Metabolismo ed eliminazione dei farmaci

Metabolismo
ed eliminazione dei farmaci
ASPETTI GENERALI
In questo capitolo saranno descritte le fasi 1 e 2 del
metabolismo dei farmaci e verrà posto l’accento
sull’importanza del sistema della monossigenasi
del citocromo P450. Di seguito i processi legati all’escrezione biliare e al circolo enteroepatico dei
farmaci e alle interazioni tra farmaci secondarie all’induzione o all’inibizione del metabolismo
dei farmaci. Verranno poi descritte l’eliminazione
renale dei farmaci e dei loro metaboliti e le interazioni farmacologiche conseguenti ad alterazioni
nel metabolismo renale.
INTRODUZIONE
Per eliminazione dei farmaci si intende la loro scomparsa
irreversibile dall’organismo, la quale avviene attraverso
due processi: il metabolismo e l’escrezione. Il metabolismo è
costituito da anabolismo e catabolismo, che rappresentano rispettivamente la costruzione e la degradazione di
sostanze mediante la conversione enzimatica di un’entità
chimica in un’altra all’interno dell’organismo, mentre l’escrezione consiste nell’allontanamento dall’organismo di
farmaci o dei loro metaboliti. Le vie principali di escrezione sono:
• i reni;
• il sistema epato-biliare;
• i polmoni (importante per gli anestetici volatili/
gassosi).
La maggior parte dei farmaci lascia il nostro corpo attraverso le urine immodificata o trasformata in metaboliti
polari. Alcuni farmaci vengono secreti nella bile attraverso il fegato, ma la gran parte di questi viene riassorbita
dall’intestino. Vi sono, però, esempi (rifampicina; si veda
il Capitolo 51) in cui, in individui sani, l’eliminazione
fecale rappresenta la via di eliminazione principale del
farmaco immodificato, mentre l’eliminazione fecale di
farmaci come la digossina, normalmente escreta nelle
urine (si veda il Capitolo 21), diventa sempre più importante nei pazienti affetti da insufficienza renale progressiva. L’escrezione attraverso i polmoni si ha soltanto con
le sostanze volatili o gli agenti gassosi (per esempio, gli
anestetici generali; si veda il Capitolo 41). Piccole quantità
di alcuni farmaci vengono anche eliminate nelle secrezioni
come il latte o il sudore. L’eliminazione attraverso queste
vie è quantitativamente trascurabile se paragonata a
quella renale; ciononostante l’escrezione nel latte diviene talvolta piuttosto importante a causa degli effetti
che il farmaco secreto potrebbe avere sul bambino (si
vedano www.fpnotebook.com/ob/Pharm/MdctnsInLctn.
htm).
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9
Le sostanze lipofile non vengono eliminate efficacemente
dal rene. Di conseguenza, la maggior parte dei farmaci
lipofili viene metabolizzata a prodotti più polari che successivamente sono escreti nell’urina. Il metabolismo dei
farmaci si attua prevalentemente nel fegato, specialmente
per mezzo del sistema del citocromo P450 (CYP). Alcuni
enzimi del sistema P450 sono extraepatici e hanno un ruolo
importante nella biosintesi degli ormoni steroidei (si veda
il Capitolo 33) e degli eicosanoidi (si veda il Capitolo 18),
ma in questo capitolo l’interesse è rivolto al catabolismo dei
farmaci attraverso il sistema P450 epatico.
METABOLISMO DEI FARMACI
Gli organismi animali hanno sviluppato un complesso
sistema capace di detossificare le sostanze chimiche “estranee” (xenobiotici), tra cui carcinogeni e tossine presenti in
piante velenose. I farmaci sono un tipo speciale di questi
xenobiotici e, come gli alcaloidi vegetali, sono spesso caratterizzati da chiralità (cioè, presentano più di uno stereoisomero), che ne influenza complessivamente il metabolismo.
Il metabolismo dei farmaci avviene tramite due tipi di
reazioni, note come fase 1 e fase 2. Queste spesso, ma non
necessariamente, accadono in modo sequenziale. Entrambe
le reazioni sono normalmente responsabili di una riduzione della solubilità del farmaco nei lipidi e quindi
aumentano la velocità di eliminazione renale.
REAZIONI DI FASE 1
Le reazioni di fase 1 sono reazioni cataboliche (reazioni di
ossidazione, di riduzione o di idrolisi) per cui i prodotti che
ne derivano talvolta possono essere più tossici o carcinogenici rispetto ai farmaci di origine. Le reazioni di fase 1
spesso introducono nella molecola un gruppo funzionale
reattivo, come un ossidrile, un processo noto come “funzionalizzazione”. Questo gruppo funzionale serve come
punto di attacco per il sistema di coniugazione che inserisce nella molecola un sostituente come un gruppo glucuronato (Figura 9.1), spiegando così perché spesso le
reazioni di fase 1 precedono le reazioni di fase 2.
Il fegato svolge un ruolo di particolare importanza nelle
reazioni di fase 1. A livello epatico molti enzimi, come gli
enzimi del sistema CYP, sono presenti nel reticolo endoplasmatico liscio. Spesso vengono chiamati enzimi “microsomiali”, poiché, in seguito a omogeneizzazione e centrifugazione frazionata, il reticolo endoplasmatico viene
rotto in frammenti molto piccoli che sedimentano solo
dopo prolungata centrifugazione ad alta velocità nella frazione microsomiale. Per raggiungere questi enzimi
responsabili del metabolismo un farmaco deve attraversare la membrana cellulare. Le molecole polari non sono
in grado di farlo efficacemente rispetto a quelle non polari,
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PARTE I PRINCIPI GENERALI SUI FARMACI
Fase 1
Farmaco
Ossidazione
Idrossilazione
Dealchilazione
Deaminazione
Idrolisi
Fase 2
Derivato
Coniugazione
Coniugato
OH
Esempio
HO
OH
OCOCH3
Figura 9.1 Le due fasi del metabolismo dei farmaci.
Aspirina
a meno che vi sia un sistema specifico di trasporto (si veda
il Capitolo 8). Questo rende il metabolismo intracellulare
importante per i farmaci liposolubili, mentre i farmaci
polari vengono, almeno parzialmente, escreti in maniera
immodificata nelle urine.
SISTEMA P450 MONOSSIGENASI
Natura, classificazione e meccanismo
degli enzimi P450
Gli enzimi del citocromo P450 sono proteine caratterizzate
dal gruppo eme e fanno parte di una grande famiglia
(“superfamiglia”) di enzimi correlati tra di loro, ma allo
stesso tempo distinti. Ogni enzima viene indicato con la
sigla CYP seguita da un insieme di numeri e da una
lettera. Questi enzimi differiscono tra di loro nella
sequenza aminoacidica, nella sensibilità ad agenti inibitori e induttori (si veda oltre) e nella specificità delle reazioni che essi catalizzano (si veda la rassegna di
Anzenbacher, 2007). I diversi membri della famiglia hanno
distinte, ma spesso sovrapponibili, specificità di substrato.
