"Preghiamo solamente la madre delle Muse di assisterci con benevolenza e di aiutarci a conservare nella memoria il
testo."
Plutarco "Sull' Amore" Capitolo 1 (749 B).
0) INTRODUZIONE
0.1) Testi di consultazione
"Introduzione alla chimica terapeutica"
Palazzo
ed Alfani
Poca sintesi e molto schematica
"Principi di chimica farmaceutica"
Foye
ed Piccin
Non indica le sintesi normali
"Chimica farmaceutica" 2 voll.
Schroder et al. ed Ses
alquanto vecchiotto
0.2) Chimica da Ripassare
0.2.1] Generale
0.2.1.1) Equilibri ionici in soluzione acquosa
idrolisi salina è un termine errato perchè la rottura è avvenuta prima e non con l' acqua. Meglio "scambio ionico".
0.2.1.2) Costanti di dissociazione
0.2.1.3) Teoria di Bronsted
0.2.1.4) Redox
0.2.1.5) Potenziali standard
0.2.1.6) Elettrodo di Nerst.
0.2.2] Organica e Biochimica
0.2.2.1) Nomenclatura generale
serie omologhe almeno fino all' 8° atomo;
0.2.2.2) Alcool
ossidazione, reazione con aldeidi (nomi prodotti e catalizzatori); disidratazione alcool (Vitamina B12);
0.2.2.3) Aldeidi
ossidazione, riduzione;
0.2.2.4) Immine e basi di Schift
0.2.2.5) Ac. Carbossilici
serie omologa ac. grassi saturi ed insaturi, acido in estere, derivati reattivi di acidi;
0.2.2.6) Acidi polifunzionali
(bicarbossilici, ...) almeno fino a sei atomi;
0.2.2.7) Ammine
alifatiche, aromatiche, nitrazione;
0.2.2.8) Aromaticità
(perchè guida il comportamento chimico), benzene, furano e derivati;
0.2.2.9) Ammidi;
0.2.2.10) Idrocarburi insaturi
alcheni, doppio legame, due doppi legami, influenza dei doppi legami, doppi legami cumulati, doppi legami cumulati
(Chetene), reattività dei doppi legami;
0.2.2.11) Cicli ed eterocicli utili
aromaticità benzene, Naftalene, Prodotti di condensazione, Pirrolo, Piridina, Furano, Tiofene, e loro benzocondensati
(Chinolina e altri, Benzopirrolo [Indolo]), Ossazolo, Isossazolo (per i sulfamidici), Tiazolo (per vitamina B1),
Imidazolo (può delocalizzare); Nuclei a sei termini (Chinolina, Isochinolina, Acridina); esatomici (per sulfamidici)
azotati con due eteroatomi (Uranile e Timidina); Cicli condensati (pirimidina + idazolo = Purina; .... = Adenina; .....=
Guanina);
0.2.2.12) Dichetoni
(specie i β che sono tipo acetilchetoni) e loro enolizzazione; condensazione aldolica e retroaldolica; Aldoli, soprattutto
β;
0.2.2.13) Idrossiacidi
(α, β, γ), comportamento (es: ossidazione, + agenti disidratanti),
0.2.2.14) Chetoacidi
(α, β etc..); glicolico, lattico, tartarico, malico, citrico;
0.2.2.15) Chetoesteri
0.2.2.16) Zuccheri
a 3,4,5 e 6 atomi, chetonici a 6 atomi, disaccaridi riducenti e no, forma aperta o chiusa, epimeri, legame glucosidico
(acetalico), passaggio da forma aperta a chiusa;
0.2.2.17) Acidi nucleici
le 5 basi usate; RNA, DNA, Base + zucchero = nucleoside che esterifica in nucleotide; fosforo + nucleotide; Vitamina
B2 estere + H3PO4. Non è nucleotide o nucleoside.
Purina, Adenina, Guanina, Uracile, Timidina
0.2.2.18) Differenza tra elminta, batterio, protozoo, virus
0.2.2.19) I 20 Amminoacidi essenziali
loro attività, ordine di basicità e motivo, loro formula; Istidina, Triptofano, Lisina, Idrossilisina, Arginina; ad es.:
Lisina
conoscere omologhi inferiori (con CH2 in meno).
Armitina con un carconio in meno oppure l' α-γ
diamminobutirrico con due carboni in meno:
α-γ diamminobutirrico
α- β diammino propionico
Con 6 gruppi CH2 = α ammino adipico. Cfr. "Antibiotici".
α ammino adipico
γ- amminobutirrico
α- alamina
β - ammino- butirrico
µ§
α- amminoacido = Leucina ed Isoleucina (: lipofilo); Xelina (: idrofilo).
Istidina lisina (basici) = arginina.
Aspartico e glutammico (acidi).
Cisteina = importante per via del suo potenziale redox.
Ammino Solforati = Cisteina ed altri.
Tutti i derivati dell' acido carbonico.
Chemioterapici contro i gram - per le infezione delle vie urinarie.
1) GENERALITÁ
1.1) Definizione di farmaco e di tossico
1.1.1] Tossico
Sostanza che danneggia l' organismo reversibilmente o irreversibilmente.
1.1.2] Farmaco
Sostanza che può giovare o essere dannosa a seconda della dose e della modalità d' impiego (ad es: per la dose i
barbiturici. Per la modalità il curaro iniettato è velenoso mentre se ingerito non viene assorbito. L' acido trifluoro acetico
è sempre tossico mentre la botulina, che pure è fortemente tossica [mgr/Kg]1, può essere usata ma con cautela). Rari i
farmaci tossici a piccole dosi.
Preparazione galenica di principi attivi così come impiegata in diagnostica o terapia per uso topico, orale o parenterale.
Un principio attivo somministarto in soluzione acquosa, raramente è puro (es: ac. acetilsalicilico). Le sostanze a cui si
mescolano i principi attivi devono essere bioinerti (solventi, eccipienti, antiossidanti, correttivi, coloranti, emulsionanti)
ma che "farmaco" equivalga al principio attivo è errore del linguaggio comune.
Confezionato in forme farmaceutiche (creme, supposte, fiale, aerosol, unguenti, sciroppi) il termine farmaco indica
anche il modo in cui il principio attivo viene somministrato.
1.1.3] Principio attivo
Sostanza di origine naturale o sintetica usata per prevenire, curare, diagnosticare malattie dell' uomo o di animali; può
essere usato per la preparazione del farmaco.
L' attività di un principio attivo è legata alla sua capacità di reagire ai sistemi biologici.
La chimica farmaceutica si sviluppa con lo sviluppo della chimica organica.
Etere
Anestetico
Ac. Acetilsalicilico
Anestetico
Gli antinfiammatori sistemici sono utili una volta assorbiti.
INN - DCI denominazione comune internazionale. Nomi riconosciuti ma non precisi. Ad es: Bactrim® è un
sulfametossazolo (INN) + tumetazolo (DCI) [400 + 80 mgr]. Cfr. Dosaggio di un sulfamidico.
Derivati arsenicali contro la sifilide.
Sulfamidici: medicamenti a volte soppiantati da altri nuovi: penicillina, isoniazide, streptomicina
Sostanze attive: classificazione di tipo farmaceutico in base all' uso farmacologico.
1 o µg ?
1.2) Fonti di informazione e Nomenclatura
Nome comune per indicare la sostanza in maniera semplice. Si fornisce anche un numero di codice (Code Number).
1.2.1] Fonti
"Enciclopedia" per sapere i nomi.
"Farmacopea ufficiale": formula proprietà, aspetto analitico (dati spettroscopici per esempio).
"Informatore farmaceutico": dà varie nozioni sui farmaci
1) Elenco dei principi attivi con la lista dei nomi che può assumere il principio nei
vari paesi.
2) Chemioterapici e Sulfamidici diversi suddivisi a seconda degli apparati su cui fanno effetto.
Sulfamidico
Nb) Sulfamidico deriva dal Sulfammide che a sua volta
deriva dall' acido solfonico.
3) Azione terapeutica
4) Categorie: "Antimicrobici generali ad uso sistemico": importanti solo a livello professionale.
- J] Antibiotici microbici;
- O3] Chemioterapici;
- JO3A] Sulfamidici;
- JO3B] Sulfamidici accompagnati da un' altro gruppo.
5) Specialità: categoria in cui si indicano i più importanti farmaci in cui è contenuta una determinata sostanza
(es: Bactrim); sono segnate anche le indicazioni come usare il farmaco ed il tipo di malattia che cura.
"REF": edito dalla Farmindustria; ha un indice dei principi attivi ma non completo, in genere solo dei preparati più
recenti. E' quasi come la raccolta dei foglietti illustrativi ("bugiardini").
1.2.2] Nomenclatura Chimica
4- ammino- N- (5- metil- 3- isosazzolil) benzen- solfonammide
oppure
N-1 (5- metil- 3- isossazolil) sulfanilammide
Spiegazione: 4 ammino è il benzene (p- ammino) mentre il 5metil 3 isossazolil è l' anello eterociclico la cui numerazione
parte dall' eteroatomo più elettronegativo (O).
E' una base debole; NH ha un doppietto, richiamato dall' ossigeno perciò l' H è acido. L' anello imidazolico è aromatico
basico perchè N tende a cedere elettroni. In totale è una sostanza anfotera.
Imidazolo
Dà origine all' isossazolil, che è l' R dell' istidina (amminoacido).
Amminoacidi neutri; acidi (ac. aspartico, ac. glutammico); basici (lisina,
arginina, istidina). Se ha un ossigeno al posto dell' NH 1 è l' ossazolo.
Isossazolo
Ossazolo
1.3) Iter di un farmaco negli organismi viventi
1.3.1] 1° Fase: fase farmaceutica
Il principio attivo del farmaco può agire immediatamente o dopo essere stato assorbito e la dose può variare.
