lezione_neurotrasmettitori_1

Lezioni su NT, recettori, sistemi di
modulazione del SNC
Farmacologia generale e molecolare
a cura di F. Clementi e G. Fumagalli
Capitoli 4 – 5 – 6
Capitoli 18 – 19 – 20 -21 -22 solo per il SNC
SISTEMA NERVOSO
PERIFERICO
CENTRALE
Cervello
Midollo Spinale
Somatico
Autonomo
provoca la
contrazione
delle Fibre
muscolari
scheletriche
provoca
l’eccitazione o l’inibizione
delle cellule muscolari
cardiache e liscie e
delle ghiandole
Enterico
Simpatico
Parasimpatico
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NEUROTRASMETTITORI
neuromodulatori
ORMONI
peptidici
steroidei
catecolaminici
iodinati
peptidici
nucleotidi
acetilcolina
aminoacidi
catecolaminici
CITOCHINE
CHEMIOCHINE
Fattori di Crescita
PROSTANOIDI
Peptidi/
Peptidi/glicoproteine
lipidi
Segnali autocrini e paracrini
Segnali ormonali
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neurotrasmettitore
neuroormone
Sistema
Nervoso
Asse ipotalamo-ipofisario
Midollare surrene
neurotrasmettitori
neuroormoni
Sistema
Endocrino
ormoni
prostanoidi
fattori di crescita
Fattori proapoptopici
chemiochine
citochine
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Due modalità di comunicazione tra cellule
ELETTRICA
CHIMICA
CONTENUTO DELL’INFORMAZIONE
MINIMO (+ oppure -)
MASSIMO utilizza molte molecole
DESTINAZIONE
Poco versatile - necessita
Di un contatto diretto
SELETTIVO e senza connessioni
strutturali
VELOCITÀ DI TRASMISSIONE
ALTA anche su lunghe distanze
LENTA a causa della sintesi e
Della diffusione delle molecole
Il neurone
Neurone = unita’ anatomica e funzionale
del sistema nervoso. Trasmette impulsi
+ ricevere informazioni (input) nervosi ad altri neuroni, ghiandole,
dall’ambiente o da altri
muscoli
neuroni
Ogni neurone deve:
+ integrare le informazioni
ricevute e produrre una
risposta adeguata
+ condurre il segnale al
terminale di uscita
+ trasmettere il segnale ad
altre cellule nervose,
ghiandole o muscoli
+ coordinare le proprie
attivita’ metaboliche,
mantenendo l’integrita’ della
cellula
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Il neurone
Dendriti = specializzati nel rispondere a segnali
provenienti da altri neuroni – nel cervello rispondono ai
neurotrasmettitori chimici liberati da altri neuroni –
unita’ ricevente
Soma (corpo cellulare) = i segnali dai dendriti
confluiscono lungo il corpo del neurone che li interpreta e
decide se produrre un potenziale d’azione, segnale
elettrico di output – unita’ ricevente
Assone = trasporta i segnali elettrici generati dal corpo
cellulare verso le estremita’ del neurone – unita’ di
trasmissione
Sinapsi = piccola fessura che separa i neuroni
Terminazione presinaptica = contiene neurotrasmettitori
liberati in risposta a potenziali d’azione che percorrono
l’assone – unita’ di trasmissione
Terminazione postsinaptica = contiene recettori per i
neurotrasmettitori – unita’ di ricezione
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Cos’è un neurotrasmettitore?
Per essere considerata neurotrasmettitore, una
molecola deve rispettare i seguenti tre
criteri:
1. deve essere sintetizzata e immagazzinata nel
neurone presinaptico;
2. deve essere rilasciata dal terminale assonico
presinaptico dopo la stimolazione;
3. deve produrre una risposta nel neurone
postsinaptico che imiti la risposta prodotta dal
rilascio del neurotrasmettitore dal neurone
presinaptico
Cos’è un neurotrasmettitore?
I ricercatori hanno utilizzato molte tecniche per scoprire se un
neurone contiene e sintetizza dei trasmettitori.
Le due tecniche principali usate oggi sono:
• immunocitochimica
• ibridazione in situ
L’immunocitochimica è un metodo utilizzato per localizzare alcune
molecole specifiche, comprese le proteine , in sezioni di tessuto
nervoso. L’ibridazione in situ è invece un metodo per localizzare
gli specifici mRNA trascritti per le proteine
La Microionoforesi è un metodo che permette al ricercatore di
applicare alcuni farmaci o sostanze che potrebbero essere
neurotrasmettitori in zone molto piccole della superficie
neuronale. Le risposte provocate dal farmaco vengono comparate
con quelle derivate dalla stimolazione sinaptica
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Cos’è un neurotrasmettitore?