La purificazione e la clonazione degli enzimi P450 hanno
dato origine all’attuale sistema di classificazione basato su
analogie della sequenza aminoacidica. Fino a ora sono
state delineate 74 famiglie geniche CYP, di cui i 3 tipi
principali (CYP1, 2 e 3) sono coinvolti nel metabolismo
epatico dei farmaci nell’uomo. Nella Tabella 9.1 sono
riportati alcuni esempi di farmaci che rappresentano un
substrato di alcuni importanti isoenzimi del citocromo
P450. L’ossidazione dei farmaci da parte del sistema P450
monossigenasi oltre al farmaco (substrato, “DH”) e all’enzima P450 richiede ossigeno molecolare, NADPH e una
flavoproteina (NADPH-P450 reduttasi). Il meccanismo
ossidoriduttivo coinvolge un complesso ciclo catalitico
(Figura 9.2), ma il risultato complessivo delle reazioni è
estremamente semplice: il passaggio di un atomo di ossigeno (proveniente dall’ossigeno molecolare) al farmaco
con formazione di un gruppo idrossilico (prodotto,
“DOH”) e la conversione dell’altro atomo di ossigeno in
una molecola di acqua.
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▼ Gli enzimi P450 hanno anche proprietà di spettro peculiari e le
forme ridotte si combinano con il monossido di carbonio per formare
un composto dal colore rosa (pink, da cui deriva il termine “P”) con
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COOH
COOH
COOH
O
O
Acido salicilico
OH
COOH
Glucuronide
Tabella 9.1 Esempi di farmaci che sono substrati
per gli isoenzimi P450
Isoenzima P450
Farmaci
CYP1A2
Caffeina, paracetamolo (→NAPQI),
tacrina, teofillina
CYP2B6
Ciclofosfamide, metadone
CYP2C8
Paclitaxel, repaglinide
aCYP2C19
Omeprazolo, fenitoina
CYP2C9
Ibuprofene, tolbutamide, warfarin
CYP2D6
Codeina, debrisochina, S-metoprololo
CYP2E1
Alcol, paracetamolo
CYP3A4,5,7
Ciclosporina, nifedipina, indinavir,
simvastatina
(Adattata da: http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm.)
picchi di assorbimento vicini a 450 nm (da 447 a 452 nm). Le prime
evidenze sull’esistenza di molteplici forme di citocromo P450 sono
emerse osservando come il trattamento di ratti con 3-metilclorantene (3-MC), una sostanza induttrice (si veda oltre), causasse una
variazione nell’assorbimento massimo da 450 a 448 nm – l’isoforma
indotta 3-MC dell’enzima mostrava una capacità di assorbimento
pressoché totale a una lunghezza d’onda leggermente più corta
rispetto all’enzima non indotto.
P450 e variazioni biologiche
Tra le differenti specie esistono diversità importanti
nell’espressione e nella regolazione degli enzimi P450.
Per esempio, la modalità con la quale determinate amine
eterocicliche presenti nella nostra dieta (che si formano
durante la cottura della carne) si trasformano in prodotti genotossici coinvolge un membro della superfamiglia P450 (CYP1A2), che è costitutivamente presente
nell’uomo e nei ratti (che sviluppano tumori del colon
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CAPITOLO 9 Prodotto (DOH)
Farmaco DH
Fe3+
Fe3+
DOH
P450
Fe3+
DH
e–
(FeO)3+
DH
Fe2+
DH
H2O
O2
+
H
Fe2+O2
DH
Fe2+OOH
DH
H+, e–
METABOLISMO ED ELIMINAZIONE DEI FARMACI
veda il Capitolo 8). Le interazioni tra farmaci dovute
alla capacità di un farmaco di alterare il metabolismo
di un altro sono comuni e clinicamente importanti (si
veda il Capitolo 11).
Non tutte le reazioni di ossidazione dei farmaci implicano il coinvolgimento del sistema P450: alcuni farmaci
vengono metabolizzati nel plasma (come l’idrolisi del
suxametonio, noto anche come succinilcolina, da parte
della colinesterasi plasmatica; si veda il Capitolo 13), nei
polmoni (per esempio, vari prostanoidi; si veda il Capitolo
17) o nell’intestino (per esempio, la tiramina e il salbutamolo; si vedano i Capitoli 14 e 28). L’etanolo (si veda il
Capitolo 49) oltre che dal CYP2E1 viene metabolizzato da
un enzima citoplasmatico solubile, l’alcol deidrogenasi.
Altre eccezioni sono la xantina ossidasi, che inattiva la
6-mercaptopurina (si veda il Capitolo 56) e le monoamino
ossidasi che inattivano molte amine biologicamente attive
(per esempio, noradrenalina, tiramina, 5-idrossitriptamina; si vedano i Capitoli 14 e 15).
LE REAZIONI DI IDROLISI
NADPH-P450 reduttasi
Citocromo b5
Figura 9.2 Ciclo della monossigenasi P450. Ciascuno dei
rettangoli rosa o blu rappresenta una molecola singola di citocromo P450 (P450) che va incontro a un ciclo catalitico. Il ferro
contenuto nel P450 si trova nello stato sia ferrico (rettangoli rosa)
sia ferroso (rettangoli blu). Il P450 contenente il ferro ferrico (Fe3+)
si lega a una molecola di farmaco (“DH”), riceve un elettrone
dall’enzima NADPH-P450 reduttasi che riduce il ferro a Fe2+, si
combina con l’ossigeno molecolare, un protone e un secondo
elettrone (da NADPH-P450 reduttasi o da citocromo b5) per
formare il complesso Fe2+OOH-DH. Questo a sua volta si combina
con un altro protone per formare acqua e il complesso ossene
ferrico (FeO)3+-DH. Il gruppo (FeO)3+ estrae un atomo di idrogeno
da DH con formazione di una coppia di radicali dalla breve durata
(si veda testo), liberazione dal complesso del farmaco ossidato
(“DOH”) e rigenerazione dell’enzima P450.
dopo trattamento con queste amine) ma non nei macachi
cinomolghi (che non li sviluppano). Alcune differenze
tra le specie hanno un peso rilevante nella scelta della
specie corretta da utilizzare negli studi di tossicologia
e di carcinogenesi che vengono effettuati nella fase di
sviluppo di un farmaco nuovo destinato all’uso umano.
