La terapia delle epatiti virali

Aggiornamento Continuo MMG Asl della Romagna- Ambito di Rimini
TITOLO EVENTO:
”Nuove prospettive terapeutiche per epatite C”
“Ambulatorio piede diabetico: punto della situazione”
“Diabete Mellito II: le regole del gioco secondo le Linee guida ADA”
28-03-2015, ore 9,00 -13
Rimini, Sala Conferenze SGR via Chiabrera 34
Giorgio Ballardini -
Rimini
La terapia delle epatiti virali: come abbiamo ragionato fino
a prima dell’estate scorsa?
Responsabile del corso : Dr.Tesei Fiorenzo Referente
Referente Formazione MMG : Dr. Ahmad Dannoun
Responsabile Scientifico:Dr.ssa Lorena Angelini
Rimini, 28 marzo 2015
La terapia delle epatiti
virali: come abbiamo
ragionato fino a prima
dell’estate scorsa?
Giorgio Ballardini
Rimini
argomenti
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Le dinamiche dell’epatite B
Epatite C, cenni di storia naturale
La progressione di malattia
Lo stadio di malattia, come lo stabiliamo
Le terapie fino a un anno fa
La prospettiva
La Prospettiva
Sulla base dei farmaci attualmente sulla scena, si
deve ipotizzare che
nell’arco di una decina di anni
non si debba piu’ morire per
malattia epatica di origine virale,
se non per la complicanza del tumore del fegato,
che diventerà la principale indicazione al
trapianto di fegato
75/96 cirrotici,
almeno -2 stadi
75/96 cirrotici,
almeno -2 stadi
Dobbiamo trattare tutti i
pazienti con
replicazione virale?
Non riusciamo a curare l’infezione,
non ci sono evidenze che una terapia che si limiti a
bloccare la replicazione virale, data a chiunque
abbia replicazione,
indipendentemente da ATTIVITA’ di MALATTIA
sia vantaggiosa
Epatite C, storia naturale
Infezione acuta
guarigione 15%-30%
Infezione cronica 70%-85%
Epatite cronica C
lieve
moderata
severa
Cirrosi 15-20%
Malattia avanzata
trapianto
Adapted from Hoofnagle JH. Hepatology. 1997;26(suppl 1):16S.
epatocarcinoma 4%
morte 4%
10-40
anni
•2007
•2007
Paziente HCV-RNA positivo con transaminasi normali?
Quanto “normali”?
12 diverso da 39!
Progression of Liver Fibrosis in HCV
Carriers with Normal or Elevated ALT
Hui, 2003
80
% with fibrosis progression
(High ALT)
60
p = 0.06
40
20
(Normal ALT)
0
0
2
4
6
8
10
12
years of follow-up
80
% with progression to severe fibrosis
(High ALT)
60
40
p = 0.01
20
(Normal ALT)
0
0
2
4
6
years of follow-up
8
10
12
Riattivazione di epatite C dopo 6 anni di transaminasi normali
attività 8
fibrosi 3
ALT
(IU/L)
♦
200
♦
P.P. o 43 anni
+
♦
100
♦
♦
♦
♦
♦
♦
Riattivazione nel tempo nel 25% dei casi
♦
attività 2
Fibrosi 0
50
Val.normL
♦♦♦
♦
♦
♦ ♦ ♦
♦♦
1992
1993
♦
1994
♦♦ ♦
♦ ♦
1995
♦♦
1996
♦
♦ ♦ ♦
1997
1998
1999
2000
Rischio di progressione in paziente con:
transaminasi persistentemente normali o
epatite a lieve attività in passato
NO VIREMIA E GENOTIPO
GPT >50% valore normale
Flare di transaminasi o rialzo stabile
Fibrosi F2 nella biopsia iniziale
Attività istologica e steatosi
•
la biopsia
•
I cofattori
BMI > 32
Alcohol
Età avanzata
Progressione di uno stadio?
Circa 5 anni ?
BIOPSIA ECOGUIDATA SU EPATOPATIA DIFFUSA
Indicatori di progressione - BIOPSIA
MA……
•Tecnica invasiva anche se complicanze (0.3-0.57%)
e mortalità (0.03%) sono molto rare
•Variabilità inter ed intraosservatore del 10 – 20%
nel valutare la fibrosi
•Errori di campionamento
Probabilità di risposta
(eradicazione del virus)
Bassa
trattamento
della malattia
Biopsia
Necessità di terapia
Prognosi
Terapia
Alta
eradicazione
dell’infezione
FIBROSCAN
COMPOSTO DA:
• SONDA
• SISTEMA ELETTRONICO
• UNITA’ DI CONTROLLO
FIBROSCAN
ANALISI TRAMITE US DELLA
PROPAGAZIONE DELL’ONDA ELASTICA
Onda elastica (50 Hz - 1m/sec)
Il vibratore
Induce l’onda
elastica
Time
Il transduttore
emette e riceve
ultrasuoni
Ultrasuoni (5 MHz - 1500 m/sec)
FIBROSCAN NELLA PRATICA CLINICA
kPa
kPa
75
75
Cirrhosis
12-14
F4
9-10
F3
7-8
F2
Severe fibrosis
No or minimal
fibrosis
13
9.5
8
2.5
Moderate fibrosis
Indicatori di progressione
TEST NON INVASIVI NELLA PRATICA
AST/ALT ratio,
conta piastrinica,
APRI = GOT/vn x 100 /piastrine
http://www.hepatitisc.uw.edu/page/clinical-calculators/apri
…OT)+3.467xln (età)-0.014xln(col)
Interpretazione
In una meta-analisi di 40 studies, si conclude che
APRI> 1.0 ha sensibilità 76% e specificità 72% per predire cirrosi
APRI> 0.7 ha sensibilità 77% e specificity 72% nel predire fibrosis significativa
2012-2013
HCV
Fino al 2013 ieri circa il 55% dei
pazienti poteva essere guarita
con interferone e ribavirina:
• circa 80% Genotipi 2
• circa 70% Genotipi 3
• 40-45% genotipi 1.
