Consenso Internazionale (ICON) sulla Allergia a Farmaci

Consenso Internazionale (ICON)
sulla Allergia a Farmaci
COMPENDIO
Consenso Internazionale (ICON)
sulla Allergia a Farmaci
Allergy 2014; 69: 420–437
Pascal Demoly, N. Franklin Adkinson, Knut Brockow, Mariana Castells,
Anca M. Chiriac, Paul A. Greenberger, David A. Khan, David M. Lang,
Hae-Sim Park, Werner Pichler, Mario Sanchez-Borges, Tetsuo Shiohara,
Bernard Yu-Hor Thong.
Traduzione: Marco Caminati, Iuliana Badiu, Davide Firinu, Laura Losappio,
Donatella Preziosi.
Indice
4 INTRODUZIONE
5 DEFINIZIONI
5 CLASSIFICAZIONE
8 FISIOPATOLOGIA
9 QUADRI CLINICI
9 STORIA NATURALE
10 DIAGNOSI
12 STORIA CLINICA
13 TEST CUTANEI
14 TEST DI PROVOCAZIONE CON FARMACI
15 TEST BIOLOGICI
16 GESTIONE
19 ELENCO DELLE ABBREVIAZIONI
INTRODUZIONE
Le reazioni da ipersensibilita’ a farmaci (DHRs) cincludono sia le
reazioni allergiche sia quelle simili. Le DHRS costituiscono il 15% di tutte
le reazioni avverse a farmaci ed interessano oltre il 7% della popolazione
generale. Le DHRS possono essere allergiche o non allergiche. Nel caso
di DHRS immunologicamente mediate si parla di allergia a farmaci. Tali
reazioni sono in genere imprevedibili, richiedono la sospensione del farmaco
e possono essere a rischio per la vita. Una diagnosi di allergia a farmaci
necessita di uno specifico trattamento e misure preventive mirate. Esistono
numerose linee guida e documenti scientifici sulle DHRS per suggerire
decisioni mediche in caso di reazioni allergiche indotte da farmaci di classi
generali o specifiche, tuttavia per la diagnosi e la gestione di DHRS non esiste
una approccio unico standardizzato. La Collaborazione internazionale
sull’asma, le allergie e l’ immunologia (iCAALL), costituita nel 2012 da
EAACI, AAAAI, ACAAI, e WAO, si e’occupata di definire un documento
unico di consenso internazionale (ICON) sull’allergia a farmaci.
Lo scopo di questo documento e’di:
• Evidenziare I messaggi chiave comuni a le linee guida esistenti.
• Criticamente rivedere e commentare le differenze fra queste per definire
un riferimento unico.
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DEFINIZIONI
• Le reazioni da ipersensibilita’ a farmaci (DHRs) sono reazioni
avverse a farmaci clinicamente manifeste come reazioni
allergiche.
• Per allergie a farmaci si intendono le DHRs per le quali è
dimostrato un meccanismo immunologico.
• In genere, quando si sospetta una reazione a farmaco si preferisce
parlare di DHR.
CLASSIFICAZIONE
Una classificazione approvata di DHRs e’utile per il work-up delle DHRS.
Clinicamente: possiamo distinguere le DHRs in reazioni immediate o
non immediate a seconda del tempo di insorgenza durante il trattamento
(Figura 1).
Le DHRs immediate si manifestano entro 1-6 ore dopo l’ultima
somministrazione del farmaco (in genere entro la prima ora dopo la prima
somministrazione di un nuovo ciclo di trattamento). I sintomi tipici includono
orticaria, angioedema, congiuntivite, rinite, broncospasmo, sintomi
gastroenterici (nausea, vomito, diarrea, dolore addominale), anafilassi o
shock anafilattico. - Le DHRs immediate sono generalmente indotte da un
meccanismo IgE mediato.
Il termine ‘reazioni anafilattoidi’ che indica le DHRs non IgE mediate espresse
clinicamente con l’anafilassi, e’stato sostituito da DHRs non allergiche.
Le DHRs non immediate si verificano in qualsiasi momento a partire da
un’ora dopo la somministrazione iniziale del farmaco. I sintomi piu’ comuni
includono esantemi maculopapulari e orticaria a comparsa ritardata.