La disgregazione dipende dal tipo di farmaco ed è relativo ai farmaci assunti per os. Il farmaco può essere idro o
liposolubile: può essere assorbito dalla mucosa, oppure seguire la digestione intestinale (importante per i batteri
intestinali, che devono essere distrutti direttamente).
Assunto per vena (in fiale: soluzione già pronta) è assorbito subito, direttamente.
1.3.2] 2° Fase: fase farmacocinetica
La sostanza dev' essere assorbita e distribuita agli organi ed ha un suo metabolismo.
L' assorbimento dipende dalla lipofilicità ma se la sostanza è troppo lipofila non riesce ad avvicinarsi alla parete della
mucosa.
La distribuzione dipende dalla sostanza e da come attraversa la membrana.
Metabolismo: biotasformazione di tutte le sostanze, anche quelle estranee. Prevede una serie di reazioni in due fasi:
fase 1) ossidazioni, idrolisi, ma anche riduzioni (rendono le sostanze più attive affinchè reagiscano con altre
sostanze).
fase 2) coniugazione con altre sostanze e loro eliminazione; fase che avviene soprattutto nel fegato.
Il metabolismo in genere porta ad inattivazione (disponibilità biologica); può portare anche a bioattivazione uniti a
proelementi (esistono insetticidi che possono essere attivati solo se metabolizzati).
Si può perciò avere un riflesso tossicologico: "tossificazione di una sostanza", cioè il metabolismo riesce a rendere più
tossica una sostanza. Altro esempio è il "Proguanil" (antimalarico) che è un profarmaco da attivare affinché colpisca il
plasmodium.
Ci sono sostanze già attive di per sè: l' essere attivi dipende dalla struttura. Una sostanza ossidata riesce a cambiare la
struttura, cambiando attività.
In genere si ha però la disattivazione (si stà infatti cercando di stabilizzare le penicilline).
Un farmaco metabolizzato può essere già attivo, o si attiva se privato di certi gruppi, che devono essere aggiunti. Si ha
quindi il coniugato con il substrato, e questo può essere eliminato in genere attraverso i reni, ma anche attraverso i pori.
Alcune sostanze possono resistere al metabolismo (ciclo enteroepatico).
1.3.3] 3° Fase
1.3.3.1] fase farmacodinamica
Come agisce il farmaco non eliminato: su siti biologici che reagiscono anche con il farmaco (benzodiazepine, valium). I
siti recettori riconoscono la molecola che si adagia su di essi e si ha l' azione.
Si può avere reazione anche attraverso la rottura di legami; l' azione si esplica proporzionalmente alla velocita di
associazione e dissociazione del farmaco. Il legame in genere non è covalente (perchè troppo stabile e blocca la struttura
biologica).
1.3.3.2] Chemioterapia (termine coniato da Ehrlich)
L' azione del farmaco è rivolta ad un biosistema estraneo all' organismo. Sostituisce la terza fase.
Trattamento, con sostanze antimicrobiche, delle malattie infettive dovute a vermi, protozoi, virus, batteri funghi, ed
ultimamente anche dei tumori.
1.4] Vie
1.4.1) Sublinguale:
Buona per farmaci cardiaci, somministrati anche con cerotti attraverso la cute. Assorbimento buono.
1.4.2) Orale (p.o. = per os):
Limitata dal gusto e dalla solubilità della sostanza che può anche causare una irritazione gastrica. Economica e può
avere diversi usi. Assorbimento variabile.
1.4.3) Rettale:
Ideale per farmaci che possono dar origine a difficoltà gastriche. Assorbimento buono.
1.4.4) Intravascolare (i.v. = endovenosa):
Ideale per le emergenze in quanto permette un dosaggio esatto ed ha un effetto immediato. Efficace anche con alti
volumi di soluzioni diluite di sostanze irritanti (flebo) ma richiede tempi lunghi e personale specializzato ed inoltre si ha
un elevato rischio di effetti nocivi. La sostanza dev' essere idrosolubile o almeno un' emulsione (sospensione molto
fine). Per rendere solubile una sostanza acida si usano di solito sali di K e di Na; una sostanza basica (gruppi amminici)
si idrosolubilizza trasformandola in cloridrato. Impossibile son sostanze insolubili ed olii. Assorbimento buonissimo.
1.4.5) Intramuscolare (i.m.):
Appropiata per piccoli volumi e veicoli oleosi. Più facilmente assorbibile se è idrosolubile, altrimenti è più lenta ad
agire e ciò può essere utile (forme di deposito a tempo lungo per gli antimalarici). La penicillina viene data in dosi alte e
come sale perchè si depositi dato che una parte viene eliminata. Assorbimento veloce per soluzioni acquose e lento per
soluzioni lipofile.
1.4.6) Subcutanea (iniezione s.c.):
Caso particolare di Intramuscolare. Appropiata per sospensioni insolubili, compresse da impianto; non adatta per volumi
elevati. Sostanze irritanti danno desquamazione.
1.4.7) Polmonare:
Per aerosol su polmone e tratto bronco respiratorio. Assorbimento ottimo.
1.4.8) Topica:
Assorbimento scarso.
1.5) Sito di assorbimento
In vena và subito in circolo nel torrente circolatorio mentre intramuscolare non và subito in circolo. I siti di
assorbimento sono separati dalla corrente circolatoria da membrane (ostacoli da superare).
MODELLO DI MEMBRANA DI NICHOLSON ("a mosaico fluido"):
composto da lipidi + proteine (glicoproteine).
Lipidi: parte interna in doppio strato; Trigliceridi in acidi grassi saturi ed insaturi (insaturazione a metà molecola [∆9]),
se ci sono più insaturazioni non sono in coniugazione. Acidi grassi si legano al glicerolo poi c' è il gruppo alcolico
polifosforilato.
Derivati dell' acido fosfatidico: fosfogliceridi, fosfatidilserina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidelinositolo.
Parte idrofila (all' esterno) e parte idrofoba (all' interno). La parte idrofila tende a sciogliersi in soluzione acquosa; all'
interno si formano interazioni idrofobe, condizionate in un certo senso dalla parte idrofila.
C' è un sale che riesce ad "attirare" la parte idrofila, orientando così la parte lipofila. Ciò perchè è una struttura semplice
e lineare.
Con il glicerolo (più complesso) si ha direzionalità, in modo da avere una specie di zig- zag. Nella parte lipofila ci sono
acidi insaturi o colesterolo che creano "zone di disordine".
Sono strutture dinamiche.
Ci sono pori in cui passano sostanze.
1.6) Trasporto
1.6.1] Trasporto passivo
Trasporto di un farmaco attraverso la membrana biologica nel senso del gradiente di concentrazione senza dispendio di
energia.Il trasporto dipende dal coefficiente di diffusione (Dx), coefficiente di ripartizione (R) (o rapporto solubilità in
olio/ solubilità in acqua).
Una membrana permette il passaggio in entrambi i sensi. Le forme dissociate sono più idrofile mentre quelle
indissociate sono più lipofile. Il pH influenza la composizione della soluzione acquosa poichè specie cariche hanno
maggiore difficoltà a passare la membrana.
1.6.2] Trasporto convettivo
Implica il passaggio nei pori. Avviene per ioni, inorganici e piccoli (però bisogna tenere conto dell' idratazione dello
ione: lo ione Litio ad esempio è piccolo ma idratato è grande). Possono passare anche piccole molecole organiche (Urea
o alcool etilico). Avviene nel senso del gradiente senza dispendio di energia.
1.6.3] Trasporto facilitato
Processo che avviene nel senso del gradiente e senza dispendio di energia.
1.6.4] Trasporto per coppia ionica
Per sostanze altamente ionizzate (anioni) che passano le membrane con l' aiuto di cationi endogeni del tratto GI.
Formano una coppia ionica globalmente neutra(es: sali ammonici quaternari).
1.6.5] Trasporto attivo
Prevede la presenza di un "Carrier"; occorre energia (ATP) ed il carrier permette il transito di una sostanza nei due
sensi, anche contro corrente. Passano ioni, ormoni, vitamine (es: B 12), zuccheri. Poichè il numero delle molecole carrier
è limitato se il Principio Attivo è concentrato il meccanismo si satura.
1.6.6] Altri passaggi
Pinocitosi ed Esocitosi.
1.7) Distribuzione e Deposito
Una volta passate nel sistema circolatorio le sostanze passano le membrane e vanno negli organi bersaglio. Esistono
compartimenti (prima del bersaglio) in cui le sostanze possono combinarsi con farmaci o depositarsi (DDT è lipofilo e si
deposita nelle zone "grasse" dove rimane per molto tempo).
Il sangue è sede del trattenimento di sostanza: ci sono proteine plasmatiche trasportatrici, che formano legami forti
(ammidici ed H) con tali sostanze. I sulfamidici che possono rimanere nel sangue per molto tempo [la dose di
sulfamidico (0,5 mg), dopo la prima settimana, passa 0,25 mg] reagiscono con tali sostanze. Sono ottimi depositi; ma si
può avere sensibilizzazione della seconda dose, allergia che può portare ad uno choc anafilattico (come la suramina per
la malattia del sonno e sperimentata per l' AIDS).
I farmaci che reagiscono con gli acidi nucleici, tra le basi, devono avere molecole lineari e ciò dipende dal gruppo
fosforico e dalla carica negativa.
1.8) Assorbimento farmaci
1.8.1] Influenza pH sull' assorbimento
I farmaci possono essere neutri, basici, acidi, anfoteri (anche le coppie diioniche) o diionici (con cariche opposte; es:
proteine [HOOC-R-NH2]).
- farmaci neutri poco influenzabili dal pH: L' acqua è in forma di "grappoli" ma il pH dello stomaco rende le sostanze
meno idrosolubili, quasi lipofile.
