Passato presente e futuro: evoluzione diagnosi e cura del carcinoma della mammella Il futuro della terapia an7 HER2: Quesi7 aper7 Cagliari 5 Luglio 2014 La terapia anti Her 2
Quali quesiti….?
Applicazioni in terapia…..?
Benefici del trattamento con le terapie anti Her2…..?
Gestione effetti tossici…..?
Superamento delle resistenze…..?
Nuove formulazioni…..?
Biosimilari…..?
2014 perdita del brevetto in Europa con possibilità di aprire le porte
alla produzione di biosimilari
Biosimilare ….? un medicinale simile a un prodotto biologico di riferimento già autorizzato
nell’Unione Europea e per il quale sia scaduta la copertura brevettuale.
Agenzia Italiana del Farmaco – Concept Paper sui Farmaci Biosimilari
la calata dei biosimilari……..
I cinque lanzichenecchi,
acquaforte di Daniel Hopfer,
ca. 1530!
Biosimilare ….? questo sconosciuto
“50,47% dei medici ha individuato la corretta definizione di farmaco
biosimilare e solo il 5,61% ha risposto correttamente a tutte e 3 le domande
poste. Dato altrettanto significativo è che ben il 16,82% ha risposto in
maniera errata a tutte e 3 le domande poste dimostrando quindi che la
conoscenza della popolazione medica sui farmaci biosimilari è molto
ridotta”!
Progetto Job Placement. Studio osservazionale sulla conoscenza e l’utilizzo di farmaci Branded,
Biosimilari e Generici e dei temi di Bioequivalenza e Biodisponibilità, !
Facoltà di Farmacia, Università degli studi di Salerno!
Biosimilare e generico… la stessa cosa?
Una differenza fondamentale tra generico e biosimilare: !
il generico è la copia di un farmaco di sintesi chimica il cui processo è standardizzato
e costantemente riproducibile grazie alle metodiche analitiche attualmente disponibili; !
!
il biosimilare, invece, si ottiene da un processo produttivo biotecnologico che
presenta nelle varie fasi un certo grado di variabilità ed una notevole complessità nel
processo produttivo!
Biosimilare …. ma l’originale?
il farmaco di origine è un farmaco biotecnologico!
Il principio attivo dei farmaci biologici è una sostanza prodotta o
estratta da una sorgente biologica. !
!
Nel caso dei farmaci biotecnologici, il principio attivo è ottenuto, in
particolare, da procedimenti biotecnologici, che comprendono
tecnologie da DNA ricombinante, l’espressione controllata di geni
codificanti proteine biologicamente attive nei procarioti e negli
eucarioti, i metodi a base di ibridomi e di anticorpi monoclonali. !
!
!
Appartengono alla categoria dei farmaci biologici prodotti quali ormoni
ed enzimi, emoderivati e medicinali immunologici come sieri e vaccini,
immunoglobuline ed allergeni, anticorpi monoclonali.!
Biosimilare ….definizione EMA
Che cos’è un medicinale biosimilare? !
Per medicinale biosimilare si intende un medicinale biologico sviluppato in modo
da risultare simile a un medicinale biologico che è già stato autorizzato (il
cosiddetto “medicinale di riferimento”). I medicinali biosimilari non sono come i
medicinali generici, che hanno strutture chimiche più semplici e sono considerati
identici ai medicinali di riferimento.!
!
Il principio attivo di un medicinale biosimilare e quello del suo medicinale di
riferimento sono di fatto la stessa sostanza biologica, benché vi possano essere
leggere differenze, a causa della complessità e dei metodi di produzione. !
!
Come il medicinale di riferimento, il medicinale biosimilare presenta una certa
variabilità naturale. !
Il medicinale viene approvato quando è dimostrato che tale variabilità ed
eventuali differenze tra il medicinale biosimilare e il medicinale di riferimento non
ne compromettono la sicurezza o l’efficacia. !
!
Un medicinale biosimilare autorizzato è impiegato in genere nella stessa dose per
trattare le stesse affezioni del medicinale di riferimento.!
Biosimilare: sinonimo del farmaco di origine?
“Nessun farmaco, con grado di qualità farmaceutica inferiore
rispetto alle alternative in commercio, può essere autorizzato solo
sulla base dell'economia dei costi. !
!
I biosimilari possono essere autorizzati all'uso solamente se la
loro qualità è equivalente a quella del biologico 'originator'. !
!