Surveillance for HCC: for whom?
Hepatitis B
Cirrhosis
Bruix J, Sherman M. Hepatology. 2011;53:1020-2.
http://www.aasld.org/practiceguidelines/Documents/Bookmarked%20Practice%20Guidelines/HCCUpdate2010.pdf.
Last accessed September 2011.
Ecografia ogni 6 mesi
trattare o non trattare,
2013
o posticipare la terapia in attesa di nuovi farmaci,
soprattutto in pazienti “borderline” o difficili da trattare?
L’obiettivo della terapia è “relativo”
I pazienti che rispondono meglio sono da sempre quelli
che hanno meno bisogno di terapia
Paziente / virus
Farmaci a disposizione
“C
a
i
p
a
r
e
t
a
l
osto” del
trattamento
della malattia
st
o
p
s
i
r
i
d
tà
i
l
i
b
a
b
o
r
p
Eradicazione
dell’infezione
a
Costo della terapia
• Gli effetti collaterali
• Il costo dell’organizzazione
• Il costo dei farmaci
Effetti collaterali frequenti (≥ 10% dei pazienti)
Eventi Avversi, %
Reazione al sito di
iniezione
Astenia, facile
affaticabilità
febbre
rigidità
Dolori diffusi
Dolori muscolari
Artralgie
Dolori all’ipocondrio
destro
Dolore addominale
cefalea
Nausea, vomito
Diarrea
Anoressia
Calo di peso
Peginterferon
alfa-2a/b +
Ribavirin
23-75
65-66
41-46
25-48
10
40-56
22-34
12
8-13
43-62
14-43
11-22
24-32
10-29
Eventi avversi, %
Vertigini
Irritabilità, ansia,
nervosismo
Insonnia
Depressione
Difficoltà di
concentrazione
Dispnea
Tosse
Faringite
Alopecia
Prurito
Dermatite/rash
Cute secca
Leucopenia
Anemia
Neutropenia
Peginterferon
alfa-2a/b +
Ribavirin
14-21
PEG-Intron [package insert]. Kenilworth, NJ: Schering Corp; July 2006.
Pegasys [package insert]. Nutley, NJ: Roche Pharmaceuticals; May 2005.
33-47
30-40
20-31
10-17
13-26
10-23
12
28-36
19-29
16-24
10-24
6-14
11-12
26-27
Mortalità associata a terapia
IFN+ RIBA:
1:180
IFN + RIBA * TEL
1:40
1:800
/
BOC
1:200
(Cupic)
F0-F1 mai trattati
• Rischio di progressione a F2-F3 a 6 anni 7.5 %
• Probabilità di effetti collaterali gravi
12 %
• Probabilità di guarire con triplice
70 %
Meglio aspettare?
Cirrosi, null responder
• Probabilità di effetti collaterali gravi
• Probabilità di guarire con triplice
Meglio evitare?
50-60 %
10 %
I “nuovi farmaci” manterranno le promesse o ci
troveremo a trattare i malati quando saranno
più gravi e più difficili e più costosi da guarire?
• Alta efficacia e
barriera genetica
• Tutti i genotipi
• Breve durata
• Pochi effetti
collaterali
• Orale, poche pillole
• No interazioni
• Idoneo per cirrosi,
anziani, HIV
• Costi accessibili?
Abbiamo le condizioni per
passare da
• TRATTARE la MALATTIA
A
• TRATTARE L’INFEZIONE
• Cioè ERADICARE IL VIRUS C
?
Probabilità di risposta
(eradicazione del virus)
Bassa
trattamento
della malattia
Biopsia
Necessità di terapia
Prognosi
Terapia
Alta
eradicazione
dell’infezione
COSTO della TERAPIA efficace >90%
(eradicazione del virus)
ALTO
trattamento
della malattia
Biopsia
Necessità di terapia
Prognosi
Terapia
BASSO
eradicazione
dell’infezione
MELD <25?
C’è uno spazio per i “vecchi”
farmaci?
• Quali strategie?
• In teoria i vecchi farmaci potrebbero
funzionare nei pazienti giovani, meno
fragili, con malattia meno grave.
• Cioè in quelli che ne hanno meno urgenza
conclusioni
Penso che aumenterà il turismo verso l’India
Dove con 1800 dollari si acquista in farmacia un
ciclo terapeutico di SOFOSBUVIR di 3 mesi