• I principali neurotrasmettitori sono o aminoacidi, o amine
(derivate da aminoacidi), o peptidi (costituiti da
aminoacidi)
• L’ACh è un’eccezione, essa, infatti, proviene dalla
respirazione dei mitocondri e dalla colina, molto
importante per il metabolismo dei grassi nel corpo
• Gli aminoacidi e i trasmettitori aminici sono generalmente
immagazzinati e rilasciati da gruppi separati di neuroni. La
convenzione stabilita classifica i neuroni in gruppi
mutualmente esclusivi in base ai neurotrasmettitori:
neuroni colinergici, glutamminici, gabaergici, ecc.
• L’ipotesi che il neurone possieda un’unica identità in
relazione al trasmettitore viene chiamata principio di Dale
Esiste un grande numero di neurotrasmettitori, raggruppabili in:
Aminoacidi eccitatori - Rappresentano i più importanti
neurotrasmettitori eccitatori del SNC. Il neurotrasmettitore più
diffuso è il glutammato, che agisce su diversi recettori,
catalogati sulla base dell'agonista che li attiva. I recettori
ionotropici sono gli NMDA (N-metil-D-aspartato) e i non-NMDA.
I primi sono associati al Calcio e potrebbero essere responsabili
del potenziamento a lungo termine, di alcune forme di morte
cellulare e dell'epilessia. I recettori metabotropici sono associati
ad una diversa serie di proteine G e rispondono alla loro
attivazione determinando cascate di eventi chimici intracellulari
che modulano la trasmissione sinaptica e la eccitabilità cellulare
Aminoacidi inibitori - I più importanti neurotrasmettitori
inibitori del SNC sono il GABA e la glicina, presente
prevalentemente nel midollo spinale
Neuropeptidi. Si trovano in tutte le regioni del Sistema Nervoso
e sono spesso co-rilasciati insieme ad altri neurotrasmettitori.
Possono agire anche come neuromodulatori
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Neurotrasmettitori
Peptidi
Acetilcolina
Amine aromatiche o Biogene
Dopamina
Adrenalina
Noradrenalina
Serotonina
PEPTIDI IPOFISARI ATTIVANTI AC
Gastrina
Colecistochinina-octapeptide (CCK-8)
PACAP (pituitary AC-activating peptide)
Vasoactive intestinal peptide (VIP)
FATTORI DI RILASCIO
IPOTALAMICI
CRF; GnRH; TRH
NEUROKININE
GRH
Sostanza P
Somatostatina
Neurokinine A e B
PIF; MSH-IF
Neuropeptidi K, γ, Y
PEPTIDI
NEUROIPOFISARI
Ossitocina
ADH
Aminoacidi
Glicina
Ac. Aspartico
Ac. Glutammico
Ac. γ-Amminobutirrico
ATP/UTP/ADP/UDP
Adenosina
OPPIOIDI
Met-Encefalina
Leu-Encefalina
Dinorfine (A e B)
β-Endorfina
Solo neurotrasmettitori? O neuromodulatori?
• Oltre alle amine e agli aminoacidi, esistono altre
molecole di piccole dimensioni che fungono da
messaggeri chimici fra i neuroni.
• Ad esempio, i ricercatori hanno da poco considerato
l’ATP come possibile neurotrasmettitore. L’ATP
risulta concentrata nelle vescicole di molte sinapsi
del SNC e del SNP e viene rilasciata nello spazio
intersinaptico. Questa molecola eccita direttamente
alcuni neuroni, aprendo un canale a cationi; in questo
senso alcune delle funzioni dell’ATP assomigliano a
quelle del glutammato.
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Solo neurotrasmettitori? O neuromodulatori?
• Il più recente e instabile messaggero chimico che sia stato
proposto per la comunicazione intercellulare è invece una
molecola gassosa, il monossido di azoto (NO)
• Nel SN, il NO assolve ad alcune funzioni peculiari: sembra che
esso venga rilasciato dai neuroni postsinaptici e agisca sui
neuroni presinaptici senza l’intervento delle vescicole
sinaptiche. La comunicazione che procede in questo senso, dal
“post” al “pre”, viene definita comunicazione retrogada, dunque
l’NO sembrerebbe un messaggero retrogrado
• Poiché la molecola di NO è di piccole dimensioni e può
facilmente attraversare la membrana neuronale, è in grado di
diffondersi più liberamente rispetto ad altre molecole di
neurotrasmettitori; infatti, può penetrare in una cellula e
influenzare anche quella accanto
Neurotrasmettitore-Recettore
• Definizione: per recettore si intende una
molecola che lega in modo specifico, definito e
con affinità precisa uno o più mediatori
endogeni e che da questo legame subisce una
trasformazione conformazionale capace di far
scaturire un effetto biologico (es. albumina non è recettore)
• Scoperta dei recettori: 1880 Langley, Ehrlich
“Corpora non agunt nisi fixata”, ’20 Dale e Loewi,
Clark, 1982 Numa
• Recettori di membrana o intracellulari: differenza
di localizzazione e di meccanismo di trasduzione
del segnale
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Neurotrasmettitore-Recettore
• Ciascun neurotrasmettitore esercita i suoi effetti postsinaptici
legandosi a recettori specifici. Come regola due neurotrasmettitori non
si legano mai allo stesso recettore, tuttavia lo stesso
neurotrasmettitore può legarsi a recettori diversi.