- farmaci più o meno influenzati dal pH: Grado di dissociazione in rapporto con la K (in cui è inglobata anche la
concentrazione dell' acqua).
1.8.1.1] Costante di acidità
Funzione carbossilica
Funzioni ammidiche
Funzione acida organica per eccellenza
Non sono basi
Solfonammidi (acidi benzen- solfonici)
Funzione Immidica
sono ancora più acide (se protono l' H mi rimangono le cariche sull' anello) e le si trovano nei barbiturici (derivati dall'
acido malonico). Gli -NH tra due gruppi carbossilici sono acidi.
Ftalimmide
Funzione Immidica
(sintesi di Gabriel per la sintesi delle (se R ed R' = H ho barbiturico)
ammine)
Nello
stomaco
possono
essere
più
velocemente assorbibili le sostanze poco
solubili in acqua ma se sono indisciolte non
assorbono facilmente.
Acido solfonico (R-O-SO2-OH) con S
legato a composti carbonilici, e ci sono
anche acidi fosfonici (es: fosfomicina).
1.8.1.2] Funzioni basiche ed anfotere
Basiche: Nello stomaco vengono salificate meglio, tanto più forte è la base: comportamento contrario degli acidi. Il pH
favorisce la protonazione dell' ammina tanto più essa è carica quindi meno assorbibile.
A livello intestinale la situazione cambia.
anfotere: Es: AA assorbiti al punto isoionico.
1.8.1.3] Difficoltà di assorbimento (equazione di Hendelsson ed
Hasselbach)
I sali di tetraalchilammonio passano per i pori ma a volte sono poco assorbiti a livello gastrico (curaro).
pH = pKa + log [specie accettrici di e]/ [specie donatrici di e];
HA = A- + H+
pH - pKa = log [A-]/ [HA] e se il pH diminuisce (dopo il pasto) aumenta la concentrazione di HA.
Per le basi vale la stessa equazione ma si usa il loro acido coniugato e la situazione è invertita ed aumenta la
concentrazione di BH:
BH+ = B + H+
pH - pKa = log [B]/ [BH+]
In entrambi i casi con un aumento di protoni si ha uno spostamento a sinistra. pH dello stomaco = 1,0 mentre quello del
duodeno è 5,3.
Esempio: a pH 1 l' acido benzoico (che poi dà acido Ippurico (PAI) [Cfr. Clearance]) viene respinto mentre invece l'
anilina assorbita; per una molecola di acido benzoico (pKa = 4,2) indissociata ci sono 13 ioni benzoato mentre il
rapporto tra ione anilinio ed anilina (che ha pKa = 4,6) è 1:5.
Anilina:
5,3 - 4,6 = log x ==> 0,7 = 1/5
Acido benzoico: 5,3 - 4,2 = log x ==> 12,59 = 13/1
La specie dissociata ha diversa forza da quella indissociata.
Guanina
Esempio: se la base è forte come la Guanina sono forti anche
le basi legate alla guanina.
Il farmaco o profarmaco entra attraverso le membrane nel circolo sanguigno alterato o inalterato; può essere liberato o
meno, può andare in circolo o agli organi.
Un farmaco può essere:
1) metabolizzato => inattivato => eliminato per via urinaria.
2) bioattivato => attraversa le membrane => agisce => eliminato.
Farmaco che rimane nel sangue (come i farmaci per la malaria) può quì coniugarsi ed essere eliminato con le urine o,
come sale biliare, rientra in circolo.
Può essere eliminato anche senza coniugazione con sostanze endogene.
Se il farmaco arriva sul "bersaglio" ci sono dei recettori e ci può essere risposta.
La bioattivazione aumenta l' attività. In genere si ha la disattivazione.
1.9) Metabolismo
Sostanze necessarie: glucidi, lipidi, proteine, sali minerali, vitamine; il resto, odori ed essenze, è estraneo.
Il metabolismo è influenzato da razza, età, sesso, specie.
Vi sono due tipi di reazioni metaboliche:
fase I) Ossidazione, riduzione ed idrolisi (non sintetica).
fase II) Coniugazione (sintetica): composti con giuste caratteristiche, o passati per I, che vengono uniti ad altre sostanze
per rendeli più idrofili e più facilmente eliminabili.
1.9.1] Fase I
1.9.1.1] Ossidazione
può avvenire con diversi siti, spesso gli stessi della fase II. Affinità tra sostanza endogena ed esogena (gli stessi enzimi
devono essere in grado di riconoscere le sostanze) soprattutto nel sistema microsomiale del fegato, cioè nel reticolo
endoplasmatico.
1.9.1.1.1] Ossidazione metabolica per sottrazione di H
Agisce sempre l' ossigeno sugli opportuni substrati. Possono essere microsomiali oppure no (se hanno affinità con
sostanze endogene). L' acqua ossigenata è tossica per questo viene decomposta in acqua ed ossigeno da sistemi
enzimatici (catalasi e perossidasi) altrimenti può dare origine per scissione omolitica a due radicali OH molto tossici
perchè estremamente reattivi.
1.9.1.1.1.1] Alcool 1° ad Aldeide
1.9.1.1.1.2] Aldeidi in forma idrata
Alcool deidrogenato può essere a sua volta deidrogenato ad
acido carbossilico.
1.9.1.1.1.3] Alcool 2° a Chetone
Un alcool 3° non reagisce (prima bisognerebbe rompere la
catena con HNO3).
1.9.1.1.1.4] Ammina 1° ad Aldeide
Si ossidano ammine endogene (Cfr. Biochimica) o
esogene a diimmina e poi in acqua, per idrolisi, ad
aldeide.
Tale
ossidazione
avviene
soprattutto
nel
mitocondrio con la monoamminossidasi ed a volte
con la diamminossidasi da ammina secondaria a
chetone.
Tirammina
Esempio di ammina endogena è il prodotto della decarbossilazione della tirosina. E' un' ammina che si trova nei
formaggi ed è usato per il sistema pressorio. Si riduce ad acido carbossilico tramite aldeide deidrogenasi e si ossida ad
alcool tramite alcool deidrogenasi.
In modo simile si comportano pure le molecole endogene:
Serotonina
(5-idrossitriptammina o 5HT) deriva dalla decarbossilazione
ed ossidrilazione del triptofano e dà origina all' acido 5idrossi 3- indolilacetico.
Altre ammine:
Istamina
decarbossila ad ac. 4-imidazolilacetico. Su di
essa agisce la diamminossidasi1 ma l' istamina
non è una diammina ma l' N basico è assimilabile
ad un N terziario ed NH oscilla.
Putresceina (n= 4) e cadaverina (n= 5)
Derivano da amminoacidi (AA) bibasici
(ornitina, argirina o lisina). Su di essi agisce
la Diamminossidasi se hanno n > o = a 9 poi
la MAO. Agisce su uno solo dei gruppi
amminici portandolo ad immina.
La putresceina fornisce l' ossatura per la poliammina.
Spermidina
Spermina
Anfetamina
altra ammina con caratteristiche simili alla tirammina (ha in più un CH 3 ed un
OH in meno). Non viene metabolizzata dall' ossidasi (MAO) perchè ha un
ingombro sterico (il carbonio che la supporta è secondario); non ha affinità con
l' enzima e può addirittura disattivarlo.
Norefedrina
Noradrenalina
E' naturale e può essere metabolizzata.
1 ma nel disegno è la MAO
non può essere metabolizzata:
1.9.1.1.1.5] Insaturazione dei legami
Ossidazione con ossigeno dei gruppi carbossilici
(R-CH2-CH2-
COOH ==> R-CH=CH-COOH); formazione di acqua ossigenata con
forte tendenza a dare sistemi coniugati. Squilibrio tra deidrogenazione
carbossilativa e decomposizione.
Un' alimentazione eccessivamente grassa può portare a neoplasie perchè si ha H2O2 che dà radicali liberi.
Il cicloesano viene ad esempio aromatizzato ad acido benzoico.
1.9.1.1.2] Ossidazione con inserzione diretta di O
1.9.1.1.2.1] α- ossidazione
Metodo di detossificazione tramite inserzione diretta di ossigeno ad opera del sistema microsomiale epatico o a livello
renale.µ §
La flavoproteina è un coenzima giallo e la proteina Fe è differente dall' eme.
Si pensa che l' Oossigeno sia presente come radicale libero, e perciò possa reagire. E' denominato 450 perchè assorbe
luce a 450 nm reagendo con ossido di carbonio. Il CIT P450 è presente nella corteccia surrenale per attivazione degli
ormoni (sostanze endogene).
Con un substrato RH generico (derivato alchilico, o con N o con S):
NADPH + H+ + RH + O2 = NADP + ROH + H2O
Si ha ossidazione dell' NADPH e l' ossigeno si riduce ad acqua e, inserendosi (ossidando il substrato) tra R ed H, ad
ROH.
Ossidasi a funzione mista o monoossigenasi.
1.9.1.1.2.1.1] α- ossidazione sui nitrili
L' ossidazione avviene su atomi attivati da carboni vicini.
La rodanasi detossifica ma dipende dalla quantità di cianidrina.
Propionitrile
α
ossidazione
sull'
idrogeno
rispetto a CN.
Nitrile dell' acido Isobutirrico
l' ossidazione avviene in forma molto minore per l' ingombro sterico e
quindi ha bassa tossicità.
Nitrile dell' acido trimetil acetico
O neopentanitrile. non ha legame CH in α che è essenziale.
1.9.1.1.2.1.2] α- ossidazione su eteri
Fenacetina
La
Fenacetina
o
etossifenilacetanilide
pviene
ossidata sull' atomo C in α
rispetto all' O dando paracetamolo
(o p-acetimminofenolo) ed aldeide
acetica. La fenacetina ha dunque
azione analgesica ed antipiretica
dovuta a tale gruppo.