All’interno della popolazione umana esistono molteplici cause responsabili della variabilità interindividuale negli enzimi P450, fattore che ricopre una grande
importanza nella terapia. Le cause comprendono polimorfismi genetici (sequenze alternative nel locus all’interno di ogni filamento – alleli di DNA – che persistono
in una popolazione per diverse generazioni; si veda il
Capitolo 11). Anche i fattori ambientali sono importanti,
poiché gli inibitori e gli induttori enzimatici sono presenti nella dieta e nell’ambiente. Per esempio, un componente del succo di pompelmo inibisce il metabolismo
dei farmaci (portando conseguenze potenzialmente
disastrose incluse disritmie cardiache; mentre i cavoletti di Bruxelles e il fumo delle sigarette inducono gli
enzimi P450. Sostanze presenti nell’estratto di iperico
(erba di San Giovanni, si veda il Capitolo 47) inducono
sia isoenzimi CYP450 sia la glicoproteina-P (P-gp) (si
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Le reazioni di idrolisi (come nel caso dell’aspirina; si veda
la Figura 9.1) hanno luogo nel plasma e in molti tessuti.
Sono suscettibili a idrolisi sia i legami esterei sia quelli
amidici (meno efficacemente). Le reazioni di riduzione
sono meno frequenti rispetto a quelle di ossidazione nel
metabolismo di fase 1, anche se il warfarin viene inattivato
attraverso la riduzione di un gruppo chetonico a gruppo
idrossilico da parte del CYP2A6 (si veda il Capitolo 24).
REAZIONI DI FASE 2
Le reazioni di fase 2 sono reazioni di sintesi (“anaboliche”)
e comprendono la coniugazione (per esempio, l’inserimento di un gruppo sostituente), che normalmente dà
luogo a prodotti inattivi, anche se esistono eccezioni, come
nel caso del metabolita solfatato del minoxidil, un attivatore dei canali del potassio usato nel trattamento dell’ipertensione grave (si veda il Capitolo 22) e per promuovere
la crescita dei capelli. Le reazioni di fase 2 hanno luogo
principalmente nel fegato. Quando nella molecola o nel
prodotto di fase 1 è presente un “gruppo” appropriato (per
esempio, idrossilico, tiolico o aminico), il gruppo sarà
suscettibile a reazioni di coniugazione. Il gruppo chimico
inserito può essere un glucuronato (Figura 9.3), un solfato,
un metilico o un acetilico. Il tripeptide glutatione può
UDP-α-glucuronato
Trasferimento
di glucuronato
Farmaco
UDP glucuroniltransferasi
Glucuronide
Farmaco β-glucuronato coniugato
Figura 9.3 Reazione di coniugazione con il glucuronide.
Un gruppo glucuronato viene trasferito dall’acido glucuronico uridindifosfato (UDPGA) a una molecola di farmaco.
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PRINCIPI GENERALI SUI FARMACI
essere coniugato a un farmaco o ai suoi metaboliti derivati
dalle reazioni di fase 1 attraverso il suo gruppo sulfidrilico,
come nel caso della detossificazione del paracetamolo (si
veda la Figura 57.1). La glucuronidazione implica la presenza di un composto contenente fosfato (“donatore”) ad
alta energia, l’acido glucuronico uridindifosfato (UDPGA),
dal quale il glucuronato viene trasferito su un gruppo ricco
in elettroni (N, O oppure S) del substrato, formando un
legame amidico, estereo o tiolico. Questa reazione viene
catalizzata dall’enzima UDP glucuroniltransferasi, che
possiede uno spettro di specificità molto ampio, per cui la
sua attività riguarda una grande varietà di farmaci e di
altre molecole esogene. Lo stesso percorso è anche implicato nella coniugazione di molte sostanze endogene, come
la bilirubina e i corticosteroidi surrenalici.
Le reazioni di acetilazione e di metilazione coinvolgono
rispettivamente l’acetil-CoA e la S-adenosil-metionina,
che fungono da donatori. Molte di queste reazioni di
coniugazione avvengono nel fegato, ma anche altri tessuti,
come i polmoni e i reni, sono sedi di processi di coniugazione a carico di alcuni farmaci.
STEREOSELETTIVITÀ
Molti farmaci clinicamente importanti, come il sotalolo (si
veda il Capitolo 21), il warfarin (si veda il Capitolo 24) e
la ciclofosfamide (si veda il Capitolo 56), sono costituiti
da miscele di stereoisomeri, che differiscono non solo per
gli effetti farmacologici, ma anche per il loro metabolismo,
che può seguire vie completamente diverse (Campo et al.,
2009). Molte interazioni clinicamente importanti tra farmaci coinvolgono inibizioni stereospecifiche del metabolismo
di un farmaco da parte di un altro (si veda la Tabella 9.6,
pagina 133). In alcuni casi, la tossicità del farmaco è principalmente collegata a uno degli stereoisomeri, che non
necessariamente è quello farmacologicamente attivo.
Quando possibile, per ridurre queste complicazioni le
autorità regolatorie chiedono che i nuovi farmaci siano
costituiti dai singoli isomeri.1
INIBIZIONE DEL P450
Gli inibitori del P450 differiscono in selettività per le diverse isoforme dell’enzima e vengono classificati in base
al loro meccanismo di azione. Alcuni farmaci competono per il sito attivo senza essere substrati essi stessi
(per esempio, la chinidina è un potente inibitore competitivo del CYP2D6 ma non è un suo substrato). Tra gli
inibitori non competitivi ci sono farmaci come il ketoconazolo, che forma un complesso molto forte con il
Fe3+ dell’eme di CYP3A4, causando un’inibizione non
competitiva di tipo reversibile. Alcuni inibitori dell’attività dell’enzima hanno un’azione “basata sul meccanismo”, cioè devono essere essi stessi ossidati da parte
dell’enzima P450, per poterlo inibire. Alcuni esempi
sono il contraccettivo orale gestodene (CYP3A4) e il
farmaco antielmintico dietilcarbamazina (CYP2E1). Un
prodotto dell’ossidazione (si ipotizza, per esempio, un
1
130
Questa è senza dubbio una buona indicazione. Tuttavia, la reale utilità
degli sforzi finalizzati allo sviluppo selettivo degli isomeri attivi di
sostanze racemiche ben definite è oggetto di discussione; l’attività di
enzimi presenti nell’organismo può infatti portare a una interconversione
degli stereoisomeri, vanificando dunque i laboriosi processi chimici
necessari all’ottenimento selettivo di specifici stereoisomeri.
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epossido, metabolita intermedio del gestodene) si lega
covalentemente all’enzima, il quale di conseguenza si
“autoinibisce” (“inibizione suicida”; si veda la rassegna
di Pelkonen et al., 2008).
INDUZIONE DEGLI ENZIMI MICROSOMIALI
Alcuni farmaci, quali la rifampicina (si veda il Capitolo 51),
l’etanolo (si veda il Capitolo 49) e la carbamazepina (si
veda il Capitolo 45), dopo somministrazioni ripetute,
determinano l’aumento dell’attività dei sistemi microsomiali ossidativi e di coniugazione. Anche molti carcinogeni chimici (quali il benzopirene, 3-MC) hanno questo
effetto, che può essere sostanziale; la Figura 9.4 mostra un
aumento di circa 10 volte del metabolismo del benzopirene, 2 giorni dopo una singola somministrazione. L’effetto è dovuto al fenomeno di induzione enzimatica ed è
riconducibile all’aumento della sintesi e/o alla ridotta
degradazione degli enzimi microsomiali – per maggiori
dettagli si veda Pelkonen et al. (2008).
