano nei cereali e
nei legumi, altre fonti sono uova, carne, pesce
• La biodisponibilità del fosforo contenuto in alimenti
animali è superiore a quella dei vegetali
Metabolismo del fosfato
Metabolismo del fosfato
Le ossa come riserva di minerali
• Nell’organismo vi sono circa
1200 g di calcio e la maggior
parte (99%) è presente nelle
ossa a costituire la matrice ossea
• Nel plasma la concetrazione del
calcio è di 10 mg/100 ml, di cui
circa il 50% in forma di ione
calcio libero
• Lo ione calcio libero è l’unica
forma di calcio coinvolta nella
sua regolazione attraverso i
meccanismi di assorbimento,
escrezione e mobilizzazione
ossea
Omeostasi scheletrica
Ormoni del metabolismo minerale
Ormone paratiroideo
Le ghiandole paratiroidee sintetizzano e secernono l’ormone
paratiroideo, un polipeptide di 84 aminoacidi
I primi 34 aa NH2-terminali sono essenziali per l’attività
biologica e per il legame al recettore
Il paratormone facilita l’assorbimento intestinale di calcio, il
suo riassorbimento renale e la parziale distruzione della
matrice ossea, favorente la liberazione di calcio e fosfati.
Ormone paratiroideo
Sintesi, secrezione e metabolismo del PTH sono processi
controllati da ormoni
La sintesi del PTH è controllata
essenzialmente dalle concentrazioni
di Ca++ nei fluidi extracellulari (Ca
 PTH)
• Vit.D inibisce la trascrizione
del gene del PTH
• Effetto del Ca++ sulla
trascrizione genica, stabilità e
traduzione dell’mRNA.
Vitamina D
La vitamina D è prodotta
sia nella pelle attraverso
l’esposizione alle radiazioni
UV di un precursore (7deidrocolesterolo), che
ingerita nella dieta (pesce,
fegato, latte)
E’ trasportata da una
specifica proteina al fegato
dove viene concentrata e
convertita da un enzima
del mitocondrio nella forma
di vitamina D 25-(OH)D2
VITAMINA D

ORMONE STEROIDEO

Esplica le sue funzioni prevalentemente legandosi ad
uno specifico recettore intracitoplasmatico (VDR)