1.9.1.1.2.1.3] α- ossidazione tra N ed H:
Può essere tossica attaccandosi a certi substrati (però si può attaccare anche al glutatione) tumori, ma anche a livello del
fegato. L' O può legarsi non tra N ed H ma formare un N ossido e poi trasporre.
Paracetamolo
1.9.1.1.21.4] α- ossidazione sull' azoto
1.9.1.1.21.4a] Su ammine primarie
Anfetamina
non è attaccata dall' MFO ma da questo sistema mcrosomiale. Se sostituisco l' ammina primaria ottengo una base di
Schiff C=N-R. Per idrolizzare quest' immina basta un acido debole.
1.9.1.1.2.1.4b] Su ammine secondarie e terziarie
N-N dimetilbenzilammina
In vivo si preferisce
l' ossidazione di un
gruppo metilico che
evolve
immediata-
mente con la
demetilazione del substrato il quale diventa aldeide formica. La reazione può proseguire fino a demetilazione completa
("reazione di N demetilazione").
La reazione di N- demetilazione è molto comune ma si può avere anche la α ossidazione di un -CH2-.
Nel caso seguente il gruppo metilico si demetila più facilmente di quello etilico.
Altro esempio:
Imipramina
L' Imipramina (o
"Tofranil"®:
idrocloruro) viene
demetilata alla fine
della catena dimetilamminopropionica e
si ottiene la
monodemetil- imiprammina o desimipramina che è il metabolita attivo. In terapia ad un certo punto viene somministrata
direttamente.
1.9.1.1.2.1.5] α- ossidazione sull' atomo di zolfo:
RSCH3 => RSH + CH2=O. Lo zolfo può ossidarsi a solfossido e a solfone.
6- metiltiopurina
1.9.1.1.2.1.6] α- ossidazione del metile sull' anello benzenico
Il barbiturico (malonil-urea) "Esobarbital"1
α
ossidazion
e rispetto
al doppio
legame
(allilica);
ad opera
del sistema microsomiale abbiamo attivazione allilica (I); a livello mitocondriale c' è l' ossidazione a (II).
Tolbutammide2
si ha un' α ossidazione perchè il metile è attivato dal sistema benzenico; può anche essere ω (posto a fine catena)
ma poichè viene attivato è preferibile l' α. Viene facilmente ossidato e metabolizzato e necessita di un alto
dosaggio.
Trasformazioni
per
renderlo
meno
bioattaccabile: il metile diventa cloro ed al posto
del gruppo butilico si usa quello propilico (=
cloropropammide).
Cfr. ω ossidazioni sull' anello aromatico. L' attacco avviene di solito allora a metà della catena propilica.
Leucantone
Sostanza attiva contro
1MI9 4576
2 MI9 9209
gli schistosomi ed è un
derivato
tioxantenico.
Attivo non è il farmaco
ma
il
metabolita,
derivato alcolico, detto
Icantone.
Il derivato di sintesi è molto costoso. Probabile antineoplastico.
Cloroamfimitolo
o Cloramfenicolo o Cloramficina o Cloramicolo.
µ§
I derivati alogenati attivano atomo di C su cui sono presenti. Il cloroamfimitolo (antibiotico) ha un gruppo amminico
acidificato da acido dicloroacetico e serve ad acilare macromolecole (legame con proteine). Può dar luogo a tossicità e
se reagisce con l' acqua del mezzo fina anche ad acido carbossilico.
Fluotano
Anestetico che si comporta in maniera simile.
1.9.1.1.2.2] β- ossidazione
Demolizione di acidi grassi. A differenza del precedente sistema si verifica nei mitocondri. Agisce sugli acidi grassi
(carbossilici) [Knopp alimentò dei cani con acidi alifatici a catena più o meno lunga con alla fine un anello aromatico e
ne osservò i prodotti di escrezione].
Metabolizzando acidi con catena dispari si ottiene un derivato benzoico mentre da quelli a catena pari un derivato fenil
acetico.
1.9.1.1.2.2.1] β- ossidazione su catene dispari
1.9.1.1.2.2.1a] Acidi arilalcanoici
Acido fenilvalerianico
o 5 fenilpentanoico metabolizzato a β chetotioestere
Con il CoA si forma il β tioestere, che è la forma attivata dell' acido, e può dare ossidazione della catena. Viene
attaccato ad opera di un enzima (FAD) che lo stacca allo stesso modo di come la CoA stacca l' acqua per scissione
acida.
Sulla molecola agganciata all' anello si può ripetere la stessa sequenza di operazioni: si forma in vivo acido benzoico
che reagendo con la glicina dà origine alla N- benzoilglicina o acido Ippurico.
Da β chetotioestere ad acido Ippurico
Và
1.9.1.1.2.2.2] β- ossidazione su catene pari
avanti
nello
stesso
modo e si ferma a derivato
dell' acido fenilacetico.
H.1.1.2b.3]
cicloesano
β-
ossidazione
su
derivati
del
Se n è pari (catena dispari) si staccano
due unità per volta. Ottenuto il ciclo
carbossilico,
con
deidrogenazione
arrivo all' acido benzoico. Se n è
dispari (catena pari) si ottiene un
anello aromatico che poi si rompe e
dà catene.
1.9.1.1.2.3] ω - ossidazione
Ossidazione microsomiale epatica. Introdotto un gruppo alcoolico si può ossidare o coniugare
1.9.1.1.23.1] ω - ossidazione su catena
Pentobarbital1
1.9.1.1.2.3.2] ω - ossidazione su due catene
Meprobamato2
E' un bis carbammato ed in questi casi la ω ossidazione è più
facile sulla catena più corta mentre la "ω - 1" su quella più
lunga.
1.9.1.1.2.3.3] ω - ossidazione sull' anello aromatico
Tolbutammide3
E' un antidiabetico (grazie al gruppo solfonil ureico); può funzionare per i non- insulino dipendenti.
Si vede tra le ω ossidazioni perchè il CH3 è alla fine di una catena. E' classificata anche tra le α ossidazioni perchè è
attivata dall' anello. Si è passati alla Cloro- propammide perchè non si vuole l' espulsione della molecola.
La ossidazione è ω - 1 sulla catena lunga.
1MI) 6928
2MI9 5690
3MI9 9209
Lucantone12
antielmintico antischistosomico; in vivo è metabolizzato e reso attivo (Icantone). Per facilitare l' ossidazione si usa il
biossido di silicio.
Tra questi composti ci sono i migliori antielmintici e sono importanti come sostanze antitumorali.
1.9.1.1.2.4] Ossidazione aromatica
I composti aromatici (meglio quelli dotati di una certa stabilità come il naftalene) vengono attaccati dalla monossigenasi
con inserzione di O sul doppio legame: si crea un arene epossido (intermedio supposto) che
I) Reagisce con glutatione (GSH3)
che è un tiolo ed un dipeptide e la sua parte
bioreattiva è -SH; il tiolo si addiziona e poi
aromatizza il ciclo per catalisi acida ("demolizione
glutationica"). Si ottiene un derivato detto "Sarilcisteina" o acido aril- mercapturico.
II) Reagisce con epossiidoidasi4 e dà origine ad un diolo; la forma trans di idrodiolo può perdere acqua e tornare fenolo.
Si può avere al posto della perdita di acqua una ossidazione (o deidrogenazione) ma in forma minore con quantità
ridotte dando origine ad un pirocatecolo (1-2 benzendiolo).
III) Reagisce con macromolecole dando origine ad un composto. Possono, specie gli idrocarburi, modificare molte
strutture (anche DNA) dando origine a neoplasie. Basta una catalisi anche debolmente acida che perde acqua.
I metaboliti fenolici sono molto comuni:
Acetanilide
(azione farmacologica quasi
uguale alla fenacetina).
Fenobarbital
Attiva il sistema microsomiale epatico che
attacca metabolicamente il sistema. La
sostanza è resa inattiva con un gruppo -OH
ma ciò la rende più idrofila e la si può
coniugare
più
facilmente.
Nel
paracetamolo invece il gruppo -OH rende
la molecola più attiva.
Cloropromazina5
1 MI9 5410
2 Tiolattone ha al posto dell' ossidrile un gruppo tiolico.
3 MI9 4307
4Controllare il nome
5MI9 2175
contengono
una
catena
dimetilamminopropilica.
1.9.1.1.2.5.] N ossigenazione
N ossidrilazione su ammine
1.9.1.1.2.5.1] Ammine
(primarie,
secondarie,
alifatiche o aromatiche): l'
azoto contenente un atomo di
idrogeno su cui si inserisce un
ossigeno dando un ossidrile
(Idrossilammina). Avvengono
anche α ossidazioni etc. ...
1.9.1.1.2.5.2] Ammidi
Si ossidano ad acidi idrossamici che sono facilmente
colorabili con metalli pesanti (ad es: formano complessi
con il ferro).
1.9.1.1.2.5.3] Idrossilammine
Si ossidano per via di enzimi riducenti a nitroso o nitro derivati ma non è comune.
1.9.1.1.2.5.4] Immine
Si ossidano ad Ossime mentre le basi di Schifft (immina
N sostituita) ossidano a Nitrone o N ossido della base di
Schifft. La struttura dell' N ossido è la stessa dei
nitrocomposti.
1.9.1.1.2.5.5] Ammina terziaria
Si ossidano ad N ossido: più R è grosso e più è lipofila inoltre si ha carica + su N e carica - su O: molto polarizzato.
Sistema di difesa dell' organismo. Funziona anche se uno degli R è un gruppo aromatico. Si può "esasperare" la
donazione del doppietto e dare struttura polare idrosolubile.
