ALTERATA PERMEABILITA’
INTESTINALE e PATOLOGIE
CORRELATE
Cristiana Barbera
Gastroenterologia
Dipartimento Scienze Pediatiche
Università Torino
Torino 12.5.2013
Superficie interna del tratto gastrointestinale:
200-300 m2
2
0m
0
-3
0
20
Bengmark Gut 1998;42:2-7
Barriera intestinale
Funzione dicotomica discriminante:
1) Assorbimento e permeabilità :
nutrienti ,acqua,elettroliti
2)Difesa attraverso esclusione dei
patogeni
( microorganismi e tossine)
I° funzione: ASSORBIMENTO
II° FUNZIONE
Barriera intestinale funzione di difesa
• antigeni potenziali,
• microorganismi ostili
• tossine.
Nella vita di un individuo
attraversano l’intestino
• 1 Tonnellata di proteine alimentari, virus
batteri tossine
Barriera intestinale
Funzione dicotomica
discriminante
Fattori protettivi
meccanici
•Integrità epiteli
•Motilità e peristalsi
•Secrezione muco
•Eventi digestivi
•Microflora
•inibizione specie patogene
•stimolo risposta locale
Cellula di Paneth
contengono peptidi antimicrobic
cationici Defensine
Proteggono le cellule staminali epiteliali
• modificando la composizione dei commensali
e limitandone il numero
• Proteggono dai patogeni
• Danno segnali paracrini
Microbioma umano
20 x le cellule somatiche
Genoma umano
2000
J. Craig Ventor, Francis Collins,
Insieme annunciano la sequenzazione
dell’intero Genoma umano.
MICROBIOTA : distribuzione nel tratto gastrointestinale
• Nello stomaco la crescita
batterica è inibita (pH=3)1
• La concentrazione batterica
aumenta progressivamente
lungo il tenue1
Esofago
• Oltre la valvola ileo-cecale
si raggiungono concentrazioni
batteriche pari a 1010-1011
UFC/ml1
Stomaco
Colon
trasverso
Intestino
tenue
Colon
discendente
Colon
ascendente
• Il microbiota costituisce il 3550% del volume del contenuto
del colon
• Nel colon, il 99% della flora
Sigma
batterica è anaerobia1
Retto
1. Posserud I et al. Gut 2007;56:802-808
2. Singh V et al. FEMS Immunol Med Microbiol 2008;1-7
Distribuzione del muco nel tratto
gastrointestinale
Pathogens can penetrate the mucus barrier physically, through flagella-mediated motility
or through enzymatic degradation of the mucus. This can result in both pathogens and
commensal bacteria reaching the epithelium. b | Microfold (M) cells in the small intestine
sample the commensal microbiota to control the specificity of non-inflammatory, secretory
immunoglobulin A-dominated immune responses to the normal microbiota.
The M cells are found in the dome epithelium, which is not covered by a thick mucus l
ayer; thus, pathogens can avoid the mucus barrier by entering via the M cells.
cMany pathogens secrete toxins that can diffuse through the mucus. These can disrupt
the tight junctions between the epithelial cells, block epithelial cell growth and disrupt
mucus production. The reduction in mucus levels will allow pathogens to reach the cell sur
fisiologia 2 001
Barriera intestinale
Fattori immunologici
GALT
• Ig A secretorie
• Placche PEYER
• Linfociti intraepiteliali IEL αβ γδ
• Macrofagi
• NK
•eosinofili
IgA secretorie
• L’intestino umano è colonizzato da una densa
flora commensale intestinale e da un importante
carico antigenico alimentare.
• è d’altro canto un importante sede di possibili
infezioni
Per proteggere l’integrità della
barriera le IgA
secretorie
restringono
l’accesso
degli
antigeni microbici e alimentari alla superficie
della mucosa.
Inoltre modulano la selezione di antigeni che
hanno accesso alla mucosa e la qualità della
risposta immunitaria.
IgA secretorie
• La mucosa dell’intestino contiene la più grande
popolazione di plasmacellule secernenti
anticorpi dell’organismo. Nell’intestino umano
ogni giorno sono secrete molti grammi di IgAs .
• Nel lume intestinale esse servono come barriera
in prima linea di difesa dell’epitelio nei confronti
di antigeni e tossine. Inoltre partecipano alla
composizione del microbiota
Barriera intestinale
Fattori immunologici
Funzioni del GALT
• captazione degli antigeni
• risposta locale
• tolleranza orale = assenza di
reazione sistemica
Ruolo dell’immunità innata
• Il riconoscimento dei microorganismi
attraverso gli specifici recettori di
riconoscimento è il principale compito
dell’immunità innata responsabile del
mantenimento dell’omeostasi microbi
ospite nella mucosa intestinale.
PRR/TLR e NOD
• Il riconoscimento dei microorganismi
attraverso i pattern-recognition receptors
(PRRs) è la primaria componente
dell’immunità innata responsabile del
maintenimento delle interazioni microbi
ospite nella mucosa intestinale.