DUE FONTI DIETETICHE PRINCIPALI

Ergocalciferolo (vitamina D2)
 Deriva dalle piante e dai lieviti

Colecalciferolo (vitamina D3)
 Deriva dal 7-deidrocolesterolo
 Si ritrova nell’olio di pesce e nel tuorlo dell’uovo
 Puo’ essere sintetizzata a livello cutaneo
Produzione della Vitamina D dalla radiazione
ultraviolette-B (UVB)
• Le radiazioni UVB (290-315 nm) convertono il 7deidrocolesterolo in colecalciferolo o vitamina D3
(pelle)
• La vitamina D3 viene idrossilata nel fegato e
convertita a (25 idrossivitamina D (25(OH)D))
• Questa viene convertita a 1,25-diidrossivitamina D3
(1,25(OH)2D3) nel rene
Regolazione della concentrazione
extracellulare del calcio
Una diminuzione del calcio
extracellulare aumenta la
secrezione di PTH. Il PTH, a
sua volta, stimola la
produzione di vitamina D
fisiologicamente attiva nel
rene. La vitamina D è la
promotrice più significativa del
rilasciamento di calcio da
tratto gastrointestinale, ossa e
rene
Regolazione della concentrazione
extracellulare del fosfato
La regolazione a feedback del
fosfato (PO4) extracellulare
coinvolge in primo luogo
l’inibizione della produzione di
vitamina D renale tubulare
quando il PO4 aumenta. Il
diminuito riassorbimento di
PO4 dal tratto
gastrointestinale e dalle ossa
sarà una conseguenza della
diminuzione dei livelli di
vitamina D
VITAMINA D
-Aumenta l’assorbimento di Ca2+ intestinale (aumenta la
trascrizione di geni coinvolti nell’uptake di calcio nell’enterocita.
es: CBP intestinale, ATPasi Ca-dipendente)
-Aumenta il riassorbimento osseo e quindi la mobilizzazione di Ca e
Pi (stimola il differenziamento degli osteoclasti)
-Diminusce l’escrezione di Ca a livello renale
-Reprime l’espressione del gene del PTH e della calcitonina
CALCITONINA
- Peptide 32aa. L’attività biologica richiede l’intera sequenza aa.
Precursore glicosilato di p.m 15000.
-mRNA brain (CGRP) agisce da neurotrasmettitore
- Riduce le concentrazioni plasmatiche di Ca inibendo direttamente gli
osteoclasti, inibendo il riassorbimento dell’osso
-nel rene stimola la secrezione urinaria di Ca ed inibisce il suo
riassorbimento a livello dei tubuli distali
- La Ct non svolge alcuna azione a livello intestinale
-I livelli plasmatici sono maggiori nei maschi da cui la predisposizione
delle donne all’osteoporosi.
CALCITONINA
• La CT ha una azione
veloce ma molto
breve nel tempo
• La sua funzione è
ridurre prontamante
la calcemia quando
avvengono piccoli
aumenti di
concentrazioni di
Ca++ sierico
MARCATORI BIOCHIMICI DEL
TURNOVER OSSEO
Cenni Epidemiologici
Biologia dell’osso
• Il tessuto osseo è una forma specializzata di tessuto
connettivo, caratterizzato dalla mineralizzazione della
matrice extracellulare. Appartiene ai tessuti scheletrici o
tessuti connettivi di sostegno dotati di proprietà
meccaniche, nonché di importanti funzioni nel ricambio
elettrolitico
• L’osso non è un tessuto statico, ma è continuamente rinnovato
e rimodellato per tutta la durata della vita. Questo continuo
processo di rimodellamento, oltre ad avere una funzione
meccanica, assolve al compito fondamentale di regolare la
concentrazione di calcio nel plasma in quanto le ossa
rappresentano la principale sede di deposito di calcio.
Cenni Istologici
• Cellule (<5%):
Osteoprogenitrici: popolazione di elementi indifferenziati, si
trasformano in osteoblasti
Osteoblasti: responsabili della sintesi della matrice organica. Gli
osteoblasti sommersi dal tessuto osseo che essi stessi hanno
formato sono gli osteociti
Osteoclasti: responsabili del riassorbimento osseo
• Componente organica (>35%): matrice proteica
Collagene di tipo I
Osteocalcina
Osteonectina
• Componente inorganica (>60%):
idrossiapatite
Marcatori biochimici di rimodellamento
osseo
MARCATORI DI FORMAZIONE
MARCATORI DI RIASSORBIMENTO
Marcatori di attività degli osteoblasti
Marcatori di sintesi del collagene
Marcatori di attività degli osteoclasti
Marcatori di osteoclastogenesi
Marcatori biochimici di formazione (1)
OSTEOCALCINA
Origine: osso, dentina
Campione: siero
Specificità: molto elevata per la formazione ossea
•
•
•
•
•
È sintetizzata dagli osteoblasti
Aumenta in: iperparatiroidismo, ipertiroidismo,
metastasi ossee, morbo di Paget, osteomalacia,
osteoporosi
Diminuisce: gravidanza, deficit di GH, nell’ipotiroidismo
nell’ipoparatiroidismo
Utile per monitorare l’efficacia delle
terapie antiriassorbitive
I test utilizzati nei vari laboratori non sono comparabili: dipendenza
dallemodalità di prelievo e conservazione, alta variabilità diurna
Marcatori biochimici di formazione (2)
FOSFATASI ALCALINA OSSEA (bALP)
Origine: osso
Campione: siero
Specificità: Molto elevata
• Indicatore sensibile ed affidabile del metabolismo osseo.
• L’emivita di questo enzima è relativamente lunga e questo
probabilmente contribuisce alla bassa variazione diurna
• Aumenta: nell’infanzia, adolescenza e post-menopausa,nel morbo di
Paget. l’iperparatiroidismo, l’osteomalacia, rachitismo, tumori ossei
primitivi e secondari
• Aumenti minori presenti in: osteoporosi, ipertiroidismo, epatopatie
croniche, l’insufficienza renale cronica
Marcatori biochimici di formazione (2)
Marcatori biochimici di formazione (3)
PEPTIDI DEL PROCOLLAGENE I (PINP, PICP)
C-PROTEASI
N-PROTEASI
Origine: Osso, tessuti molli, pelle
Campione: Siero
Specificità: moderata, possono essere
indicativi di più tessuti connettivali
 Specificità limitata, tra i due il PINP è più accurato
 Nonostante il PINP correli con l’osteocalcina sierica e con la
fosfatasi alcalina, è generalmente meno sensibile
nell’evidenziare anormalità nel turnover osseo.
 Misurazione del PINP e PICP nella valutazione dell’efficacia dei
trattamenti farmacologici nell’osteoporosi
Marcatori biochimici di riassorbimento (1)
TELOPEPTIDI DEL COLLAGENE I (NTX, CTX)
Origine: osso e altri tessuti contenenti
collagene di tipo I
Campione: urine, siero
 NTX marcatore in grado di rilevare in
modo sensibile e precoce i cambiamenti
nel riassorbimento osseo
 La semplificazione del dosaggio dell’NTX ha
permesso un più ampio utilizzo nella pratica clinica :
terapia anti-riassorbitiva, osteoporosi, M. Paget
 Utilizzo potenziale: pazienti con tumori
1. Ali SM, Demers LM et al. Ann Oncol. 2004 Mar;
15(3):455-9
2. Costa L, Demers LM et al. J Clin Oncol 2002 Feb
1; 20(3):850-6
3. Demers LM, Costa L, Lipton A. Cancer 2000 Jun
15; 88:2919-26