Anfetamina
Viene N ossidrilata ad idrossilammina e poi a nitro composto una cui forma tautomera idrolizza. L' ingombro sterico
portato dal metile impedisce l' ossidazione con la monoamminoossidasi. La catena si decompone in acetone.
Paracetamolo
Può subire ossidazione ed ossidazione ulteriore; necrosi epatica con dosaggi elevati perchè sottraggono al fegato GSH.
La sostanza (Chinon- monoimmina) che reagisce con il GSH ha un sito elettrofilo e per il meccanismo di addizione dà
origine ad un derivato glutationico che origina l' acido mercapturico.
Tale intermedio è attivo anche con acidi nucleici ed SH degli AA (Cisteina et alii).
Come alternativa si può staccare il gruppo acetilico e dare origine ad un' ammina aromatica che è tossica
(metaammiglobumia1) ma ciò si manifesta a dosaggi elevati.
1.9.1.1.2.6] S ossidazione su zolfo
1.9.1.1.2.6.1] Su tioeteri
Omologhi alle ammine terziarie in quanto ossidano a
solfossidi. Ossidato il composto diventa molto più
solubile in acqua. Può anche andare avanti e dare
solfoni ma è più difficile.
Cloropromazina2
Contenuto nel Larcaptil che
è un tranquillante.
Tioridazina
1.9.1.1.2.6.2] Su Tioesteri dell' acido fosforico (insetticidi).
Paration3
Insetticida che inibisce l' acetilcolinesterasi ed agisce
per
contatto.
Lo
zolfo
(lipofilo)
favorisce
l'
assorbimento sulla pelle. Rispetto al Paraoxon che è il
composto bioattivato.
1.9.1.1.2.7] C contenenti alogeni
Cloramfenicolo
Antibatterico. Il cloro attiva il carbonio affinchè possa inserirsi l' ossigeno ed in seguito perde HCl. Il cloruro acilico
subisce idrolisi e si forma l' acido.
Fluotano4
Oppure Alotano. Antisettico generale: ossida a cloruro acilico e poi può dare idrolisi o reagire con biomolecole. Può
acilare proteine formando legami stabili.
1Definire meglio.
2 MI9 9098
3MI9 6838
4 MI9 4455
1.9.1.1.2.8] Altre Ossidazioni
Strutture catecoliche
possono evolvere in strutture chinoniche.
La vitamina C (che è un endiolo) è nella stessa situazione del catecolo e consente il passaggio del ferro da III a II
consentendone l' assorbimento.
1.9.1.2] Riduzione:
Siti più o meno quelli dell' ossidazione.
1.9.1.2.1] Riduzione di ioni metallici
Ferro
Il ferro (III) passa facilmente a ferro (II) per il suo assorbimento.
Oro
Metallo nobile che passa da Au (III) ad Au (I) e poi allo stato elementare però così si accumula nei tessuti ed è tossico.
1.9.1.2.2] Derivati arsenicali
Acido p- nitro benzenarsonico (Nitarsone) (V)1
Diventa arsenossido (III) e reagisce con i
gruppi SH delle proteine. Composti usati
come antiprotozoari (es: sifilide)per via
della selettività di tossicità verso le
proteine che hanno gruppi tiolici più
esposti; ma può essere tossico anche per
l' uomo. E' usato solo in casi estremi.
1.9.1.2.3] Nitrocomposti
Ci sono nitroriduttasi che riducono i nitrocomposti a nitrosammine. Gli intermedi hanno una loro reattività e possono
dare sostanze tossiche.
La tossicità è dovuta al
passaggio
a
forme
idrossilamminiche.
Metaemoglobinemia che è dovuta al benzene è causata da derivati idrossilamminici: vi sono riduttasi anche nei batteri
(si difendono).
Nicosammide
Ammide dell' acido salicilico, è una salicilanilide
µ§
Quando il gruppo nitrico è in strutture più
1 MI9 6384
complesse (es: eterocicli) si possono avere
trasformazioni diverse può aprirsi l' anello.
1.9.1.2.4] Azocomposti
Ridotti dalla azoriduttasi a livello microsomiale (come l' ossidazione riducono l' azogruppo -N=N-).
µ§
L'
azogruppo
può
servire
a
costituire un profarmaco amminico
aromatico perchè viene ridotto in
vivo. Ci sono anche nei batteri.
Prontosil rosso1
Base di partenza per tutti i
sulfamidici; è inattivo in
vitro ma attivo in vivo.
Agisce
attraverso
riduzione
dei
amminici:
la
una
gruppi
riduzione
dell' azogruppo per mezzo
dell' azoriduttasi lo attiva.
Il
triamminobenzene
è
tossico ma anche facile da
eliminare.
La solfonil ammide dà origine ai sulfamidici che ora hanno anche un radicale in *. Per avere il Prontosil Rosso parto
dalla solfonilammide ( Prontosil Bianco2).
Sali di diazonio (m- fenildiammina)
µ§
Sulfasalazina o Solazosulfapiridina
1.9.1.2.5] Riduzioni su gruppi carbonilici
Le aldeidi vengono portate ad alcool I mentre i chetoni vanno ad alcool II.
Il tricloruro di formile
O cloralio idrato (sedativo) viene attivato dall' alcool
deidrogenasi e diventa tricloroetanolo. In questa
forma chimicamente attiva è ipnotico e può essere
coniugato con l' acido glucuronico.
1 MI9 8714
2 MI9 8717
1.9.1.2.6] Riduzione del doppio legame
.
1.9.1.2.7] Riduzione solfonossidi
.
1.9.1.2.8] Riduzione N ossidi
.
1.9.1.2.9] Riduzione disolfuri a tioli
Cistina => 2 Cisteina. (Cfr prima).
1.9.1.2.10] Deidroalogenazione riduttiva
Sostituzione di cloro con idrogeno.
DDT
µ§
Il meccanismo di eliminazione di HCl (che porta al DDE) nell' insetto è dovuto ad un enzima: in questo modo l' insetto è
protetto. Nei mammiferi si comporta divesamente, H al posto di Cl1. Si deposita nei tessuti adiposi a cui segue un'
ossidazione con eliminazione di HCl: la sostanza viene così attivata.
Cfr. il Cloramfenicolo che è analogo.
1.9.1.3] Idrolisi:
Possono essere reazioni enzimatiche (Esterasi o amidasi) o chimiche (acidità dello stomaco) e dipendono da pH e
struttura. Avvengono:
1.9.1.3.1] Su funzione esterea
Più facilmente idrolizzabile. Funzione ideale per facilitare assorbimento di un farmaco ( - polare ) e per attivarlo in
vivo.
Aspirina
µ§
L' estere acetico (acido acetilsalicilico [estere
dell' acido salicilico]) si idrolizza non solo nello
stomaco, ma già in soluzione acquosa.
Penicillina G + Procaina2
µ§
Si fà un sale con la Procaina (estere acido pamminobenzoico) al fine di ottenere un lento rilascio
La procaina è un estere, anestetico locale, la cui azione
termina con l' idrolisi. Serve per rendere la penicillina
attiva. Da l' acido p- amminobenzoico e la trietilammina
1 (????)
2MI9 7554
[N(C2H5)3]. Ha anche azione antiaritmica cardiaca.
Usato per via topica. In vivo basta l' esterasi plasmatica
per renderla di nuovo acida.
La
procaina
idrolizzandosi
libera
acido
p-
amminobenzoico.
Se usiamo un antibiotico che si lega a questo acido, per toglierlo ai batteri, e lo somministriamo con procaina è inutile.
Per rallentare l' idrolisi si fà un estere
stericamente impedito con un metile in
più.
Se aggiungo due metili per via dell'
ingombro sterico non ho più idrolisi.
Per avere un' azione più costante non si
considera più l' estere ma l' ammide:
Procainammide1
Azione anestetica locale, ma usata per via centrale per la sua azione antiaritmica. L'
azione si ha con l' acetilazione dell' NH2 : l' ammide resiste al metabolismo; non si ha
idrolisi ma al massimo acetilazione.2
Acetilcolina3
Mediatore dell' impulso nervoso; l' enzima acetilcolinesterasi
µ§
idrolizza il suo -COOH e lo inattiva
E' un azoto quaternario: c' è l' anione che lo compensa; di
solito Cl. La dose letale media (DL50) è di 20 mg/Kg di peso
corporeo per l' uomo (LD50 in ratti via SC : 250 mg/kg [MI9 79]). Se invece dell' estere si considera l' ammide
(Carbacolo)
Carbacolo
µ§
le dimensioni non cambiano molto, c' è sempre l' ingombro sterico. L'
NH2 può fare un legame con il doppietto ma l' ammina fa sì che l'
idrolisi sia più lenta. Si ha la stessa azione ma la LD50 diminuisce a 0,3
mgr/Kg p.c. (LD50 in topi via I.V. 0,3 o per os 15 mg/kg p.c. [MI9
1777]) .
Ammide 1°> 2°> 3° per l' idrolisi. Si può usare per scopi pratici
Cloramfenicolo
Dato per via orale ha sapore amaro. Per mascherare il gusto viene trasformato in estere
µ§
(palmitato); L' acido palmitico ha 16 atomi di carbonio.
Perde il sapore amaro; può essere idrolizzato nell' intestino con la lipasi.
1MI9 7553
2verificare meccanismo di metabolizzazione: Espressione poco chiara!!!!!
3MI9 79
Viene liberato nel sito giusto per l' assorbimento.
Se si vuole rendere la sostanza idrosolubile, per la somministrazione in
endovena, si esterifica con un acido bicarbossilico (acido succinico = HOOC-CH2-CH2-COOH).
µ§
Semiestere se reagisce con un' anidride dopo essere stato salificato1. Entrato in circolo viene idrolizzato dalla stearasi.
1.9.1.3.2] Su funzione ammidica
Sulfamidici che devono disinfettare l' intestino non devono essere assorbiti prima per cui vengono amidificati.
