INFORMATIVA
all'indagine genica di
ipoacusia ereditaria DFNB1
D/1416/72-36
Ed. 1
Rev. 2
29/01/2015
SOD Diagnostica Genetica
L’ipoacusia rappresenta il deficit sensoriale più frequente, con un affetto su 500-1000 neonati. Attualmente,
nei paesi industrializzati, circa il 50% delle ipoacusie precoci ha un'origine genetica. Di queste il 30% fa parte di
una condizione sindromica, mentre il 70% è costituito da forme non sindromiche, in cui il deficit uditivo è l'unico
segno clinico.
Le forme non sindromiche vengono suddivise in:
Recessive (circa l’80% dei casi).
Dominanti (circa l’20% dei casi).
Legate al cromosoma X (circa l’1% dei casi).
Mitocondriali (circa l’1% dei casi).
Le regioni cromosomiche (loci) associate alla ipoacusia non sindromica sono indicate con la sigla DFN (deafness):
DFNA per le forme ad eredità con trasmissione autosomica dominante.
DFNB per le forme ad eredità con trasmissione autosomica recessiva.
DFN per le forme ad eredità recessiva legata al cromosoma X.
Fino ad oggi sono stati individuati oltre 150 loci e oltre 60 geni associati ad ipoacusia non sindromica e la
continua
evoluzione
delle
tecniche
di
biologia
molecolare
aggiorna
continuamente
tale
lista
http://hereditaryhearingloss.org ; http://davinci.crg.es/deafness/).
Negli ultimi anni è stato osservato che due geni in particolare, il gene GJB2 (13q11) che codifica per la
proteina connessina 26 ed il gene GJB6(13q12) che codifica per la proteina connessina 30, sono coinvolti nelle
DFNB1; mutazioni in questi due geni rendono conto di circa il 50% delle ipoacusie non sindromiche a trasmissione
autosomica recessiva, con differenze nella prevalenza e frequenza di specifiche mutazioni nei diversi gruppi etnici.
L’analisi per le ricerca di mutazioni del gene GJB6 viene eseguita contemporaneamente allo studio del gene
GJB2.
Nel gene che codifica per la connessina 26 sono state descritte oltre 150 mutazioni differenti e numerosi
polimorfismi. Nelle popolazioni caucasiche a differenza degli altri gruppi etnici, la mutazione più frequente è la
35delG.
Si stima che la percentuale di portatori sani eterozigoti tra la popolazione caucasica normo-udente sia tra
l'1 e il 3% (1/100-1/33). La DFNB1 è caratterizzata clinicamente dalla perdita dell'udito, bilaterale e isolata, che
avviene sistematicamente prima dell'acquisizione del linguaggio. La perdita dell'udito può essere lieve o profonda,
con variabile espressione intra-familiare e interfamiliare. L’ipoacusia è raramente progressiva e può riguardare le
alte frequenze o tutte le frequenze con la stessa gravità.
La forma autosomica dominante indicata come DFNA3 è causata da alcuni tipi di mutazioni nei geni, GJB2 e
GJB6.
Tipologia del campione e suo trattamento
Per effettuare la diagnosi molecolare è sufficiente un prelievo di sangue periferico o di altri tessuti. La
consulenza genetica è parte integrante del test e deve essere sempre eseguita.
La diagnosi molecolare di ipoacusia ereditaria non sindromica DFNB1 si basa sui seguenti metodi:
amplificazione mediante PCR (Polymerase Chain Reaction) degli esoni 1 (non codificante) e 2
(codificante) del gene GJB2 (CX26) e dell’esone 6 (codificante) del gene GJB6 (CX30).
Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi - sede legale: largo Brambilla, 3 - 50134 FIRENZE
SOD Diagnostica Genetica, padiglione 15 Piastra dei servizi, tel. 0557949363
www.aou-careggi.toscana.it
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ipoacusia ereditaria DFNB1
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Ed. 1
Rev. 2
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sequenziamento degli esoni e delle regioni introniche fiancheggianti, per la ricerca delle mutazioni
puntiformi, piccole delezioni/inserzioni nucleotidiche.
PCR Multiplex ed elettroforesi per la ricerca delle delezioni GJB6-D13S1830 e GJB6-D13S1854.
La diagnosi molecolare delle ipoacusie ereditarie legata a mutazioni del DNA mitocondriale, solo nei casi
che ne hanno indicazione, si basa sui seguenti metodi:
amplificazione mediante PCR (Polymerase Chain Reaction), digestione enzimatica ed elettroforesi
per ricerca di mutazioni note (A1555G e A7445G)
A seguito dell’analisi molecolare, nel caso in cui non venga riscontrata alcuna variante di sequenza con
significato patogenetico o una sola in condizione di eterozigosi, l’eventuale causa genetica della sua
patologia potrebbe trovarsi:
In regioni introniche del gene analizzato.
Negli altri geni associati a patologia non analizzati.
In geni al momento non identificati come causa di patologia.
Oppure la causa dell’ipoacusia può essere di tipo acquisito (infezioni, farmaci ototossici, prematurità,
ecc) o sconosciuto (si riscontra in circa il 50% di tutte le ipoacusie).
In rarissimi casi è possibile dover ripetere il prelievo di sangue o tessuto a causa di problemi tecnici,
assenza o scarsità di materiale (DNA), necessità di approfondimenti diagnostici.
E’ possibile effettuare l’analisi genetica anche in epoca prenatale. L’esame viene effettuato su DNA
estratto da villi coriali o da amniociti tramite villocentesi o amniocentesi, dopo l’esecuzione di una consulenza
genetica.
Nell’ambito delle malattie ereditarie, sia per analisi postnatali che prenatali, si eseguono studi familiari per
valutare la trasmissione della malattia; questo tipo di indagine oltre ad identificare i soggetti affetti, può evidenziare
casi di non paternità.
I risultati di un test genetico possono riguardare oltre al soggetto che lo ha eseguito, anche gli altri componenti del
nucleo biologico, in quanto le anomalie genetiche possono essere ereditabili e/o trasmissibili.
Limiti dell'indagine. Risultati falsi positivi o falsi negativi non possono essere esclusi per la presenza di
eventuali polimorfismi e/o varianti private e rare nelle regioni in cui si ibridano i primer. Il metodo di
sequenziamento Sanger non permette di evidenziare grandi delezioni/duplicazioni e riarrangiamenti genomici.
Tempo di risposta 30 giorni per lo studio del gene GJB2 e GJB6
Tempo di risposta 30 giorni per lo studio di mutazioni mitocondriali note (A1555G e A7445G)
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