Immunologia dell’invecchiamento
Journal Club 16 Novembre 2007
marco ferri
Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiologia
Il sistema immunitario è
determinato dalla eredità e
dall’ambiente.
Viene soprattutto “plasmato”
dalla storia infettiva
dell’individuo.
Mod da I Roitt: Immunology Churcill Livinstone
Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiologia
La prima difesa del sistema
immunitario è l’effetto di
protezione mediata da sostanze
e/o barriere che l’organismo
attua per proteggersi dai
patogeni.
Mod da I Roitt: Immunology Churcill Livinstone
Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiologia
Dopo “l’ingresso” dei patogeni
nell’organismo le proteine di fase
acuta sono i primi agenti che
vanno a legarsi al batterio per
“evidenziarne” gli antigeni.
Mod da I Roitt: Immunology Churcill Livinstone
Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiologia
Le proteine di fase acuta
iniziano a richiamare le
cellule che sono in grado di
“captare”, mediante
fagocitosi, l’antigene dopo
che è stato sottoposto a lisi.
Mod da I Roitt: Immunology Churcill Livinstone
Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiologia
Le proteine di fase acuta
insieme ai fagociti attivano
anche la via della
infiammazione e della
coagulazione per poter
fronteggiare l’attacco da
agenti infettanti.
Mod da I Roitt: Immunology Churcill Livinstone
Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiologia
Le cellule si attivano
vicendevolmente dopo che è
stato chiaramente identificato
l’antigene dell’agente
infettante.
La risposta è sia cellulomediata che bio-umorale.
Mod da I Roitt: Immunology Churcill Livinstone
Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiologia
Le cellule della risposta immunitaria sono
piuttosto specializzate e hanno compiti
diversi.
I Linfociti Tc espletano la loro azione mentre
riconoscono il sistema “self” (Linfociti T
citotossici mediante il MHC) e sono in grado di
“frenare” la risposta immunitaria qualora
fosse stata scatenata vs un autoantigene.
I linfociti NK (Natural Killers) sono rivolte
particolarmente alla reazione contro i
recettori delle cellule neoplastiche
Mod da I Roitt: Immunology Churcill Livinstone
I linfociti K (Killers)sono linfociti che sono stati
attivati mediante gli anticorpi specifici per
l’antigene riconosciuto e seguono una via
estremamente specifica.
Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiologia
La produzione di anticorpi
comporta la formazione di
uno specifico clone di cellule
(B e T) per quello specifico
antigene.
Nel caso di reinfezione dello
stesso antigene la reazione
cellulo-mediata può essere
molto più veloce.
Il sistema immunitario ha
una memoria.
Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiologia
La riposta cellulo-mediata (sia della linea
cellulare “T” che della linea “B”) è
“guidata” da sostanze, come le
interleuchine che vengono prodotte sia
dai linfociti stessi che dai tessuti a loro
volta stimolati dalla risposta
infiammatoria.
Le risposte alle interleuchine sono
molteplici e determinano diversi effetti
sia tessuti che sulla
attivazione/disattivazione della risposta
immunitaria e dell’infiammatoria.
Mod da I Roitt: Immunology Churcill Livinstone
Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiologia
I passaggi che avvengono
dalla “cellula presentante
l’antigene (APC) alla
cellula che forma anticorpi
(AFC) sono tutti regolati
dalle interleuchine e dalla
“cascata”
dell’infiammazione.
Mod da I Roitt: Immunology Churcill Livinstone
Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiologia
Classificazione delle citochine in base
alla struttura molecolare
Mod da I Roitt: Immunology Churcill Livinstone
Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiologia
Nella fase acuta delle
risposta immunitaria ad un
agente infettante sono
prodotte dalle cellule che
sono le protagoniste della
risposta cellulo-mediata.
Nella fase acuta delle risposta
immunitaria ad un agente infettante
le IL svolgono una azione
regolatoria/contro-regolatoria della
risposta immunitaria.
Mod da I Roitt: Immunology Churcill Livinstone
Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiologia
Il sistema immunitario, in
una visione molto
semplificata, si regola con
meccanismi di feed-back.
Mod da I Roitt: Immunology Churcill Livinstone
Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiologia
Le IL sono molto numerose e hanno
moltissimi bersagli e altrettanto
numerosi sono i “passaggi” di
attivazione-disattivazione.
Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiologia
Anche le chemochine, quelle sostanze che
si attivano e attivano strutture e processi
intra/extracellulari che sono connessi con
la risposta immunitaria ma anche con le
reazioni infiammatorie dell’organismo.
Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiologia
Fisiologia
Infiammazione
Sistema immunitario
Immunità
Il sistema immunitario è un sistema che si avvale “delle vie
dell’infiammazione” per la difesa dell’organismo da agenti
esterni.
Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiologia
Le risposte del sistema
immunitario sono molto
complesse, riguardano
molti sottosistemi
biologici. Coinvolgono
molti apparati.
Si può forse affermare
che il sistema
immunitario rappresenti
un “sistema biologico
nodale” di molti aspetti
fisiologici e
fisiopatologici del nostro
organismo.