L’induzione enzimatica può aumentare la tossicità e la
carcinogenicità dei farmaci in quanto i diversi metaboliti
derivati dalle reazioni di fase 1 sono tossici o carcinogenici: in alcuni casi, come in quello del paracetamolo, un
metabolita derivato dalle reazioni di fase 1 è altamente
tossico (si veda il Capitolo 57). L’induzione enzimatica
viene sfruttata terapeuticamente quando, con la somministrazione di fenobarbital ai bambini prematuri, si induce
la glucuroniltransferasi, aumentando in questo modo la
coniugazione della bilirubina e riducendo il rischio di kernicterus (deposito di bilirubina e conseguente danno neurologico a carico gangli della base, si veda il Capitolo 8).
▼ Il meccanismo attraverso cui si verifica l’induzione enzimatica è
stato solo parzialmente chiarito e sembra essere simile a quello coinvolto nel meccanismo di azione degli steroidi e di altri ormoni che si
legano a recettori nucleari (si veda il Capitolo 3). Gli agenti inducenti
10
Velocità del metabolismo
del benzopirene relativa al controllo
PARTE I Dose 4 μmol
8
6
Dose 0,4 μmol
4
2
0
Controllo (dose nulla)
0
1
2
3
4
5
6
Giorni
Benzopirene somministrato
Figura 9.4 Stimolazione del metabolismo epatico del benzopirene. Ratti giovani sono stati trattati con benzopirene (i.p.)
alle dosi indicate nella figura e il metabolismo del benzopirene è
stato determinato in omogenati di fegato a diversi tempi, fino a 6
giorni. (Da: Conney AH et al., 1957, J Biol Chem 228: 753.)
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CAPITOLO 9 più studiati sono gli idrocarburi policiclici di tipo aromatico (per
esempio, i 3-MC). Questi si legano a porzioni specifiche di una proteina solubile, chiamata recettore degli idrocarburi aromatici (Ah).
Questo complesso viene trasportato nel nucleo da un traslocatore
nucleare specifico e si lega a propri elementi responsivi del DNA;
in questo modo viene iniziata la trascrizione dei geni CYP1A1. In
aggiunta all’aumentata trascrizione, alcuni agenti induttori (per
esempio, l’etanolo, che induce CYP2E1 nell’uomo) possono anche
stabilizzare l’mRNA o la proteina P450.
METABOLISMO DI PRIMO PASSAGGIO
(PRESISTEMICO)
Alcuni farmaci vengono estratti dal fegato e dalla parete
dell’intestino in maniera così efficiente che la quantità che
raggiunge il circolo sistemico risulta considerevolmente
inferiore alla quantità assorbita. Questo evento viene definito effetto di primo passaggio o metabolismo presistemico, responsabile di una scarsa biodisponibilità anche
quando il farmaco è ben assorbito dall’intestino (si veda
il Capitolo 8). Il metabolismo presistemico riveste un
importante significato per molti farmaci clinicamente rilevanti (Tabella 9.2) e rappresenta uno svantaggio in quanto:
Tabella 9.2 Farmaci soggetti a notevole eliminazione
presistemica
Aspirina
Metoprololo
Nitroglicerina
Morfina
Isosorbide dinitrato
Propranololo
Levodopa
Salbutamolo
Lidocaina
Verapamil
METABOLISMO ED ELIMINAZIONE DEI FARMACI
•sono necessarie dosi maggiori di farmaco in caso di
somministrazione orale rispetto a quella parenterale;
• si verificano marcate variazioni individuali nell’entità
del metabolismo di primo passaggio di alcuni farmaci
come conseguenza sia di variazioni nell’attività degli
enzimi che metabolizzano i farmaci sia per alterazioni
del flusso ematico nel fegato. Quest’ultimo può essere
ridotto in caso di patologia (per esempio, insufficienza
cardiaca) o per opera di alcuni farmaci, come i
β-bloccanti, che riducendo la perfusione epatica influenzano pesantemente il catabolismo di farmaci come la
lidocaina, che è soggetta a un potente metabolismo di
primo passaggio presistemico a livello epatico.
METABOLITI FARMACOLOGICAMENTE ATTIVI
In alcuni casi (Tabella 9.3) la sostanza somministrata
diventa farmacologicamente attiva solo dopo essere stata
metabolizzata. Così l’azatioprina, un farmaco immunosoppressore (si veda il Capitolo 26), viene metabolizzata
a mercaptopurina, e l’enalapril, un inibitore dell’enzima
di conversione dell’angiotensina (si veda il Capitolo 22),
viene idrolizzato nella sua forma attiva enalaprilato. Tali
molecole vengono dette profarmaci. In alcuni casi i profarmaci sono progettati di proposito per superare alcuni
ostacoli farmacocinetici (si veda il Capitolo 8). Il metabolismo può alterare qualitativamente le azioni farmacologiche di un farmaco. L’aspirina inibisce alcune funzioni
piastriniche e ha un’azione antinfiammatoria (si vedano i
Capitoli 24 e 26). Viene idrolizzata a salicilato (si veda la
Figura 9.1), che mantiene le proprietà antinfiammatorie
ma perde l’attività sulle piastrine. In altri casi i metaboliti
possono avere effetti farmacologici simili al composto
progenitore (come le benzodiazepine, molte delle quali
danno origine a metaboliti attivi a lunga emivita che ne
prolungano gli effetti anche quando il farmaco originario
è ormai scomparso; si veda il Capitolo 44). Sono noti
Tabella 9.3 Alcuni farmaci che producono metaboliti attivi o tossici
Inattivo (profarmaco) Farmaco attivo
Metabolita attivo
Azatioprina
Mercaptopurina
26
Cortisone
Idrocortisone
33
Prednisone
Prednisolone
33
Enalapril
Enalaprilat
22
Zidovudina
Zidovudina trifosfato
52
Ciclofosfamide
Fosforamide mostarda
Acroleina
56
Diazepam
Nordiazepam
Oxazepam
44
Morfina
Morfina 6-glucuronide
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Metabolita tossico
Capitolo
42
Alotano
Acido trifluoroacetico
41
Metossiflurano
Fluoride
41
Paracetamolo
N-acetil-p-benzochinoneimina
26, 57
131
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PARTE I PRINCIPI GENERALI SUI FARMACI
Metabolismo dei farmaci
•Le reazioni di fase 1 implicano reazioni di ossidazione,
riduzione e idrolisi. Esse:
– solitamente formano prodotti più reattivi, che possono
essere farmacologicamente attivi, tossici o carcinogenici;
–spesso implicano il sistema di ossidasi a funzione
mista in cui il citocromo P450 gioca un ruolo chiave.