CTX possibili impieghi:
uso prognostico per stimare il rischio di perdita ossea e di fratture osteoporotiche, sia da
solo che in combinazione con le determinazioni di massa ossea
follow-up della terapia il dosaggio del CTX si è rivelato utile per definire la giusta dose di
farmaco anti-riassorbimento e per prevedere la risposta del paziente alla terapia stessa

Aumentano: crescita nell’adolescenza,
seconda metà del ciclo mestruale,
menopausa, osteoporosi, Morbo di Paget
Valesani, Valentini et al. Reumatologia IDELSON-GNOCCHI 2008
Marcatori biochimici di riassorbimento (2)
CROSSLINKS DEL PIRIDINOLINO (PYD, DPD)
Origine: PYD cartilagine, osso, vasi
DPD osso, dentina
Campione: siero, urine
 Piridinolina (PYD) e deossipiridinolina (DPD) utili marcatori di attività osteoclastica con
diversa specificità: moderata per PYD e elevata per DPD.
 Aumentano: morbo di Paget, osteopatie secondarie a carcinomi, l’iperparatiroidismo
primario, l’osteodistrofia renale, l’osteomalacia, l’ipertiroidismo, l’ipercalcemia da
immobilizzazione e l’osteoporosi. L’entità dell’aumento nell’escrezione può essere un indice
della gravità della malattia.
 Utili per predire il rischio di frattura e monitorare la risposta alla terapia antiriassorbitiva
Marcatori biochimici di riassorbimento (3)
FOSFATASI ACIDA TARTRATO RESISTENTE (TRAP)
Origine: Prostata, Osso, milza, piastrine, macrofagi
Campione: plasma, siero
Metodo: colorimetrici, RIA, ELISA

L’isoforma TRAP5b è specifica degli osteoclasti
 Aumenta: infanzia, Morbo di Paget, Iperparatiroidismo, Mieloma Multiplo
 La scarsa specificità della TRAP plasmatica per l’attività osteoclastica, la sua instabilità in
campioni congelati e la presenza di enzimi inibitori nel siero, hanno notevolmente limitato
l’utilizzo clinico di questo marcatore.
Marcatori biochimici di riassorbimento (4)
IDROSSIPROLINA (IP)
MARCATORE OBSOLETO
 Per molti anni la misura dell’idrossiprolina urinaria è stata considerata il dosaggio standard
per determinare il riassorbimento osseo. La mancanza di tessuto-specificità rende debole
la correlazione tra questo marcatore ed il riassorbimento osseo misurato mediante biopsia
ossea.
 Oggi si può commentare che concentrazioni diminuite di IP escludono virtualmente un
aumento del turnover osseo.
Origine:osso, cartilagini, connettivo,
sangue, collageno dalla dieta
Campione:urine
Specificità: bassa
GALATTOSIL-IDROSSILISINA
 Durante il riassorbimento è rilasciata in circolo, non subisce metabolismo escreta con le urine,
non è influenzata dalla dieta.
 È più specifica per valutare il riassorbimento osseo.