La complessità e la
ridondanza di un sistema
sono al tempo stesso un
punto di forza e una
debolezza del sistema
stesso.
Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiologia
Nell’invecchiamento il
sistema immunitario si
modifica in molte sue
componenti.
Le possibili conseguenze
da ciò derivanti sono così
numerose e così polimorfe
da rappresentare una delle
attuali ipotesi
dell’invecchiamento
stesso.
Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiopatologia
Ognuno di questi passaggi
rappresenta una
modificazione “age
related” del sistema
immunitario.
Alcune di queste
modificazioni iniziano
nell’età giovanile.
Il sistema immunitario
inizia ad invecchiare
quando gli individui sono
ancora giovani.
Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiopatologia
Le cellule della linea B si riducono di numero con ridotta produzione di anticorpi
ed espansione oligoclonale nella produzione anticorpale.
Ciò è in parte regolata dalla diminuita espressione di fattori di trascrizione del
DNA e di trascrizione che comportano alterazioni anche dei recettori delle IL.
Le cellule ematopoietiche
riducono le loro potenzialità
riproduttive.
Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiopatologia
Il timo tende a ridursi ed atrofizzarsi in età adolescenziale ma non smette mai la sua attività. Il
meccanismo esatto della atrofia timica non è ancora nota.
Ciò comporta una riduzione della capacità di produrre Linfociti T sia “vergini” dalle infezioni con la
loro capacità di affrontare in età avanzata nuove infezioni con difficoltà nella modulazione della
risposta cellulo-mediata sia a livello delle cellule T della memoria immunitaria che comporta una
alterata risposta alle infezioni persistenti come quelle, ad esempio dei virus lenti (CMV).
Altre conseguenze sono la ridotta produzione di interferone per fronteggiare le infezioni virali e
accumulo di linfociti T con sviluppo oligoclonale di anticorpi e la ridotta risposta alla terapia
vaccinale eseguita in età avanzata.
Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiopatologia
Le cellule NK aumentano di numero ma diminuiscono la loro efficienza con una compromessa
capacità citotossica contro le neoplasie (aumentano i tumori, aumentano le cellule che li
fronteggiano ma tendono ad essere meno efficaci).
Le citochine pro-infiammatorie
tendono ad aumentare con l’età a
discapito delle antiinfiammatorie.
I neutrofili riducono la loro attività fagocitica con ridotta capacità di produzione di enzimi
antiossidanti (caspasi, superossidodismutasi).
Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiopatologia
Infiammazione
Invecchiamento
Sistema immunitario
Immunità
Il sistema immunitario nell’invecchiamento si “sbilancia” verso
gli aspetti dell’infiammazione che tende a cronicizzarsi.
Tale modifica potrebbe rappresentare uno degli orologi
biologici del nostro organismo.
Immunologia dell’invecchiamento:aspetti prognostici.
La struttura e la
“composizione” delle
cellule immunitarie del
sistema immunitario
innato influiscono sulla
prognosi dei pazienti in
età avanzata!
Il sistema immunitario può
essere considerato uno
degli orologi biologici del
nostro organismo.
Mod da I Roitt: Immunology Churcill Livinstone
Immunologia dell’invecchiamento:aspetti prognostici.
La presenza di un elevato livello di IL
in modo equilibrato (proinfiammatorieantiifiammatorie)
rappresenta un elemento prognostico
favorevole “quad vitam”.
La bassa concentrazione paritetica di IL
rappresenta il peggiore segnale
prognostico.
In qualche modo la presenza di un solo
tipo di IL (Pro-antiinfiammatorie)
sembra essere in grado di compensare
in parte il gap prognostico.
IL anti/proinfiammatorie:
più sono
e più sono in equilibrio tanto meglio è!
Immunologia dell’invecchiamento:aspetti prognostici.
Anche la produzione delle stesse
interleukine presenta un polimorfismo
genico.
Nei pazienti con prognosi migliore le
interleukine hanno una composizione
genotipica differente rispetto a quelli
con prognosi peggiore.
I pazienti con prognosi migliore
presentano una composizione
genotipica delle interleukine
finalisticamente più efficace per la
sopravvivenza.
Immunologia dell’invecchiamento:immunita e comorbilità.
Se si considerano diversi tipi di popolazioni, più o meno comorbide, la tipologia
delle sottopopolazioni linfocitarie non cambia. Il fenotipo di rischio rimane
immunato in quanto è determinato solo in piccola parte dalla storia immunologica
del soggetto ma, soprattutto, è strutturato nel sistema immunitario innato.
Immunologia dell’invecchiamento:immunità e sopravvivenza.
Il fenotipo immunitario di rischio è
rappresentato da un profilo immunitario
sbilanciato sugli aspetti infiammatori.