•Le reazioni di fase 2 implicano reazioni di coniugazione
(per esempio, glucuronidazione) a un gruppo reattivo
(spesso proveniente dalle reazioni di fase 1) e producono
solitamente composti inattivi e polari che facilmente
vengono escreti nelle urine.
•Alcuni prodotti coniugati sono escreti attraverso la bile,
sono riattivati nell’intestino e quindi riassorbiti (“circolo
enteroepatico”).
•L’induzione di enzimi del sistema P450 da parte di altri
farmaci e prodotti chimici può accelerare notevolmente
il metabolismo epatico dei farmaci. Può inoltre aumentare la tossicità dei farmaci con la produzione di metaboliti tossici. L’induzione enzimatica, così come anche
l’inibizione enzimatica, rappresentano una causa importante di interazione farmaco-farmaco.
•Alcuni farmaci risentono di un rapido metabolismo
epatico di primo passaggio e hanno pertanto scarsa
biodisponibilità quando sono somministrati per via orale.
anche casi in cui i metaboliti sono responsabili di effetti
tossici. La tossicità al livello della vescica da parte della
ciclofosfamide, dovuta al suo metabolita tossico acroleina
(si veda il Capitolo 56) ne è un altro esempio. Abbiamo,
inoltre, il metanolo e il glicole etilenico, la cui tossicità è
dovuta alla formazione di metaboliti per azione dell’alcol
deidrogenasi. L’avvelenamento da parte di questi agenti
viene trattato con etanolo (o con più potenti inibitori) che
competono per il sito attivo dell’enzima.
INTERAZIONI TRA FARMACI DOVUTE
A INDUZIONE O INIBIZIONE ENZIMATICA
INTERAZIONI CAUSATE DALL’INDUZIONE ENZIMATICA
132
L’induzione enzimatica costituisce una causa importante
di interazione tra farmaci. La lenta insorgenza dell’induzione e il lento recupero dopo la sospensione del farmaco
induttore, associati alla potenziale induzione selettiva di
uno o più isoenzimi CYP, contribuiscono a determinare
la natura insidiosa dei problemi clinici connessi all’induzione. I risultati clinici avversi dovuti a queste interazioni sono molto diversificati e comprendono il rigetto
di trapianto, dovuto alla perdita di efficacia della terapia
immunosoppressiva, le convulsioni dovute alla perdita
di efficacia degli anticonvulsivanti, la gravidanza indesiderata dovuta alla perdita dell’azione del contraccettivo orale e la trombosi (dovuta a perdita di efficacia del
warfarin) o sanguinamento (se non viene riconosciuta la
necessità di ridurre la dose di warfarin quando l’induzione si attenua). Sono più di 200 i farmaci che causano
induzione enzimatica e che quindi riducono l’attività
farmacologica di altri principi attivi. Nella Tabella 9.4
sono forniti alcuni esempi. Poiché il farmaco induttore
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Tabella 9.4 Esempi di farmaci che inducono gli enzimi
metabolizzanti
Farmaci che inducono
l’attività enzimatica
Farmaci il cui metabolismo
è influenzato
Fenobarbital
Warfarin
Rifampicina
Contraccettivi orali
Griseofulvina
Corticosteroidi
Fenitoina
Ciclosporina
Etanolo
Carbamazepina
Anche i farmaci elencati
nella colonna a sinistra possono
essere influenzati
solitamente è esso stesso un substrato per gli enzimi
indotti, il processo può portare a un graduale sviluppo
di una tolleranza. Questo tipo di tolleranza farmacocinetica in genere è meno importante di quella farmacodinamica, per esempio, rispetto alla tolleranza agli oppiacei
(si veda il Capitolo 42), ma è clinicamente importante
all’inizio del trattamento con la carbamazepina (si veda
il Capitolo 45). Tale trattamento inizia a dosi basse per
evitare la tossicità (perché gli enzimi epatici all’inizio
non sono indotti) e aumenta gradualmente nell’arco di
poche settimane, durante le quali il farmaco induce il
proprio metabolismo.
La Figura 9.5 mostra come l’antibiotico rifampicina,
somministrato per 3 giorni, riduca l’efficacia anticoagulante del warfarin. D’altro canto, l’induzione enzimatica
può aumentare la tossicità di un secondo farmaco, se gli
effetti tossici di quest’ultimo sono mediati da un metabolita attivo. La tossicità del paracetamolo (acetaminofene)
è un esempio appropriato (si veda la Figura 57.1): viene
causata dal suo metabolita prodotto dal CYP, l’N-acetil-pbenzochinone-imina. Di conseguenza, il rischio di gravi
danni epatici dopo un sovradosaggio di paracetamolo
aumenta nei pazienti in cui il CYP è stato indotto, per
esempio, dal consumo cronico di alcol.
INTERAZIONI CAUSATE DA INIBIZIONE ENZIMATICA
L’inibizione enzimatica, in particolare quella degli enzimi
CYP, rallenta il metabolismo e, quindi, aumenta l’azione
di altri farmaci inattivati dall’enzima in questione. Questi
effetti possono essere importanti dal punto di vista
clinico e devono essere considerati con particolare attenzione in caso di trattamento dei pazienti affetti da HIV
con terapia tripla e quadrupla, perché molti inibitori
delle proteasi sono inibitori potenti degli enzimi CYP (si
veda il Capitolo 52). Altri esempi di farmaci inibitori
enzimatici sono riportati nella Tabella 9.5. Per rendere la
situazione ancora più complessa, molti inibitori del
metabolismo dei farmaci influenzano, in modo selettivo,
il metabolismo dei vari stereoisomeri. Gli esempi di
farmaci che inibiscono il metabolismo dell’isomero attivo
(S) e dell’isomero meno attivo (R) del warfarin vengono
mostrati nella Tabella 9.6.
Gli effetti terapeutici di alcuni farmaci sono una conseguenza diretta dell’inibizione enzimatica (per esempio,
l’allopurinolo, inibitore della xantina ossidasi, viene uti-
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CAPITOLO 9 Concentrazione plasmatica
del warfarin (μmol/l)
60
Farmaci che inibiscono Farmaci il cui metabolismo
l’attività enzimatica
è influenzato
30
10
6
t = 18h
Allopurinolo
Marcaptopurina, azatioprina
Cloramfenicolo
Fenitoina
Cimetidina
Amiodarone, fenitoina, petidina
Ciprofloxacina
Teofillina
Corticosteroidi
Antidepressivi triciclici,
ciclofosfamide
Disulfiram
Warfarin
Eritromicina
Ciclosporina, teofillina
Inibitori della monoamino
ossidasi
Petidina
Ritonavir
Saquinavir
t = 47h
3
0,7
Tempo di protrombina (s)
METABOLISMO ED ELIMINAZIONE DEI FARMACI
Tabella 9.5 Esempi di farmaci che inibiscono gli enzimi
metabolizzanti
A
B
40
30
Intervallo
normale
20
14
12
0
48
96
144
192
240
Ore
Figura 9.5 Effetto della rifampicina sul metabolismo e sull’azione anticoagulante del warfarin. (A) Concentrazione plasmatica di warfarin (scala logaritmica) in funzione del tempo dopo
una singola somministrazione orale di 5 μmol/kg di peso corporeo. Dopo che al soggetto è stata somministrata rifampicina
(600 mg al giorno per alcuni giorni), l’emivita plasmatica del warfarin
è diminuita da 47 (curva rossa) a 18 ore (curva verde). (B) Effetto
di una singola dose di warfarin sul tempo di protrombina in condizioni normali (curva rossa) e dopo la somministrazione di rifampicina (curva verde). (Ridisegnata da: O’Reilly, 1974, Ann Intern
Med, 81: 337.)