Il meccanismo allergico ritardato e’mediato dalle cellule T.
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Immediate (< 1h) Non-immediate (> 1h)
Ritardate
Accelerate
Esantemi
(ritardati)
Orticaria
(immediata)
0 4 8 12162024 2 4
Horas
Días
Figura 1 - Cronologia di DHRS. Il cut-off in 1 ora (tra le reazioni immediate e non immediate), può non essere sufficiente per
riflettere correttamente la fisiopatologia delle reazioni di tipo immediato fino a 6 ore (in ritardo) e delle reazioni di tipo ritardato a
volte già a partire da 8 a 12 ore (accelerata). Tuttavia, questo approccio facilita il confronto tra vari studi e dovrebbe contribuire a
migliorare e validare tecniche diagnostiche.
Quando si tiene conto di questa classificazione si deve valutare anche la via
di somministrazione del farmaco o la presenza di co-fattori o altri farmaci
assunti.
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Sulla base del meccanismo: Le DHRS possono essere definite come
allergiche (Tabella 1) e non allergiche:
Tipo
Tipo di risposta
immune
I
Cronologia tipica della
reazione
Fisiopatologia
Sintomi clinici
IgE
Degranulazione di
mastociti e basofili
Shock anafilattico,
angioedema, orticaria,
broncospasmo
Da 1 a 6 ore dopo l’ultima
somministrazione del farmaco
II
IgG e complemento
IgG e complementocitotossicità
Citopenia
5-15 giorni dall’inizio
dell’assunzione del farmaco
III
IgM o IgG e
complemento o FcR
Formazione di
immunocomplessi
Febbre da siero,
orticaria, vasculite
7-8 giorni prima della febbre da
siero/orticaria
7-21 giorni dopo l’inizio della
somministrazione del farmaco
per la vasculite
IVa
Th1 (IFNγ)
Infiammazione
monocitaria
Eczema
1-21 giorni dopo l’inizio della
somministrazione del farmaco
IVb
Th2 (IL-4 e IL-5)
Infiammazione
eosinofila
Esantema
maculopapulare, DRESS
Da 1 a diversi giorni dopo
l’inizio della somministrazione
del farmaco per l’esantema
maculopapulare
2-6 settimane dall’inizio della
somministrazione del farmaco
per la DRESS
IVc
Cellule T citotossiche
(perforina, granzime
B, FasL)
Morte dei keratinociti
mediata da CD4 o CD8
Pustolosi esantematica,
SJS / TEN, esantema
pustoloso
1-2 giorni dall’inizio della
somministrazione del farmaco
per l’eritema fisso
4-28 giorni dopo l’inizio della
somministrazione del farmaco
per SjS/TEN
IVd
Cellule T
(IL-8/CXCL8)
Infiammazione
neutrofila
Pustolosi esantematica
acuta generalizzata
Tipicamente dopo 1-2 giorni
dall’inizio della terapia
(ma potrebbe essere più lungo)
DRESS, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici; SJS, sindrome di Stevens-Johnson; TEN, necrolisi tossica
epidermica; MPE, esantema maculo papulare.
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FISIOPATOLOGIA
Le allergie a farmaci sono reazioni avverse in cui sono presenti anticorpi
e/o linfociti-T attivati diretti contro il farmaco o verso uno dei suoi
metaboliti.
•
Le DHRs immediate si sviluppano come conseguenza della produzione
di IgE da parte di linfociti B antigene-specifici dopo la sensibilizzazione.
A seguito di una successiva esposizione al farmaco, l’antigene
(presumibilmente un complesso proteina-aptene) causa il cross-link
delle IgE legate ai mastociti ed ai basofili, stimolando il rilascio di mediatori
preformati (es. istamina, triptasi, alcune citochine come TNF-alfa) e la
produzione di nuovi mediatori (ad esempio leucotrieni, prostaglandine,
chinine, altre citochine).
Le DHRs non immediate sono più frequentemente mediate da
meccanismi che coinvolgono i linfociti T.