Come appena dimostrato non risente in
modo particolare della comorbilitò del
paziente ma è dall’imunità innata. Può
in parte essere influenzata da stimoli
pro-infiammatori cronici come ad
esempio il CMV
Immunologia dell’invecchiamento:immunità e cognitività
Considerando la cognitività e la
sopravvivenza si trovano, nuovamente,
significative differenze nel profilo di rischio
della immunità innata sia per le interleukine
(IL-6, IL-2) che per il rapporto dei linfociti.
Immunologia dell’invecchiamento:imunità, cognitività e sopravvivenza
Il fenotipo immunitario di rischio è
anche associato al deficit cognitivo e
con questo sembra in parte determinare
la prognosi in “modo allostatico”.
The observed effects of immune and central
nervous system dysregulation can be integrated
into a general model of allostatic load, which
suggests that cumulative dysregulations across
multiple systems may have additive or multiple
impacts on overall health and survival.
The concept of allostasis is derived from
homeostasis, but focuses more specifically on
the challenges of regulatory mechanisms and the
need of continuous evaluation and adaptation of
our biological systems. The neuroendocrine,
nervous, and immune systems constitute
important mediators of adaptation to various
challenges in maintaining stability through
change.
Immunologia dell’invecchiamento:immunità e cognitività.
La base del legame fra cognitività e
immunità è la teoria “infiammatoria”
della produzione beta amilodie e dei
suoi cataboliti.,
Immunologia dell’invecchiamento:immunologia e vascolarità
I meccanismi immunitari
sono chiaramente coinvolti
nella formazione della
placca aterosclerotica.
Sono coinvolti anche nella
ulcerazione della placca
stessa.
Immunologia dell’invecchiamento:immunità e metabolismo
L’espansione del tessuto
adiposo comporta uno stato
infiammatorio cronico
mediato da citochine
proprie del tessuto adiposo
stesso. Queste sostanze
sono coinvolte nella genesi
di molteplici malattie
metaboliche e sono alla
base della sindrome
metabolica.
Immunologia dell’invecchiamento:immunità e metabolismo
Le adipocitochine sono
prodotte anche
dall’endotelio vascolare e
dai muscoli.
Esse, a livello sistemico
sono in grado di modulare
la produzione di
interleuchine
proinfiammarie.
Immunologia dell’invecchiamento:immunità e neoplasie
Immunologia dell’invecchiamento:immunità, psiche e neoplasie
Le connessioni fra psiche e soma sono note da molto
tempo. Esse sono mediate dal sistema endocrino e dal
sistema immunitario. E’ necessario ricordare che le
citochine hanno anche funzioni neuromodulatorie.
Immunologia dell’invecchiamento:immunità, psiche e neoplasie
Le interazioni fra ipotalamoipofisi-surrene e sistema
nervoso comportano, in
condizioni di stress una
sostanziale
immunodepressione, sia
cortico-mediata che
amino-mediata.
DOLORE.
La depressione e gli stressor
psicologici possono esporre,
specie se cronicizzati, ad un
precoce “sbilanciamento
infiammatorio” del sistema
immunitario comportando un
aumentato rischio di
neoplasie e favorendo una
“escape”(vedi slides
precedenti) delle neoplasia
stessa dal sistema di
immunosorveglianza.
Immunologia dell’invecchiamento:immunità e infezioni
L’anziano è maggiormente suscettibile
alle infezioni per molteplici ragioni.
•Sistema immunitario “meno immunocompetente”
•Maggiore aumento della esposizione alle infezioni
determinata dal maggior numero di
ospedalizzazioni.
•Aumento delle infezioni paucisintomatiche e di
condizioni che rarppresentano un cronico stimolo
alla attivazione “proinfiammatoria” del sistema
immunitario.
•Minore risposta alle vaccinazioni
•Maggiore frequenza della tossicità da antibiotici
•Maggiore frequenza della malnutrizione
BPCO
(GOLD 2006)
Batteriruria
Asintomatica
Gastrite cronica atrofica con metaplasia
Immunologia dell’invecchiamento
Una possibile sintesi d’insieme
STRESSORS cronici.
Si è più volte ripetuto che il
sistema immunitario tende a
“infiammarsi” con il procedere
dell’età.
Tale sbilanciamento può essere
determinato da molteplici
fattori stressanti:
Infezioni croniche (BPCO, IVU
asintomatiche..) ma anche da
possibili infezioni da virus lenti
acquisiti in giovane età.
Le modificazioni più volte
evocate, qui sintetizzate,
possono, almeno in parte molta
parte del processo di
invecchiamento e possono
spiegare la diversità delle
risposte dell’organismo, del
singolo paziente, a patologie
quali le neoplasie e le infezioni
Immunologia dell’invecchiamento:la ricerca del futuro prossimo.
Dopo aver esplorato le
dinamiche e i meccanismi della
immunità cellulo mediata e dei
fattori circolanti della
immunità la ricerca sta
volgendo la sua attenzione
verso le determinanti
genomiche e proteiche
sottostanti.
Immunologia dell’invecchiamento:
il passato prossimo.
Immunologia dell’invecchiamento:
il presente.
Immunologia dell’invecchiamento:
il futuro?
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