• Ciascun differente recettore al quale il neurotrasmettitore si lega
viene chiamato sottotipo del recettore. Farmaci diversi vengono anche
utilizzati per distinguere i vari sottotipi del recettore per il
glutammato; vi sono tre sottotipi denominati in base ai differenti
agonisti chimici: i recettori AMPA, i recettori NMDA e i recettori
kainati. Il glutammato attiva tutti e tre i sottotipi, mentre l’Ampa
agisce solo sul recettore AMPA e l’Nmda solo presso il recettore
NMDA.
• Ogni composto chimico che si lega ad un sito specifico viene chiamato
ligando per quel recettore. Il ligando per un recettore può essere sia
un agonista, che un antagonista del trasmettitore, sia il
neurotrasmettitore stesso.
Recettore di membrana
Agiscono tramite:
- Recettori canale
- Recettori accoppiati alle proteine G
- Recettori dotati di attività tirosinchinasica
intrinseca
- Recettori dotati di attività guanilatociclasica
intrinseca
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Recettore canale
- Complessi macroproteici
transmembrana che formano un
canale ionico che viene aperto dal
legame con il neurotrasmettitore o
con farmaci agonisti
- Produce rapidi cambiamenti delle
concentrazioni ioniche
intracellulari e del potenziale
elettrico
- Sono composti da 4-5 subunità che
delimitano un canale idrofilico
- Contengono sito di legame, siti
allosterici, sito di fosforilazione,
siti di legame con proteine del
citoscheletro
Recettore accoppiato alle proteine G
- È la famiglia più numerosa
- Le proteine G sono una famiglia di proteine eterotrimeriche che hanno
attività GTPasica: il legame con il GTP dissocia le tre subunità
- La subunità α modula effettori enzimatici e alcuni canali ionici – cascata
amplificatrice di eventi biochimici
- Sono formati da una singola catena polipeptidica con 7 domini
trasmembrana idrofobici – tratto D5-D6 è intracelullare e riconosce le
proteineG
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Recettore accoppiato alle proteine G
Modulazione delle risposte recettoriali
- Controllo a livello della produzione e
degradazione del mediatore (sintesi e rilascio)
- L’interazione mediatore-recettore è
generalmente reversibile (reversibile, irreversibile)
- La capacità di trasdurre il segnale è
controllata (desensitizzazione, upregulation,
downregulation)
- Modulazione dello spegnimento del segnale
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Neurotrasmettitore-Recettore
• I neurotrasmettitori liberati a livello presinaptico
interagiscono con specifici recettori postsinaptici
• In alcune sinapsi, i neurotrasmettitori si legano
anche ad autorecettori presinaptici che regolano
la quantità di neurotrasmettitore che verrà
ulteriormente liberato
• I recettori sono generalmente specifici per un
dato neurotrasmettitore, ma per uno stesso
neurotrasmettitore possono esistere più recettori
• In alcuni casi, neurotrasmettitori correlati fra
loro possono modulare il legame di un altro
neurotrasmettitore o agire sinergicamente su uno
stesso canale ionico (come nel caso del recettore
per il GABA, le benzodiazepine ed i barbiturici)
Neurotrasmettitore-Recettore
• Affinità di legame: capacità di legame tra NT e recettore –
è correlata alla forza di legame tra i due e rappresentata
dalla costante di associazione/dissociazione
• Legame reversibile (competizione) – non competitivo
• Agonista: si lega al recettore in modo da generare una risposta
biologica di per sé
• Agonista inverso: si lega al recettore in modo da generare una risposta
biologica opposta all’effetto aspettato
• Agonista parziale: genera la risposta attesa, ma effetto più debole
• Antagonista: legandosi al recettore, è incapace di produrre un effetto
di per sé, ma inibisce l’effetto di un’agonista che agisca con lo stesso
recettore
• Antagonista funzionale: agonista che produce un effetto contrario ad
un farmaco pur agendo su un recettore differente
• Modulazione allosterica
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Rilascio del neurotrasmettitore
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