Tabella 9.6 Inibizione steroselettiva e non-stereoselettiva
del metabolismo del warfarin
Inibizione del metabolismo
Farmaci
Stereoselettiva
per l’isomero (S)
Fenilbutazone
Metronidazolo
Sulfinpirazone
Trimetoprim-sulfametossazolo
Disulfiram
Stereoselettiva
per l’isomero (R)
Cimetidinaa
Omeprazoloa
Non-stereoselettiva
su entrambi gli isomeri
Amiodarone
Effetto ridotto soltanto sul tempo di protrombina.
(Da: Hirsh 1991 N Engl J Med 324, 1865–1875.)
a
lizzato per prevenire la gotta; si veda il Capitolo 26). La
xantina ossidasi metabolizza parecchi farmaci citotossici e immunosoppressori, inclusa la mercaptopurina (il
metabolita attivo dell’azatioprina), la cui azione viene
potenziata e prolungata dall’allopurinolo. Il disulfiram,
un inibitore dell’aldeide deidrogenasi utilizzato per produrre una reazione avversa all’etanolo (si veda il Capitolo 49), inibisce anche il metabolismo di altri farmaci,
incluso il warfarin, e conseguentemente prolunga la loro
azione. Anche il metronidazolo, un antimicrobico utilizzato nel trattamento delle infezioni da batteri anaerobi e
delle malattie causate da diversi protozoi (si vedano i
Capitoli 51 e 54), inibisce questo enzima; pertanto, i
pazienti sottoposti a trattamento con questo farmaco
devono evitare la concomitante assunzione di alcol.
Vi sono anche altri esempi di farmaci che inibiscono il
metabolismo di altri farmaci, anche se l’inibizione enzimatica non è il meccanismo d’azione principale degli
agenti responsabili dell’interazione. Così, i glucocorticoidi
e la cimetidina incrementano gli effetti di diversi farmaci,
come gli antidepressivi e alcuni agenti citotossici.
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Al contrario, nel caso dei profarmaci che agiscono
tramite la formazione di un metabolita attivo, l’inibizione
del metabolismo può determinare la perdita di efficacia.
Gli inibitori della pompa protonica (come l’omeprazolo;
si veda il Capitolo 30) e l’antiaggregante piastrinico clopidogrel (si veda il Capitolo 24) vengono ampiamente
prescritti in concomitanza (poiché il clopidogrel è spesso
utilizzato in associazione ad altri farmaci antitrombotici,
vi è un rischio elevato di sanguinamento gastrico; l’omeprazolo riduce tale rischio). Il clopidogrel, che in effetti è
un profarmaco, agisce attraverso un metabolita attivo
formato dal CYP2C19. Poiché l’omeprazolo inibisce tale
citocromo, potrebbe portare alla riduzione dell’azione
antiaggregante piastrinica. Anche se non è ancora chiara
l’importanza clinica di questo fatto, la Food and Drug
Administration ha sconsigliato l’uso concomitante di questi farmaci.
133
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PARTE I PRINCIPI GENERALI SUI FARMACI
Come per l’induzione, le interazioni causate dall’inibizione enzimatica sono difficili da prevedere. In caso di
dubbio circa la possibilità di un’interazione, la cosa
migliore da fare è documentarsi (per esempio, consultando il British National Formulary, che ha una valida
appendice sulle interazioni tra farmaci e indica quelle di
rilevanza clinica riconosciuta).
ESCREZIONE DEI FARMACI
E DEI LORO METABOLITI
ESCREZIONE BILIARE
E CIRCOLO ENTEROEPATICO
Le cellule epatiche trasferiscono varie sostanze, inclusi i
farmaci, dal plasma alla bile tramite sistemi di trasporto
simili a quelli presenti nei tubuli renali che comprendono
trasportatori di cationi organici (OCT), trasportatori di
anioni organici (OAT) e le glicoproteine-P (P-gp) (si veda il
Capitolo 8). Diversi coniugati idrofili di farmaci (particolarmente i glucuronidi) vengono concentrati nella bile e
immessi nell’intestino dove vengono solitamente idrolizzati, rilasciando il farmaco libero attivo che può essere riassorbito e il ciclo può ripetersi, dando vita a un processo
chiamato circolo enteroepatico. Il risultato è una “riserva” di
farmaco ricircolante, che può ammontare fino al 20% del
farmaco totale presente nell’organismo, e un conseguente
prolungamento dell’azione. Casi in cui questo evento risulta
importante dal punto di vista clinico includono quello della
morfina (si veda il Capitolo 42) e quello dell’etinilestradiolo
(si veda il Capitolo 35). Alcuni farmaci sono escreti in quantità apprezzabili nella bile. Il vecuronio (un rilassante
muscolare di tipo non depolarizzante; si veda il Capitolo 13)
è un esempio di farmaco che viene escreto prevalentemente
immodificato nella bile. La rifampicina (si veda il Capitolo 51)
viene assorbita dall’intestino e lentamente deacetilata, mantenendo però la sua attività biologica. Entrambe le forme
vengono secrete nella bile, ma la forma deacetilata non
viene riassorbita e pertanto la maggior parte del farmaco
lascerà l’organismo in questa forma nelle feci.
ESCREZIONE RENALE DEI FARMACI
E DEI LORO METABOLITI
dal sangue quasi completamente dopo un singolo passaggio dal rene, per arrivare all’amiodarone (si veda il Capitolo 21) e al risedronato (si veda il Capitolo 36) che viene
eliminato molto lentamente. La maggior parte dei farmaci
presenta un comportamento intermedio tra questi. Tre
sono i processi responsabili di queste ampie differenze
nell’escrezione renale dei farmaci:
1.filtrazione glomerulare;
2.secrezione tubulare attiva;
3.riassorbimento passivo (diffusione dal fluido tubulare concentrato attraverso l’epitelio tubulare).