Non esiste identità chimica tra biosimilari e 'originator', ma
qualsiasi differenza nella qualità deve essere giustificata e
mostrata non avere alcun impatto sulla sicurezza e sull'efficacia
del biosimilare attraverso studi non clinici e/o clinici.!
!
l profilo di sicurezza del biosimilare può essere diverso da quello
dell'originator' o cambiare nel tempo”!
Biosimilars: the paradox of sharing the same pharmacological action without full chemical identity.!
Expert Opinion on Biological Therapy 2013 Jun 28!
biosimilare: quali processi per l’approvazione? L'EMA per l'approvazione di biosimilari prevede!
Studi preclinici (comparativi e di tossicità) !
Studi di farmacodinamica (dose-efficacia clinica in volontari sani) !
Studi di farmacocinetica (via sottocutanea ed endovenosa e criteri di
accettazione per studi clinici)!
Studi clinici (almeno uno di equivalenza con il biologico di riferimento o uno a tre bracci,
biosimilare vs biologico e placebo); !
Se sono previste diverse vie di somministrazione (ad esempio s.c. ed e.v.) devono essere
programmati studi separati per ogni via, l'estrapolazione ad altre localizzazioni della malattia
può essere permessa, ma è prevista una valutazione caso per caso, sicurezza (almeno uno
studio di equivalenza vs il biologico originale), !
Qualifiche di post-approvazione (monitoraggio specifico di efficacia per
le indicazioni estrapolate e farmacovigilanza). !
Immunogenicità !
(tutti gli studi clinici devono comprendere analisi degli anticorpi)!
Biosimilare: sinonimo del farmaco di origine?
“Quando un medicinale biologico simile a un medicinale biologico di
riferimento non soddisfa le condizioni della definizione di medicinale
generico a causa, in particolare, di differenze attinenti alle materie prime
o di differenze nei processi di produzione del medicinale biologico e del
medicinale biologico di riferimento, il richiedente è tenuto a fornire i
risultati delle appropriate prove precliniche o delle sperimentazioni
cliniche relative a dette condizioni. Il tipo e la quantità dei dati
supplementari da fornire devono!
soddisfare i criteri pertinenti […] e le relative linee direttrici dettagliate
[…]”.!
articolo 10(4) della direttiva 2001/83/CE (come modificata
dalla direttiva 2004/27/CE)!
Biosimilare: quali regole ?
!
!
!
!
!
Gli organi regolatori sono deputati al controllo dei processi produttivi
dei biosimilari!
Per i biosimilari non esistono liste di trasparenza come per i generici. I
biosimilari non sono pertanto intercambiabili, come invece avviene per i
generici.!
il medico potrà prescrivere il biosimilare oppure l’originatore, a meno che i
medici non siano obbligati a prescrivere solo biosimilari!
Sarebbe auspicabile la continuità terapeutica per ogni paziente già in
trattamento con un dato farmaco; la sostituzione di un originatore con un
biosimilare o viceversa andrebbe evitata!
Pazienti naïve possono essere trattati con un biosimilare ed il mondo scientifico
oncologico deve essere informato adeguatamente relativamente agli studi preclinici
e clinici che sono stati eseguiti per ogni biosimilare e che sono stati allegati alla
domanda per il rilascio della AIC.!
AIOM 2010!
biosimilare: e gli anticorpi monoclonali ? biosimilare: e gli anticorpi monoclonali ? The Fab region contains the
variable domains
responsible for the specific
interaction with the target!
The Fc region plays an important role in
antibodydependent cell-mediated
cytotoxicity, in complement-dependent
cytotoxicity and can exert other general
regulatory effects on the cell cycle by
triggering signaling pathwaysthe Fc region
is glycosylated and both type and extent of
glycosylation play an important role in the
effector function and on the clearance!
mABS: il trastuzumab …..
mABS: il trastuzumab …..
mABS: il trastuzumab …..
Celltrion’s Herzuma (trastuzumab) Receives Korea MFDS Approval "2014-01-15!
!
Celltrion consolidates its position as a leader in biosimilar competition with two
blockbuster mAbs!
The Korean domestic market size is estimated at approximately
KRW 80 billion (approximately USD 80 million). !
To date, there have been no biosimilar mAb for breast cancer
that have completed clinical trials in Europe or any other
developed nations which confirms Celltrion’s advantageous
position in the breast cancer biosimilar mAb market.!