Secondo l’ipotesi aptenica , al fine di stimolare una reazione , un farmaco
deve agire come un aptene e legarsi irreversibilmente alle proteine,
generando antigeni. Una ipotesi alternativa, il concetto “p-i”, ovvero
l’interazione farmacologica con recettore immunitario, propone che i farmaci
possano interagire direttamente con recettori immunitari (recettori delle
cellule T o molecole del sistema HLA) ed attivare le cellule T modificando
la tasca MHC-peptide (ad esempio, Abacavir che lega l’HLA-B*5701).
•
Osservazioni:
Le infezioni virali possono imitare le reazioni di ipersensibilità ai farmaci,
tuttavia possono anche interagire con i farmaci portando a reazioni lievi (ad
esempio, il rash cutaneo da ampicillina legato alla infezione da EBV) e gravi
(ad esempio, la relazione tra HHV-6 e DRESS).
Il meccanismo patogenetico delle reazioni di ipersensibilità ai farmaci
non allergiche (spesso erroneamente considerate come vere e proprie
allergie ai farmaci) può essere legato a:
• Liberazione aspecifica di istamina dei mastociti o basofili (ad esempio,
oppiacei, mezzi di contrasto e vancomicina).
• Accumulo di bradichinina ( ACE-inibitori).
• Attivazione del complemento (ad esempio la protamina).
• Probabilmente legati ad alterazione del metabolismo dell’acido
arachidonico (ad esempio, l’aspirina e FANS).
• L’azione farmacologica di alcune sostanze che inducono broncospasmo
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(ad esempio i β -bloccanti, il biossido di zolfo rilasciato da formulazioni
contenenti solfiti).
QUADRI CLINICI
Le DHRs immediate: tipicamente si associano a comparsa di orticaria,
angioedema, rinite, congiuntivite, broncospasmo, sintomi gastrointestinali
(nausea, vomito, diarrea), o di anafilassi che può portare a coinvolgimento
cardiovascolare (shock anafilattico).
Le DHRs non immediate: spesso si manifestano con sintomi cutanei
molto variabili come orticaria a comprsa ritardata, eruzioni maculo-papulari,
eritema fisso da farmaci, vasculite, malattie bollose (come sindrome di
Steven-Johnson, necrolisi tossica epidermica e eruzioni fisse da farmaci
generalizzate bollose), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP)
e quelle riassunte dall’acronimo inglese “SDRIFE” ovvero con eritema
simmetrico delle pieghe sottoposte a flessione, con intertrigine, correlato
all’assunzione di farmaci. Altri organi possono essere colpiti isolatamente o
in associazione con le manifestazioni cutanee (HSS/DRESS/DiHS, vasculite,
SJS/TEN) e comprendono quadri di epatite, insufficienza renale, polmonite,
anemia, neutropenia e piastrinopenia.
STORIA NATURALE
Sebbene la risposta anticorpale IgE non sia persistente nel tempo, la
sensibilizzazione allergica può persistere per anni. La memoria delle cellule
T sembra essere ancora più marcata per le reazioni di ipersensibilità ai
farmaci (DHRs) di tipo ritardato. In caso di allergia ai farmaci viene pertanto
consigliato di evitare per tutta la vita l’assunzione del farmaco responsabile
della reazione allergica e anche dei farmaci cross-reattivi.
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DIAGNOSI
•In molti casi è necessaria una diagnosi definitiva di una DHR in
modo da poter istituire misure adeguate di prevenzione.
• Una eventuale classificazione errata della DHR, effettuata soltanto
sulla base della storia clinica, può avere conseguenze negative
sulle scelte terapeutiche future ed essere più dannosa per i pazienti
rispetto a un completo iter diagnostico per allergia ai farmaci.
• Gli strumenti clinici che consentono una diagnosi certa di allergia
ai farmaci includono una storia clinica accurata, test cutanei
standardizzati, test in vitro affidabili e test di provocazione orale.
• Non è raccomandato effettuare test diagnostici per farmaci nei
soggetti senza una precedente storia di reazioni allergiche verso tali
farmaci.
Quando valutare?
• Quando c’è una pregressa storia clinica di DHR ed è necessario l’utilizzo
del farmaco in assenza di un altro farmaco alternativo altrettanto efficace,
in assenza di un’alternativa terapeutica non correlata strutturalmente, e
se il beneficio è superiore all’eventuale rischio.