FILTRAZIONE GLOMERULARE
I capillari glomerulari sono permettono il passaggio delle
molecole con peso molecolare inferiore a 20.000 nel filtrato
glomerulare. L’albumina plasmatica (peso molecolare di
circa 68.000) viene quasi completamente trattenuta, ma la
maggior parte dei farmaci, a eccezione di macromolecole
come l’eparina (si veda il Capitolo 24) o farmaci biologici
(si veda il Capitolo 59), attraversa liberamente questo
filtro. Nel caso di farmaci che si legano alle proteine plasmatiche, può essere filtrata solo la quota libera. Se, come
nel caso del warfarin (si veda il Capitolo 24), il farmaco
è legato approssimativamente per il 98% all’albumina, la
concentrazione nel filtrato sarà pari solo al 2% di quella
plasmatica e la sua eliminazione per filtrazione sarà
ridotta in maniera corrispondente.
SECREZIONE TUBULARE
La filtrazione glomerulare rappresenta al massimo il
20% del flusso plasmatico renale, pertanto l’80% circa
del farmaco arrivato al glomerulo entra nei capillari peritubulari del tubulo prossimale. Qui i farmaci vengono
trasferiti al lume tubulare da due sistemi di trasporto
indipendenti e relativamente non selettivi (si veda il
Capitolo 8). Uno di questi sistemi, OAT, è specifico per
il trasporto dei farmaci acidi nella loro forma anionica
caricata negativamente (e anche per vari acidi endogeni,
quali l’acido urico), mentre un OCT è specifico per le
sostanze basiche nella loro forma cationica protonata.
Alcuni importanti farmaci trasportati da questi due
sistemi sono elencati nella Tabella 9.7. I trasportatori OAT
sono in grado di trasportare i farmaci contro gradiente
CLEARANCE RENALE
L’eliminazione dei farmaci a opera dei reni è quantificata
dalla clearance renale (CLren si veda il Capitolo 10). Questo
parametro viene definito come il volume di plasma contenente la quantità di sostanza che viene rimossa dall’organismo nell’unità di tempo da parte dei reni. È calcolata a partire
dalla concentrazione plasmatica, Cp, dalla concentrazione
urinaria, Cu, e dal flusso urinario, Vu, grazie all’equazione:
CLren = (C u × Vu )/C p.
134
La CLren dei diversi farmaci varia notevolmente, ed è compresa tra valori che vanno da meno di 1 ml/min al massimo
teorico che corrisponde al flusso renale plasmatico, circa
700 ml/min, calcolato sulla base della clearance dell’acido
p-aminoippurico (PAH; l’estrazione renale del PAH è
intorno al 100%).
I farmaci differiscono molto per la velocità con cui
vengono escreti dal rene, a partire dalla penicillina (si
veda il Capitolo 51), che viene eliminata (come la PAH)
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Tabella 9.7 Farmaci rilevanti e sostanze correlate
che vengono secreti attivamente nel tubulo prossimale
del rene a opera dei trasportatori OAT o OCT
OAT
OCT
Acido p-aminoippurico
Furosemide
Coniugati dell’acido glucuronico
Coniugati della glicina
Indometacina
Metotressato
Penicillina
Probenecid
Sulfoconiugati
Diuretici tiazidici
Acido urico
Amiloride
Dopamina
Istamina
Mepacrina
Morfina
Petidina
Composti ammonici
quaternari
Chinino
5-idrossitriptamina
(serotonina)
Triamterene
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CAPITOLO 9 elettrochimico e possono pertanto ridurre la concentrazione plasmatica fino quasi a zero, mentre OCT facilita
il trasporto secondo gradiente elettrochimico. Poiché
almeno l’80% del farmaco che arriva al rene è disponibile
per questi sistemi di trasporto, il sistema di secrezione
tubulare rappresenta potenzialmente il meccanismo più
efficace per l’eliminazione dei farmaci attraverso il rene.
A differenza della filtrazione glomerulare, il sistema di
trasporto mediato dai carrier può raggiungere la massima
eliminazione dei farmaci anche quando la maggior parte
del farmaco è legata alle proteine plasmatiche.2 La penicillina (si veda il Capitolo 51), per esempio, sebbene sia
legata per circa l’80% alle proteine plasmatiche e perciò
eliminata soltanto lentamente per filtrazione, è quasi
completamente rimossa dalla secrezione nel tubulo
prossimale e la sua velocità di eliminazione complessiva
risulta molto elevata.
Molti dei farmaci che sono escreti dal rene (si veda
la Tabella 9.7) competono per lo stesso sistema di trasporto causando interazione tra farmaci. Per esempio, il
probenecid è stato inizialmente sviluppato allo scopo di
prolungare l’azione della penicillina, ritardandone l’escrezione tubulare.
DIFFUSIONE ATTRAVERSO IL TUBULO RENALE
L’acqua viene progressivamente riassorbita mentre attraversa il tubulo renale; il volume delle urine che ne risulta
è solo l’1% di quello del filtrato glomerulare. Di conseguenza, se il tubulo fosse liberamente permeabile alle
molecole di farmaco, il 99% del farmaco filtrato verrebbe
riassorbito passivamente secondo il risultante gradiente
di concentrazione.
I farmaci a elevata liposolubilità, e quindi con alta permeabilità tubulare, vengono pertanto escreti lentamente.
Se il farmaco è altamente polare e possiede quindi una
permeabilità tubulare bassa, la quota filtrata non sarà in
grado di lasciare il tubulo e la sua concentrazione aumenterà costantemente. I farmaci polari che subiscono questo
processo comprendono la digossina e gli antibiotici aminoglicosidici. Questi sono rappresentativi di un piccolo ma
importante gruppo di farmaci (Tabella 9.8) che non vengono inattivati dal metabolismo e per i quali la velocità di
eliminazione renale risulta essere il principale fattore in
grado di influenzare la durata di azione. Questi farmaci
dovrebbero essere utilizzati con molta attenzione negli
individui in cui la funzionalità renale è compromessa,
come i pazienti anziani e i pazienti con patologie renali o
con malattie molto gravi.
Il livello di ionizzazione di molti farmaci – acidi o basi
deboli – è pH-dipendente, e ciò condiziona notevolmente la
loro escrezione a livello renale. L’effetto di intrappolamento
ionico (si veda il Capitolo 8) consentirà una più rapida
2
Poiché la filtrazione implica il movimento isosmotico di acqua e soluti,
non modifica la concentrazione del farmaco libero nel plasma. Quindi l’equilibrio tra farmaco libero e legato non verrà influenzato, e non ci sarà
tendenza del farmaco legato a dissociarsi nel suo passaggio nei capillari
glomerulari. La clearance di un farmaco per filtrazione è quindi ridotta
proporzionalmente alla frazione legata. Nel caso della secrezione tubulare
attiva, le cose vanno diversamente: la secrezione non viene ritardata in
misura apprezzabile anche se il farmaco è legato totalmente. Questo
avviene perché il trasportatore trasporta molecole non accompagnate
dall’acqua. Quando le molecole di farmaco libero vengono estratte dal
plasma, la concentrazione di farmaco libero tende a cadere. Questo causa
una dissociazione netta del farmaco legato dalle proteine, cosicché effettivamente tutto il farmaco, legato e libero, è disponibile per il trasportatore.