Importantly, and in contrast to traditional chemical drugs,
biopharmaceuticals are potentially immunogenic.!
!
In this respect it is important to note that subtle structural
differences (e.g., consequent to small differences in the
number and type of product variants) may significantly
affect the immunogenic potential of the drug product.!
!
Additionally, product- or process-related impurities can
provoke an immune response!
Declerk PJ: Expert Opin. Biol. Ther. (2013) 13(2):153-156!
biosimilare: immunogenicità ? To date, there is no appropriate animal model to
predict immunogenicity in humans!
Therefore, initial immunogenicity assessment is
mainly based on a risk-based approach and requires
an important postmarketing vigilance plan!
Clinical evaluation of the biosimilar monoclonal
antibody requires a comparative analysis between the
biosimilar and the reference product!
mABS: il trastuzumab …..
Original vs biosimilar
350!
300!
250!
200!
150!
100!
50!
0!
trastuzumab
adjuvant breast
cancer !
trastuzumab
trastuzumab
metastatic breast pharmacokinetics !
cancer!
trastuzumab
immunogenicity !
trastuzumab
biosimilar !
Original vs biosimilar
Guideline on the evaluation of anticancer medicinal
products in man (EMA-CHMP/EWP/205/95)!
The preferred end point to prove efficacy in cancer
indications would be either progression free (PFS), disease
free (DFS) or overall (OS) survival!
Sufficiente una comparazione in termini di risposta?!
Possibile l’applicazione in adiuvante estrapolando i
dati solo da studi sulla malattia avanzata?!
La terapia anti Her 2
Quali quesiti….?
Applicazioni in terapia…..?
Benefici del trattamento con le terapie anti Her2…..?
Superamento delle resistenze…..?
Gestione effetti tossici…..?
Nuove formulazioni…..?
Biosimilari…..?
Venga in Day
Hospital!!!!!
Voglio stare a
casa……..!
La ricerca di nuove metodiche di somministrazione
dei farmaci ha condotto al recente sviluppo di farmaci
somministrabili per via orale consentendo una
gestione domiciliare di alcune terapie oncologiche.!
E gli anticorpi monoclonali ?!
Anticorpi monoclonali!
+!
-!
Tempi di trattamento
prolungati!
Minori effetti collaterali!
Necessità di infusioni
endovenose!
Somministrazione
sottocutanea!
Herceptin !
Somministrazione sottocutanea!
Sistema di autosomministrazione!
indicatore!
accensione!
ago!
Finestra!
Placca adesiva!
Anticorpi monoclonali!
Formulazione classica!
+!
-!
Minori effetti collaterali!
!
Tempi di trattamento
prolungati!
Necessità infusione
endovenosa!
!
u Tempi di trattamento
brevi!
u Possibile
autosomministrazione!
Anticorpi monoclonali
u Nessuna necessità
formulazione
accessi venosi
sottocutanea!
centrali o periferici!
u Possibile uso
domiciliare!
!
Dose fissa!
Quali novità……..?!
Farmacocinetica!
Jaskic ESMO2012, Ismael Lancet Oncol 2012!
Risultati della fase preoperatoria!
Jaskic ESMO2012, Ismael Lancet Oncol 2012!
Safety I!
Jaskic ESMO2012, Ismael Lancet Oncol 2012!
Safety II!
Jaskic ESMO2012, Ismael Lancet Oncol 2012!
Immunogenicità!
Jaskic ESMO2012, Ismael Lancet Oncol 2012!
Quali novità……..?!
Preference for subcutaneous or intravenous administration of
trastuzumab in patients with HER2-positive early breast cancer (PrefHer):
an open-label randomised study!
Pivot X et al: Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):962-70.!
Preference for subcutaneous T irrespective of T
therapy before enrollment!
90,5!
Non de novo group!
94,7!
De novo group!
88!
89!
90!
91!
92!
93!
94!
95!
Reasons for preference of Single-use injection
device !
!
Top 3 reasons!
!
Time saving !
Less pain!
Discomfort convenience!
EBCC 9!
EBCC 9!
EBCC 9!
Grazie per
l’attenzione
Preferred
Preferred !
subcutaneous !
IV!
216 pts!
Patients
preferences!
91,5%!
6,8%!
Healthcare
professional!
satisfaction!
73,8%!
1.9%!
p!
0.001!
Patients’ reasons for preference of Single-use injection device (top 3
reasons) Time saving Less pain/discomfort Convenience!