Fukata 2013
Batterio commensale o antigene innocuo
Fattori regolatori la permeabilità
intestinale
• Fattori esogeni(alcool aspirina -tossine
batteriche colera coli)
• Apoptosi epiteliale
• Citochine infiammatorie IFNγΤΝF α TH1
• Citochine Th2 IL4 IL13
• Citochina protettiva IL10
Barriera con funzione alterata
Funzione dicotomica non più
discriminante:
• Alterato assorbimento e/o
mancata esclusione di patogeni
• Anarchia della risposta immune
ALLERGIA ALIMENTARE
CELIACHIA
MAL.INFIAM.CRONICHE
STEATOEPATITE
Allergia alimentare
• Reazioni immunomediate nei confronti di
antigeni alimentari con attivazione di
linfociti TH2 CD4+ed IgE
• La permeabilità persiste anche dopo dieta
di eliminazione
• Allergia de novo dopo OLT e FK506
• Permeabilità > dose dipendenteper effetto
della deplezione ATP e conseguente
alteraz complessi giunzionali
MC Ruolo della permeabilità
La alterata permeabilità precede l’esordio della
malattia ed è presente nei familiari di I° dei
celiaci con lievi anomalie istologiche.
Si ritiene abbia un ruolo scatenante
favorendo il passaggio di gliadina negli
spazi paracellulari, regolando al
massimo la produzione di
zonulina .
Alterata permeabilità e MC
IEL
Ridotta differenziazione
Aumentata proliferazione
aumentata
proliferazionecellulare
ridotta motilità fibroblasti
Zn
zonulina
Degradazione della matrice
TNFα
autoanticorpi plasmacellula
monocita
Y
IFNγ
YY
Y
CD4+
Batterio patogeno
le defensine prodotte in gran quantità dalle cellule di
Paneth
E sono cruciali nella difesa dell’intestino da patogeni .
.
n
neonato
t pretermine affetto da NEC
e
r
o
c
o
l
i
t
e
n
e
c
r
o
t
i
z
z
a
Effetto dello stress
• Il principale effetto dello stress è la
riduzione del flusso sanguigno nella
mucosa che altera la funzione di
barriera
Alterazioni della motilità e peristalsi
>permeabilità parae trans cellulare
Ridistribuzione temporanea dlle TJ
>occludina e zonulina
Reazioni mast cell dipendenti in buona parte
IBD
• Recenti risultati di studi su modelli animali
di IBD, hanno dimostrato che segnali
abnormi dei PRRs possono contribuire
alla patogenesi della flogosi e alla
oncogenesi associata alla flogosi nell’
intestino.
M. Crohn IBD MICI
• nel Crohn ridotta espressione delle
defensine e bassi livelli occludina
• nella Colite ulcerosa anomalie del muco
DMID tipo1
Fattori genetici predisponenti -barriera interrotta –
risposte immuni aberranti
>Permeabilità è presente all’esordio di malattia e precede esordio
facilita l’aumentata esposizione ad antigeni
Distruzione autoimmune delle cellule beta producenti insulina
Aumentato assorbimento paracellulare di antigeni
Alterazione delle TJ
>secrezione di zonulina nei diabetici
>secrezione di zonulina nei parenti dei diabetici
Alterata permeabilità e steatoepatite
Firmicutes>Bacteroides
La flora :
Promuove obesità
Permeabilità intestinale
Modula metabolismo della colina
Modula met ac biliari
Produzione di etanolo endogeno da parte batteri
TLR4 attivati Insulino resistenza
TNF IL6 IL8 IL12
LPS
PAMP
Firmicutes >Bacteroides
Mastcellule
• Sono presenti a tutti i livelli del tratto GI
• Quando sono attivate producono un potente
insieme di sostanze proinfiammatorie :
ISTAMINA - 5 OH TRIPTAMINA - PROTEASI
NEUTRE PROSTGLANDINE LEUCOTRIENI
PAF
La loro degranulazione causa alterazioni
della barriera con alterazione del trasporto di
ioni
EOSINOFILO
•Un aumento degli eosinofili e delle proteine
• in essi contenute è associato all’aumento
• di permeabilità nelle IBD
Funzione di APC
Produzione di proteine dei
granuli che
mediano processi
infiammatori :
• Proteina cationica ECP
• Neurotossina
• Perossidasi
• Proteina basica maggiore
Citotossiche
Attività antivirale
Degranulazione mast
cellule
Rilascio di
IL1IL3,IL4,IL5,
IL-13
Ruolo delle Mast cell
IEL γδ
• Strettamente associati alle membrane
basolaterali delle cellule epiteliali sono
anch’essi implicati nel mantenimento della
barriera intestinale.
Cellule T CD4+
• Regolano la permeabilità intestinale
attraverso la down regolazione della
ATPase Na /K e l’alterazione
dell’assorbimento di sodio , del trasporto
sodio glucosio accoppiato e la secrezione
di cloro