Ftalilsulfatiazolo
µ§
Per trasformare un sulfamidico assorbibile in uno non assorbibile li si rende salificabili. Il composto rimane salificato
anche nello stomaco ma il batterio idrolizza tale sostanza a livello intestinale creando il sulfamidico per lui tossico.
Sulfatiazolo2
Sulfametossipiridazina3
Il più usato da solo. Ha sapore amaro e per renderlo meno solubile e quindi meno amaro per il palato lo si acetila. Segue
l' idrolisi e quindi può agire. Altri farmaci che possono idrolizzarsi sono quelli che derivano dagli acidi carbossilici.
Idantoine4
E' composto da urea, glicina e può
dare idrolisi ed apertura della parte
immidica
Talidomide
o L Ftalilglutamimmide.
Per
la
lebbra,
è
un
derivato talimmidico, ha
anche acido glutarico con
gruppo amminico: gruppo
glutammico immidificato.
1.9.1.3.3] Su altre funzioni
Immidi, Idrazina, Acidi carbossilici, Urea (= carbammati), Glucosidi, Esteri fosforici ed ogni derivato di funzioni
1idem 18
2MI9 8739
3MI9 8710
4MI9 4637
carboniliche.
Enzimi che idrolizzano i prodotti della fase II: β- glucuronidasi per i glucuroni, Solfatasi per gli esteri solfonici,
Diacetilasi per gli esteri acetici.
1.9.2] Fase II
Reali metodi di detossificazione degli xenobiotici che però avviene già un pò in fase I; dalla coniugazione si ottengono
complessi più polari. Però alcune come acetilazione e metilazione non servono ad aumentare la polarità e la solubilità
ma servono per attenuare l' attività chimica di sostanze troppo attive metabolicamente; ad es: disattivo catecolammine
con la metilazione.
Acidi nucleici
Nucleosidi
Nucleoside: base + zucchero
Nucleotide
Nucleotide:
base
+
zucchero + fosfato
Il nucleotide si attacca con
un altro nucleotide con un
legame fosfodiesterico.
1.9.2.1] Reazioni di coniugazione
1.9.2.1.1] Glucuronazione
La coniugazione enzimatica con acido glucuronico, che dà origine a "Glucuronidi", è frequente nei mammiferi. E' un
acido facilmente disponibile e reagisce con diversi composti. Per il legame si utilizza l' -OH dell' acido glucuronico che
è carbossilico ed ha funzione di aldeide ciclica.
La glucuronazione è una reazione endoplasmatica; il neonato ha poco acido glucuronico in circolo e non può coniugare
adeguatamente i composti endogeni e la mancata glucuronazione della bilirubina causa l' ittero neonatale.
I glucuronidi vengono espulsi con l' urina fino ad un PM di 300, oltre l' espulsione avviene anche per via biliare dove
subiscono idrolisi enzimatica, si riforma e viene riassorbito. Gli N- glucuronidi (che possono evolvere in composti
tossici) non idrolizzano facilmente mentre gli O- glucuronidi sì.
Diversi sono i tipi di glucuronidi : O-, N-, S- e C- (pochi).
UDPGA
O uridindifosfato dell' acido glucuronico.
Ha come molecola di partenza il glucosio 1 fosfato da cui
deriva per ossidazione; tale molecola è dotata di un
legame α- glucosidico ed ha come sede i microsomi
epatici.
1.9.2.1.1.a] O- Glucuronidi
Si coniugano con -OH di enoli, fenoli, alcooli, acidi carbossilici, cumarina, derivati cumarinici, derivati idrossamminici
o idrossilammine. La parte attiva è l' UDPGA (nucleotide difosforilato).
Fenacetina
Il substrato fenolico reagisce bene anche se non è la via
principale di eliminazione
Nel glucuronide si ha un inversione di struttura ed
otteniamo legami β glucosidici. Si chiamano glucuronidi
eterei. Consente una drastica riduzione del Ka (diventa più
forte e più ionizzato) quindi è una ottima via di
eliminazione.
Acidi
Anche l' acido può reagire dando origine ad un glucuronide
di tipo estereo.
Idrossilammine
Se si coniuga con tali derivati formando un diamminodisolfone
Con derivati idrossilamminici reagisce sempre l' ossidrile sull' N. Nel Dapsone una sola delle due ammine primarie si
ossida ad idrossilammina ed otteniamo un glucuronide perchè l' ossigeno si porta dietro l' N.
Lo scopo di tali derivati è di rendere i derivati più idrosolubili: il glucuronide lo è perchè ha un -COOH. Sono prodotti
meno tossici dei prodotti di partenza ma se i substrati hanno particolari caratteristiche chimiche, si può avere un
aumento di tossicità.
Fluorene
o 2- acetil- ammino fluorene è un induttore di tumori
Può rompersi il legame su N in * ed indurre un N positivo. E' un' evoluzione chimica e non enzimatica come la
precedente. Si forma un catione con carica su N che però ha un doppietto che si delocalizza. Il composto di risonanza è
una specie arilante, idrofila e molto elettrofila (ha un C positivo) e reagisce coniugandosi con nucleofili (-Nu) delle
biomolecole (cellula, proteina) alchilandola. Può essere -Nu anche l' acido nucleico e ciò porta ai tumori. E' dunque
detta sostanza alchilante (o arilante se abbiamo un anello).
1.9.2.1.1.2] N- Glucuronidi
Possono essere glucuronati i substrati azotati (che hanno anche altre vie di detossificazione tra cui l' acetilazione):
alchilammine, arilammine (di meno perchè reagiscono principalmente in modo ossidativo; tendono ad acetilarsi ma
possono anche glucuronarsi), ammine 1°, 2°, 3° aromatiche, ammidi e sulfammidi (su N sulfammidico).
Arilammine
Imiprammina
Coniugazione diretta su N terziario:
Ammina alifatica che con una demetilazione ossidativa dà
la Desiprammina.
Ciproeptandina
Antipruriginoso ed antistaminico. Ha un C positivo (*) e si
alchila con N; tale coniugazione dà origine ad un N positivo
che sarà compensato con un fosfato negativo.
Diammidi:
Meprobamato
Derivati ammidici:
Sulfamidico
1.9.2.1.1.3] S- Glucuronidi
Può avvenire su strutture di tipo tionico:
Tiofenolo
-O-C-N-,
-O-C-O-,
-O-C-S-
sono
sempre
funzioni
carbossiliche aldeidiche.
1.9.2.1.1.4] C- Glucuronidi
Strutture con H fortemente attivato; casi rari.
Fenilbutazone
Antiinfiammatorio che evolve in C- glucuronide;
il C si lega all' O tramite l' acido fosforico. Se il
peso molecolare è alto il glucuronide può essere
espulso dalla bile. Ci sono enzimi batterici a
livello della flora intestinale che idrolizzano i
glucuronidi, liberano gli elementi e ne rendono
disponibile il ciclo enteroepatico.
1.9.2.1.2] Solfatazione
Formazione di esteri dell' acido solforico. Avviene meno della glucuronazione perchè i mammiferi hanno pochi S e ci
sono pochi elementi che si coniugano così: soprattutto fenoli, alcooli, arilammine, idrossilammine, N ossicomposti.
E' importante per composti endogeni: Steroidi, Catecolammine ed Eparina.
Via minore rispetto a quella dell' acido glucuronico: il paracetamolo negli adulti è eliminato principalmente con OGlucuronazione ma nei bambini che sono scarsi di enzimi con S- Solforazione.
Serve per diminuire ancora il pool di solfati dell' organismo perchè porta a composti idrosolubili ed eliminabili.
E' una via di inattivazione ma, soprattutto per gli N-OH, può dare attivazione ed rari efferri secondari cancerogeni
(come per l' acido glucuronico).
Legame mediato da Fosfoadenosin- fosfosolfato (PAPS) che deriva dall' ATP.
PAPS
che reagisce con un substrato (ad esempio il fenolo). In vivo rimarranno le
caratteristiche dell' acido solforico che è dissociabile. L' attivazione dipende dal legame
anidridico che è reattivo di per sè.
Derivati amminici
1.9.2.1.3] Coniugazione con AA
Acidi carbossilici, in particolare aromatici, tendono a coniugare soprattutto con la glicina ed in via minore con la
Glutammina (molto meno l' acido aspartico e la serina). Gli AA reagiscono con il substrato esogeno solo se questo è
attivato. Cfr. β ossidazione.
La glutammina coniuga acidi aril acetici limitatamente ai primati1.
Acido Benzoico
Deve attivarsi con l' ATP dando origine ad un' anidride mista, si libera pirofosfato, con il CoASH reagisce l' anidride
(perchè il gruppo tiolico e benzoico diviene tioestere) dando il Benzoil CoA che può reagire con la glicina (uguale alla β
ossidazione) dando origine al derivato ammidico. C' è la partecipazione di enzimi. E' attivo perchè ho un tioestere
(benzoil CoA) che ha un' alta energia.
1 In modo limitato nei primati o solo nei primati?
Anche l' acido nicotinico o salicilico reagiscono in questo modo con la glicina.
Esiste un test di funzionalità epatica: 6 g acido benzoico per os ed in 4 ore devono venir escreti 2,5 g di coniugato.
ATP
µ§
Coenzima A
Acido pantoico + β alanina = acido pantotenico tra i due si ha legame amminoacilico; lo stesso tra β alanina e
cisteimmina (cisteina decarbossilata). Si scrive CoASH evidenziando il gruppo che reagisce.
Acido Iindoil acetico
Esempio di coniugazione con la glutammina ma il prodotto può essere idrolizzato da un enzima.
1.9.2.1.4] Coniugazione con Glutatione
Porta alla formazione di acidi mercapturici (sintesi del mercapt.).