• Quando c’è una storia di precedente grave DHR per altri farmaci (il
modo migliore per proteggere il paziente è quello di trovare il farmaco
responsabile della reazione).
Quando NON valutare?
• Casi senza una causalità tra assunzione del farmaco e comparsa di
allergia (sintomatologia non compatibile, cronologia non compatibile,
farmaci assunti successivamente senza alcuna reazione, reazione senza
aver preso il farmaco).
• Diagnosi alternativa (ad esempio, eruzione da herpes virus, orticaria
cronica).
• Reazione troppo severa durante i test di provocazione: la reazione non
controllabile, reazioni che mettono in pericolo la vita.
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Tempistica
• L’iter diagnostico dovrebbe idealmente essere effettuato 4-6 settimane
dopo la completa risoluzione di tutti i sintomi clinici.
Possibile
ipersensibilità a
farmaci ?
No
Sì
Sì
Positivi
Risultati
Test cutanei
disponibili ?
No
Negativi
No
Test di
provocazione
a farmaci
disponibile ?*
Sì
Negativi
Risultati
Positivi
* Test biologici attualmente disponibili per dimostrare la mancanza di ipersensibilità al farmaco.
** In assenza di controindicazioni.
*** Se nessuna alternativa è disponibile (ad esempio, bloccanti neuromuscolari, farmaci chemioterapici), la
risomministrazione del farmaco è consentita sotto sorveglianza, considerando premedicazione e / o
desensibilizzazione.
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I. Storia Clinica (raccolta dettagliatamente mediante questionario
EAACI-DAIG/ENDA):
• Sintomatologia: se compatibile con una DHR.
• Tempistica dei sintomi: precedente esposizione, tempo trascorso tra
l’ultima dose e l’insorgenza dei sintomi, effetto dell’interruzione del
trattamento.
• Altri farmaci presi: sia al momento della reazione, così come altri
farmaci della stessa classe assunti successivamente.
• Anamnesi: eventuale allergia pregressa o se presenza di una condizione
medica come l’orticaria / rinosinusite cronica che può essere aggravata
con l’assunzione di alcuni farmaci (ad esempio, aspirina o altri FANS
non selettivi per la COX-2).
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II. Test cutanei
Per le DHRs immediate, il prick test è raccomandato per un primo screening,
dato che si tratta di un test semplice, rapido, a basso costo e dotato di alta
specificità. I test intradermici, caratterizzati da una maggiore sensibilità, si
praticano quando i prick test sono negativi. Sensibilità e valore predittivo
positivo variano e sembrano buoni per le reazioni immediate ad antibiotici ß
lattamici, NMBA, sali di platino, eparine, ma sono scarsi per la maggior parte
degli altri farmaci.
Per le DHRs non-immediate, dovrebbero essere effettuati patch test e/o test
intradermici a lettura ritardata. Per molti farmaci, test validati e standardizzati
sono ancora oggetto di studio, o non universalmente condivisi.
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Nel caso in cui la forma reattiva del farmaco non sia disponibile, generalmente
perché ad essere immunogeno è un metabolita e non il farmaco così come
viene somministrato, occorre praticare il test di provocazione per confermare
la diagnosi.
III. Test di provocazione con farmaci (DPT)
DPT Il test di provocazione costituisce il gold standard per l’identificazione del
farmaco che scatena una reazione di ipersensibilità. Permette di confermar
o escludere una DHR o dimostrare la tolleranza a farmaco ritenuto meno
probabilmente responsabile.
• E’ richiesto per i FANS, gli anestetici locali, gli antibiotici non ß lattamici e
i ß lattamici quando i test cutanei sono negativi.
• Quando l’anamnesi è sufficientemente chiara, il DPT può essere effettuato
direttamente con un farmaco alternativo.
• Quando possibile la via orale è preferibile.
Devono essere tenute in considerazione le seguenti precauzioni e
controindicazioni:
•I test di provocazione sono controindicati nelle reazioni di
ipersensibilità non controllabili e/o a rischio di vita:
- Reazioni cutanee gravi (es. SJS, TEN, DRESS, vasculiti, AGEP).
- Reazioni sistemiche (es DRESS), coinvolgimento di organi interni,
reazioni ematologiche.