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METABOLISMO ED ELIMINAZIONE DEI FARMACI
Tabella 9.8 Esempi di farmaci escreti largamente
immodificati nelle urine
Percentuale
Farmaci escreti
100-75
Furosemide, gentamicina,
metotressato, atenololo, digossina
75-50
Benzilpenicillina, cimetidina,
ossitetraciclina, neostigmina
∼50
Propantelina, tubocurarina
escrezione di farmaco basico in un’urina acida, in quanto ne
favorisce la ionizzazione inibendone pertanto il riassorbimento. Al contrario, un farmaco acido verrà escreto più
rapidamente se l’urina è alcalina (Figura 9.6).
INTERAZIONI TRA FARMACI
DOVUTE AD ALTERATA ESCREZIONE
I principali meccanismi attraverso i quali un farmaco può
influenzare la velocità di escrezione renale di un altro
farmaco sono:
• alterazione del legame delle proteine e, quindi, della
filtrazione;
• inibizione della secrezione tubulare;
• alterazione del flusso e/o del pH delle urine.
INIBIZIONE DELLA SECREZIONE TUBULARE
Il probenecid (si veda il Capitolo 26) è stato sviluppato per inibire la secrezione della penicillina e, quindi,
per prolungarne l’effetto. Questo farmaco inibisce
anche l’escrezione di altri farmaci, tra cui la zidovudina (si veda il Capitolo 52). Per altri farmaci è stata
casualmente identificato un effetto simile a quello del
probenecid, con l’aumento dell’azione di farmaci eliminati tramite secrezione tubulare renale. La Tabella 9.9
fornisce alcuni esempi. Dato che i diuretici agiscono
Tabella 9.9 Esempi di farmaci che inibiscono
la secrezione tubulare renale
Farmaci che causano
l’inibizione
Farmaci
influenzati
Probenecid
Sulfinpirazone
Fenilbutazone
Sulfamidici
Aspirina
Diuretici tiazidici
Indometacina
Penicillina
Azidotimidina
Indometacina
Verapamil
Amiodarone
Chinidina
Digossina
Indometacina
Furosemide (frusemide)
Aspirina
FANS
Metotressato
135
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PRINCIPI GENERALI SUI FARMACI
Fenobarbital (cane)
(un acido debole)
50
Urina alcalina
pH 7,8-8,0
30
20
0
0
2
4
6
Flusso urinario (ml/min)
20
Concentrazione
plasmatica
1
0
Urina acida
pH <7
10
Risposta
psicologica
40
0
2
μmol/l
Clearance (ml/min)
40
Amfetamina (uomo)
(una base debole)
Score
μmol/h
PARTE I 8
Escrezione
urinaria
30
15
0
0
1
2
3
4
Giorni
5
6
7
Urine acide (pH ~5)
Urine alcaline (pH ~7)
Figura 9.6 Effetto del pH urinario sull’escrezione delle urine. (A) Clearance del fenobarbital nel cane in funzione del flusso urinario.
Poiché il fenobarbital è un acido debole, l’alcalinizzazione delle urine ne aumenta la clearance di circa 5 volte. (B) Escrezione dell’amfetamina
nell’uomo. L’acidificazione dell’urina aumenta il grado di eliminazione renale dell’amfetamina, riducendo la sua concentrazione plasmatica e
il suo effetto sullo stato mentale del paziente. (Da: Gunne e Anggard, 1974. In: Torrel T et al. [eds.], Pharmacology and pharmacokinetics,
Plenum, New York.)
Eliminazione renale del farmaco
•La maggior parte dei farmaci, a eccezione di quelli altamente legati alle proteine plasmatiche, attraversa il filtro
glomerulare liberamente.
•Molti farmaci, soprattutto gli acidi deboli, vengono secreti
attivamente nel tubulo renale, e quindi più rapidamente
escreti.
•I farmaci liposolubili vengono riassorbiti passivamente per
diffusione attraverso il tubulo, e pertanto non sono efficacemente escreti nelle urine.
• A causa dell’effetto di partizione del pH, gli acidi deboli vengono
escreti più rapidamente nelle urine alcaline, e viceversa.
dall’interno del lume tubulare, i farmaci che inibiscono
la loro secrezione nel fluido tubulare, come i FANS, ne
riducono l’effetto.
ALTERAZIONE DEL FLUSSO E DEL PH DELLE URINE
I diuretici tendono a incrementare l’escrezione urinaria di altri farmaci e dei loro metaboliti, ma questo
effetto raramente riveste rilevanza clinica immediata.
Al contrario, i diuretici tiazidici e quelli dell’ansa au-
•Numerosi farmaci importanti vengono rimossi prevalentemente per escrezione renale e possono causare tossicità
in soggetti anziani e in pazienti nefropatici.
•Vi sono casi di interazioni farmaco-farmaco clinicamente
importanti dovute alla riduzione della clearance renale di un
farmaco a opera di un altro farmaco (gli esempi includono
i diuretici/litio, e indometacina/metotressato), ma sono meno comuni delle interazioni dovute all’alterato metabolismo
del farmaco.
mentano in maniera indiretta il riassorbimento del
litio (che si comporta come Na+) a livello del tubulo
prossimale; ciò può causare tossicità nei pazienti trattati con carbonato di litio per i disturbi dell’umore (si
veda il Capitolo 47). L’effetto del pH urinario sull’escrezione degli acidi e delle basi deboli è sfruttato nel
trattamento degli avvelenamenti da salicilati (si veda
il Capitolo 26), ma questo non costituisce un esempio
di interazione accidentale.
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CAPITOLO 9 METABOLISMO ED ELIMINAZIONE DEI FARMACI
BIBLIOGRAFIA E LETTURE CONSIGLIATE
Aspetti generali
Induzione e inibizione dell’enzima P450
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catalyst. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 45, 1–25. (Summarises the
individual steps in the P450 and reductase reaction cycles)
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Applications. Wiley-Blackwell, Hoboken, NJ. (Multi-authored handbook
aimed at bench scientists; will be invaluable for pharmaceutical industry
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Testa, B., Krämer, S.D., 2009. The biochemistry of drug metabolism.
Wiley-VCH, Weinheim. (Two-volume reference work)
Henderson, L., Yue, Q.Y., Bergquist, C., et al., 2002. St John’s wort
(Hypericum perforatum): drug interactions and clinical outcomes. Br. J.
Clin. Pharmacol. 54, 349–356. (Reviews the induction of CYP450 isoenzymes
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Pharmacokinet. 24, 37–52. (Review)
137
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