Glutatione (GSH)
o γ glutammil cisteini glicina; è un tripeptide (formato
da acido glutammico, cisteina e glicina) molto utile
come antidoto a prodotti tossici. Cisteina e glicina sono
legati classicamente ma l' altro legame non è regolare: il
COOH è in γ dell' acido glutammico anzichè in α.
Tale
molecola
può
reagire
eliminando
H
o
addizionandosi solo con substrati elettrofili, utilizzando
il gruppo tiolico SH che non necessita di attivazione
perchè accettore di radicali liberi. La parte finale SH,
ricca di elettroni, tende a reagire con specie elettrofile
che sono tossiche perchè possono alchilare le biostrutture.
µ §Il GSH è collegato con vit. E (idrosolubile) e con vit. C (liposolubile).
Attacco allo zolfo. Idrolisi del gruppo ammidico: l' enzima glutatione transferasi è nel citoplasma e reagendo stacca l'
acido glutammico e lo porta su di un altro AA.
Con l' enzima glicinasi si ha una seconda reazione che porta al distacco idrolitico della glicina. Ciò dà origine a cisteina
+ il reattivo iniziale.
Quì interviene l' acetil CoA: abbiamo così un acido mercapturico, un derivato N acetilcisteinico. L' addotto E-S ha un
legame covalente.
Il fegato è sede importante per la coniugazionere glutationica.
L' N- acetilcisteina protegge, sperimentalmente, dai tumori.
1.9.2.1.4.1] Sostituzione Nucleofila
Sostituzione di atomi di carbonio saturi.
R-CH2-X + GSH => R-CH2-SG
X può essere un alogeno (soprattutto Cl [il più presente nell' organismo] o Br o I), derivati solforati (SO3, SO3H, RSO2-O, R-O-SO2), derivati fosforati di tipo estereo, gruppi alifatici ed aromatici.
Devono avere un δ+ sul C ed R dev' essere un alchile. Già CH3I stesso può
reagire con GSH. La reatività varia a seconda del tipo di di R: R'-CH=CHCH2-X attiva il carbonio finale con delocalizzazione (tipo trasposizione
allilica). Anche l' alogenuro arilico può andare bene.
Il dicloro vinile (CHCl=CHCl) non è reattivo1.
1.9.2.1.4.2] Sostituzione su C aromatico o eterociclico
Purchè il gruppo sia attivato con gruppi labili. Il Cl può diventare labile se si mette un -NO2 in orto o in para. Il
clorobenzene da solo è inerte ma in vivo può dare un epossido che è reattivo (Cfr. dopo).
Clorobenzene
1.9.2.1.4.3] Addizione ad epossidi
Addizione a substrati reattivi come epossidi (carica δ- sull' ossigeno):
1) di tipo alifatico: il doppietto dello S attacca il C carico positivamente.
2) arenossidi (intermedi nell' ossidazione degli anelli benzenici); il derivato può "sopravvivere" e dare acidi
premercapturici, perdendo AA da GSH. Si ha soprattutto nei sistemi policiclici dove c' è parziale fissità dei doppi
legami.
3) reazione di addizione su = α β insaturi. Ad es: un β lattone (sterilizzante e disinfettante ambientale).
µ§
Il GSH si comporta da alchilato ed il β lattone da alchilante. Se rompe in I è acilante mentre se rompe in II è alchilante;
il GSH agisce da protezione subendo azione alchilante.
1.9.2.1.4.4] Addizione su doppio legame attivato
Doppio legame attivato da gruppi negativi (aldeidi, chetoni, gruppi α- β insaturi).
Si ha l' inserimento di S su C in β (β addizione o 2° di Michael2); addizione antimarkovnikov; C è δ+.
Reazione GSH avviene soprattutto nel fegato ma anche nel rene. Non richiede la formazione del Coenzima. C' è un
enzima non specifico [glutationil transferasi] ma l' enzima non è necessario poichè c' è attività intrinseca nel GSH. Il
GSH può reagire con molecole rese attive dal metabolismo: ad es. il paracetamolo.
Paracetamolo
1Non è neanche saturo.
2 Che reazione è?
deriva dalla fenacetina ed evolve ossidativamente (ed N perde una molecola d' acqua); HX può venire arilata
(alchilazione con molecola aromatica) ed il prodotto tende infine ad aromatizzarsi dando un derivato fenolico. GSH si
sostituisce per evitare un danno biologico (al posto di X si aggancia SG). Il paracetamolo in dosi eccessive depaupera
quindi il patrimonio glutationico del fegato.
µ§
1.9.2.1.5] Coniugazione per Acetilazione
Via maggiore per molti xenobiotici con gruppo amminico primario soprattutto aromatico, alifatico o anche idrazinico.
Occorrono enzimi N- acetiltransferasi insieme ad acetil CoA (che fornisce il gruppo acetilico).
CoA-Ac + Ar-NH2 => CoA-SH + Ar-NH-Ac
Per i Sulfamidici (ad esempio il Dapsone) avviene lo stesso.
Dapsone
solfone antilebbra ed antibatterico; l' acetilazione fà si che la sostanza (acedapsone) si depositi in cristalli e venga
rilasciata lentamente ma può dare necrosi del tessuto . Si evita mescolando sulfamidici diversi ed attenuandone l' azione
di cristallizazione.
L' acetil CoA è un tioestere ed è quindi molto reattivo. I substrati più colpiti sono oltre alle ammine primarie anche
quelli aromatici come i sulfamidici che vengono disattivati e perdono la loro solubilità.
Isoniazide
Se c' è derivato idrazinico diventa
un
buon
antitubercolare
(tubercolostatico) di sintesi.
La capacità di acetilazione varia a
seconda delle razze (echimesi>
europei> neri) per cui bisogna
differrenziare i dosaggi.
Si coniugano anche le ammine alifatiche di tipo endogeno (come l' istamina) o esogeno (come la mescalina).
1.9.2.1.6] Metilazione
E' una reazione minore ma è importante per le sostanze endogene di tipo catecolico (due -OH). Importanti per la
riduzione di ammine endogene ed anche esogene se ne hanno i requisiti.
L' S- adenosil- metionina (SAME) è l' agente metilante. Al pari dell' acetilazione non dà luogo a composti più polari, a
meno che, se avviene su N terziario, non porti alla quaternarizzazione degli atomi di N con formazione di composti
ammonici (diventa più idrosolubile).
Importante in vivo per disattivare sostanze attive che hanno svolto la loro azione.
Ezimi "Metil transferasi" importanti:
- Catecol- o- metil transferasi, COMT (principale)
- Fenil etanol ammina N metil transferasi, PNMT
- Fenol o metil transferasi
- N metil transferasi non specifico
- S metil transferasi
Reazioni di metilazioni possono avvenire anche su substrati azotati o solforati come ad es:
Acido Gallico
Acido 3,4,5 triidrossi benzoico per mezzo dell' enzima S Adenosil metionina (SAME) porta alla S adenosil omocisteina. Se l' avessimo aumentato la catena di 2 CH2 avremmo ottenuto la "omo-omo- cisteina".
1.9.2.1.6.1] O- metilazione su sostanze endogene
Avviene per sostanze endogene come la
Noradrenalina
o
feniletanol
ammina.
Può
essere
metabolizzata dalle MAO (Cfr. prima).
La noradrenalina reagisce con la S adenosil
metionina
grazie
tranferasi
(COMT)
prodotto
alla
catecol
dando
metil
origine
al
metilato ed alla S adenosil
omocisteina (omologo superiore con un CH2
in più). Con il PNMT evolve invece ad
adrenalina (RT transferasi).
In maniera simile dalla Normorfina deriva la
morfina.
α metil dopa
Usato per il morbo di Parkinson. Ad opera della catecol- ometil transferasi viene metilato sull' OH. Con due OH in orto
ed in para, aumenta la reattività. I catecoli non vanno così a
chinoni.
1.9.2.1.6.2] Su N derivati
Piridina
ha un N terziario.con 1 N metil transferasi non specifica dà
origine ad un prodotto più idrofilico.
1.9.2.1.6.3] S metilazione
6 mercapto purina
Da derivati solforati (tiolici) a tioeteri (6 metil tiopurina).
1.9.2.1.6.4] Coniugazione con GSH
Substrati: alogenati, fosfati, solfati; derivati
che hanno carica negativa su di un ossiacido.
R-CH2-X + GSH => ac. mercapturico
E' una ω ossidazione su atomi di carbonio non attivati, su ultimo atomo di C, su penultimo atomo di C o in catena
alchilica. Cfr. Meprobamato e Pentotal.
La parte principale è il legame -C-O-P-.
Questi ultimi hanno anche attività antitumorale.
1.9.2.1.6.5] Metilazione con CH3I o (CH3)2S
1.9.2.1.6.5.1] GSH
Esistono enzimi coniuganti e deconiuganti (= idrolitici) solfonasi, solfatasi. Nella coniugazione con glicina e
glutammina intervengono amidasi o enzimi proteolitici.
I GSH (i glucuronidi hanno sede nei microsomi epatici) danno origine all' acido mercapturico: una prima reazione è
citoplasmatica, ma il distacco completo dell' AA avviene a livello microsomiale. Non esistono quì enzimi deconiuganti.
Oltre alla β addizione è anche possibile la β eliminazione (Cfr. sintesi della β alanina).
1.9.2.1.7] Localizzazione degli enzimi
In genere sono microsomiali (ossidanti delle aldeidi = fr.1 solubile; deaminanti = microsomi e mitocondri).
1.9.2.1.8] Induzione metabolica
Molte sostanze xenobiotiche potenziano la metabolizzazione di molti farmaci stimolando gli enzimi destinati al loro
metabolismo. Gli effetti farmacologici di un farmaco possono essere modificati da altri farmaci. Il fenobarbital è, ad
esempio, un induttore enzimatico perchè aumenta la produzione di enzima e dunque il proprio metabolismo
("autoinduzione enzimatica").