- Nei casi di anafilassi possono essere effettuati dopo una attenta
valutazione del rischio/beneficio.
•I test di provocazione non sono indicati quando:
-È improbabile che il farmaco implicato sia necessario ed esistono
vari farmaci alternativi strutturalmente diversi.
- Sono in corso gravi patologie o una gravidanza (a meno che il
farmaco sia necessario per la patologia in corso, o richiesto durante
la gravidanza o il parto).
•I test di provocazione dovrebbero essere effettuati garantendo
le maggiori condizioni di sicurezza:
-Potendo contare su uno staff adeguatamente formato: consapevole
del tipo di test, pronto a identificare i segni precoci di reazione e pronto
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a gestire una reazione a rischio di vita.
- Avendo a disposizione l’attrezzatura per la rianimazione in emergenza.
Osservazioni:
• Un DPT negativo non prova la tolleranza al farmaco nel futuro;
ciononostante il valore predittivo negativo (NPV) per esempio dei ß
lattamici (94-98%) o dei FANS (superiore al 96%) sembra alto.
• La desensibilizzazione attraverso il test, come causa di un DPT falsamente
negativo, è menzionata ma nessun riferimento è attualmente disponibile
in letteratura.
• La risensibilizzazione dopo un DPT negativo (per esempio la conversione
di un test cutaneo in positivo) è descritta ( tra lo 0.9% e il 27.9%).
Effettuare un nuovo test (2 o 4 settimane più tardi) nei pazienti con
reazioni immediate gravi, in caso di test negativi alla prima valutazione,
è facoltativo (opzione su cui manca il consenso).
IV. Test biologici
• IgE farmaco specifiche: spesso non disponibili o per la maggior parte
manca una metodica validata. Nel caso di metodiche validate spesso
la sensibilità è bassa ma la specificità è considerata piuttosto elevata
(> 90%). I test di inibizione quantitativa possono dare informazioni sulla
cross-reattività in vitro tra molteplici farmaci, bench il loro significato
clinico non è completamente verificato.
• Istamina e Triptasi: in caso di anafilassi, il dosaggio ematico di istamina
e/o triptasi possono confermare un coinvolgimento di basofili e mastociti
a prescindere dalla causa della de granulazione.
• Reazioni allergiche a farmaci di tipo II e III: il test di Coombs, il test
dell’emolisi in vitro, il dosaggio dei fattori del complemento e degli
immuno-complessi circolanti sono raccomandati. Le IgM e le IgG
farmaco-specifiche sono di interesse solo nel caso di citopenia indotta
dal farmaco, DHR di tipo III ai vaccini o reazioni allergiche ai destrani,
benché la sensibilità di questi test sia sconosciuta.
• Markers genetici: il test di screening dell’ HLA B*5701 riduce il rischio
di reazioni ad abacavir ed è obbligatorio prima di iniziare il trattamento
(PPV 55% e NPV 100% se il patch test è negativo). Le DHR alla
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•
•
carbamazepina nei Cinesi Han è associata all’HLA B*1502.
Test sui linfociti T: promettenti, ma solo se effettuati in laboratori con
una specifica competenza.
Test di attivazione dei basofili: promettente ma attualmente in coso di
validazione per alcuni farmaci.
GESTIONE
Provvedimenti generali
• L’anafilassi deve essere trattata in maniera immediata e appropriata e
tutti i farmaci sospettati come causa della DHR devono essere sospesi.
• Nelle reazioni non anafilattiche occorre sospendere tutti i farmaci
sospettati di avere causato la DHR se il rischio di proseguire la
somministrazione del farmaco è superiore al suo beneficio. Sospendere
sempre il farmaco se sono presenti sintomi di reazione grave/
potenzialmente fatale.
• Segnalare la DHR al comitato di sicurezza sui farmaci.
Provvedimenti di prevenzione individuale
• Dare al paziente con DHR un elenco indicativo, da aggiornare
regolarmente, dei farmaci da evitare e di quelli da assumere come
alternative.
• La ricerca di farmaci alternativi potrebbe richiedere l’effettuazione
di un DPT in ambiente ospedaliero qualora le molecole alternative
appartenessero alla stessa categoria del farmaco della DHR.
• L’anamnesi farmacologica del paziente (allo scopo di indagare per
un’ allergia a farmaci) è fondamentale per il medico, prima di ogni
prescrizione, per finalità cliniche e medico-legali.
• Una premedicazione (ad esempio, una somministrazione parenterale
lenta di un farmaco e una profilassi antiallergica con corticosteroidi e
antistaminici anti-H1) sono utili soprattutto per le DHRs non su base
allergica, infatti, i corticosteroidi e gli antistaminici anti-H1 non possono
prevenire con sicurezza un’ anafilassi IgE-mediata.
Desensibilizzazione farmacologica
La desensibilizzazione farmacologica è l’induzione di uno stato temporaneo
di insensibilità clinica / tolleranza nei confronti di una molecola farmacologica
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responsabile di una DHR. La desensibilizzazione dovrebbe essere considerata
quando il farmaco incriminato è essenziale per una patologia e quando non
esistono sue alternative o queste non sono valide, ad esempio:
• I sulfamidici nei pazienti affetti da HIV.
• L’allergia ai chinolonici in alcuni pazienti affetti da fibrosi cistica.
• L’ allergia ai beta-lattamici, ai farmaci anti-tubercolari nelle infezioni
gravi.
• L’allergia alla vaccinazione antitetanica.
• L’allergia al deferoxamina nell’emocromatosi.
• L’ipersensibilità ad agenti chemioterapici (taxani e sali di platino) nei
tumori ad essi chemiosensibili.
• L’ipersensibilità ad anticorpi monoclonali utilizzabili in neoplasie
ematologiche e non ematologiche.
• Ipersensibilità all’aspirina ed ai FANS nei pazienti che necessitano di
questi farmaci per il trattamento di una malattia cardiaca o reumatica.
Osservazioni:
• Le linee guida raccomandano di fare riferimento ai protocolli esistenti
già applicati con successo.
• La desensibilizzazione all’aspirina, come intervento terapeutico in una
patologia respiratoria esacerbata dall’aspirina o nella poliposi nasale,
può essere considerata in pazienti asmatici selezionati
• La letteratura sulla desensibilizzazione nelle DHRs non immediate è
meno estesa e più controversa.
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Segni di pericolo
Cerca velocemente
Sindrome da ipersensibilità / Reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici / sindrome da ipersensibilità farmacoindotta (HSS / DRESS / DiHS); SJS, sindrome di Stevens-Johnson; TEN, necrolisi tossica epidermica.
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Elenco delle abbreviazioni
AAAAI: Accademia Americana di Allergologia, Asma ed Immunologia.
ACAAI: Collegio Americano di Allergologia, Asma ed Immunologia.
AGEP: Pustolosi esantematica acuta generalizzata.
CD: Cluster di Differenziazione.
DAIG: Gruppo di Interesse sulle Allergie a Farmaci.
DHR(s): Reazione/i di Ipersensibilità a Farmaci.
DPT(s): Test di tolleranza a farmaci.
EAACI: Accademia Europea di Allergologia ed Immunologia Clinica.
ENDA: Network Europeo sulla Allergia a Farmaci.
EBV: Epstein Barr Virus.
HHV: Herpes Virus Umano.
HLA: Antigene umano leucocitario.
HSS/DRESS/DiHS: Sindrome da Ipersensibilità/ Rash da farmaci
con eosinofilia e sintomi sistemici/Sindrome da Ipersensibilità indotta
da farmaci.
iCAALL: Collaborazione Internazionale sull’Asma, Allergologia
e Immunologia.
ICON: CONsensus Internazionale.
IgE: Immunoglobulina E.
MHC: Complesso Maggiore di Istocompatibilità.
MPE: Esantema maculo-papulare.
NMBA: Agenti bloccanti neuromuscolari.
NPV: Valore predittivo negativo.
NSAID(s): Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS).
SDRIFE: Esantema simmetrico delle pieghe sottoposte a flessione,
con intertrigine, correlato all’assunzione di farmaci.
SJS: Sindrome di Stevens-Johnson.
TEN: Necrolisi Epidermica Tossica.
TNFα: Tumor Necrosis Factor Alfa.
WAO: Organizzazione Mondiale di Allergologia.
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