Attivazione del sistema microsomiale epatico: può avvenire con il fenobarbital (esso aumenta la sua stessa
metabolizzazione); fenilbutazone, cloropromazina hanno lo stesso effetto. Anche il fumo del tabacco stimola il
metabolismo microsomiale epatico che spesso inattiva le cure farmacologiche e obbliga ad aumentare i dosaggi dei
farmaci affinchè funzionino.
Ci sono anche farmaci che inibiscono il metabolismo agendo sugli enzimi: monoammino ossidasi ed altri. Inibisce il
sistema microsomiale epatico, ma sono sostanze sperimentali.
1 ??
Altri, come gli insetticidi, sono inibitori della acetil colinesterasi.
1.9.2.1.9] Differenze metaboliche
Paracetamolo
Nel bambino il sistema microsomiale è meno sviluppato: ciò si vede con
la presenza di bilirubina nel sangue (ittero) che risulta tossica per cui
bisogna intervenire. Si vede anche un diverso metabolsmo delle
sostanze. Ad esempio:
Nel bambino prevale la coniugazione con acido solfonico anzichè col
glucuronico. Dosi ormonali interferiscono nel metabolismo: grandi
quantità esaltano il metabolismo e piccole lo deprimono.
Vi sono grandi differenze anche da specie a specie.
Acido benzoico
L' acido benzoico diventa acido ippurico
(Cfr. prima) ma negli uccelli si coniuga
invece con arnitina invece che con la glicina
e forma la arnitin benzoina1.
Non solo le specie e l' età, ma anche le razze causano un diverso comportamento metabolico: la isoniazide (ad es) viene
acetilata in maniera diversa da eschimesi, europei e neri.
1.10) Escrezione
Due sono le vie Principali (Renale e Biliare). La via escretiva preferita è quella renale. Occasionalmente si ha escrezione
attraverso i polmoni di sostanze volatili e attraverso la sudorazione o la salivazione, lacrimazione, latte, et coetera.
1.10.1] Rene
La filtrazione glomerulare separa le sostanze con PM minore di quello dell' albumina e non ionizzate. Se il coefficiente
di ripartizione è alto vengono riassorbite.
pH = ?2; gli acidi deboli sono espulsi se le urine sono alcaline e viceversa.
La secrezione tubulare è attiva3: importante per acidi deboli limitatamente liposolubili (penicilline).
1.10.2] Bile
Possibile un riassorbimento significativo enteroepatico perchè vi sono enzimi (es: la glucuronidasi) che possono
idrolizzare dei componenti (es: acidi biliari, antibiotici).
1 ?? per il nome
2 ??
3 ??
1.11) Siti di azione dei farmaci
1.11.1] Risposta biologica
Fase farmacodinamica o biofase è l' interazione tra fase ed elementi dell' organismo.
Poichè si tratta di farmaci che distruggono (cellule tumorali, batteri, virus etc.) è importante la tossicità selettiva.
Il farmaco raggiunge il suo sito e, se è attivo a bassa concentrazione, colpisce determinati siti reattivi specifici (detti "siti
recettoriali") provocando una risposta biologica. Tali siti furono studiati da Ehrlich.
L' interazione tra farmaco e recettore implica complementarietà strutturale. Piccole variazioni di struttura chimica
portano a complementarietà differente e variano molto la reazione biologica. La corrispondenza precisa tra farmaco e
sito è visibile nella suramina1 che è una sostanza di sintesi ad alto peso molecolare con 2 metili: se si tolgono i due metili
(e quindi 1% di peso) non si ha più l' affinità. Ciò è ancor più vero per farmaci più semplici. Si ha attività diversa anche
tra enantiomeri. Questo è un fenomeno che obbliga a separare i racemi. Anche in vivo si hanno prodotti di sostituzione
ben precisi, cioè un solo tipo di enantiomero.
Il recettore riceve strutture chimiche: c' è complementarietà tra farmaco e recettore. Si realizza come tra chiave e toppa;
non è però così statico.
1.11.2] Definizione di recettore (secondo Eheren Preis)
1.11.2.1] 1° definizione
E' una macromolecola caratterizzata da aree chemio- recettoriali specifiche per molecole esogene o endogene (come dei
farmaci).
1.11.2.2] 2° definizione
La specificità del sito recettoriale è geneticamente determinata per una particolare molecola endogena, come pure
geneticamente fissata è la sua funzione.
1.11.2.3] 3° definizione
L' interazione con agonisti siano essi endogeni o esogeni causa una specifica perturbazione, cioè un cambiamento nello
stato del recettore o sue immediate vicinanze (lo stimolo) dando inizio ad una catena di eventi che portano alla risposta
osservata.
Con le ricerche, recettori per mediatori vengono ancora suddivisi, compaiono sempre sottopopolazioni. Ci sono recettori
noti per certi farmaci, di cui non si conosce ancora l' agonista, cioè il substrato su cui agisce.
1.11.2.4] 4° definizione
L' insieme di questi fenomeni non è legato alla formazione o rottura di legami covalenti.
Ci aspettiamo farmaco più substarato (agonista) => risposta. Le risposte possono essere costanti o meno, a seconda della
somministrazione. Si può avere un effetto reversibile o irreversibile (quest' ultimo per i batteri e non per l' uomo). Ad
esempio il DDT che blocca l' acetilcolinesterasi. In questo caso si vogliono proprio legami covalenti, che non possono
1 MI9 8796
più scindersi.
1.12) Criteri di classificazione dei farmaci
1.12.1] Specificità
1.12.1.1] Farmaci strutturalmente non specifici
La loro attività è legata alle proprietà fisiche: coefficiente di ripartizione (sol in olio/ sol in acqua) e la volatilità.
Agendo con corpi estranei modificando la struttura conformazionale => si modifica la risposta. es.: per il butano basta la
temperatura a fargli variare la conformazione.
I farmaci che sono strutturalmente non specifici agiscono con metodi fisici. Gli anestetici devono la loro azione non alla
loro reattività ma alla capacità che hanno di sciogliersi (lipofilicità) nella guaina Mielinica. I loro effetti si mantengono
quindi con alte dosi ed esposizione continue.
1) Acetilene, 2) Etilene, 3) Ciclopropano, 4) Fluotano- allotano, 5) Etere
etilico, 6) Protossido di N, 7) Xenon.
1 e 2 sono reattivi per via dei legami; tutte hanno una certa lipofilicità.
Pur essendo sostanze poco simili danno una stessa risposta.
1.12.1.2] Farmaci strutturalmente specifici
sono la maggiranza e si basano su una interazione causata da un legame tra farmaco e recettore. Cfr. Prima.
La molecola deve:
essere affine per il recettore
avere opportuna struttura
essere attiva ("fare il solletico") per provocare una risposta.
K1 = costante di associazione o affinità farmaco recettore; K2
= costante di dissociazione; K3 = misura biologica.
1.12.2] Tipi di legame
Le macromolecole con recettore hanno numerosi gruppi reattivi. Il recettore ha natura proteica per cui l' interazione è tra
farmaco e gruppi liberi del recettore. Alcuni hanno a] funzione alifatica (gruppo ossidrilico) come la tirosina e la serina
idrofila e polarizzabile; b] funzione carbossilica come ad es. l' acido glutammico e gli acidi bicarbossilici; c] funzione
amminica primaria come ad es. lisina o istidina; d] gruppi idrofobici di idrocarburi aromatici; e] gruppi alchilici di
ammino acidi.
Si possono formare vari tipi di legame che sono importanti dal punto di vista delle interazioni e delle alterazioni. Nella
membrana ci sono lipidi, proteine (successione di AA dove è importante ogni singolo AA: serina dà l' -OH, AA
bifunzionali [ac. aspartici] danno due -COOH, funzioni basiche [come argirina, lisina, idrossilisina, istidina], si ha
funzione lipofila come la leucina o l' isoleucina; c' è raggruppamento carboimmidico).
1.12.2.1] Forti o covalenti
Sono i legami più forti e si considerano solo nel caso in cui si vogliano antibatterici. La loro scissione porta alla
liberazione di 40- 110 Kcal/ mole. Si formano con reazione di alchilazione, acilazione e fosforlazione. Es: As- tioli sono
farmaci arsenicali. R-SH + CH2=CH-CH=O => SCH2-CH2-CH=O
Legami tioli + α β insaturi: sono β addizioni con legame covalente, ma può dare una retroazione, sono meno stabili.
Sono legami per reazioni irreversibili.
I farmaci antitumorali [= chemioterapia] sono alchilanti: alchilano la struttura (DNA tumorale) ed hanno azione
irreversibile.
Non utili per i farmaci che poi devono essere smaltiti ma a volte non è un problema (ad es. l' acetilcolinesterasi attacca il
legame covalente dell' estere acetacetico che però nel sito reattivo dell' enzima è predisposto a facile rottura, di tipo
imidazolico).
1.12.2.2] Deboli o ionici
Sono i legami più importanti e con tali reazioni si sviluppano meno di 10 Kcal/ mole.
1.12.2.2.1] legame ionico
Meno di 5 Kcal/ mole. In liquidi e soluzioni. Allo stato solido è un legame forte (es: NaCl). Attrazione di due centri
carichi senza ponti idrogeno.
1.12.2.2.2] legame ionico rinforzato
10 Kcal/ mole. Attrazione elettrostatica ed in più legame a ponte di H. La carica + e - si
compensano ma in più c' è un legame a ponte di H con l' O. La carica negativa è
delocalizzata.
1.12.2.2.3] legame ione- dipolo
Da 1 a 7 Kcal/ mole. Gli atomi hanno differente polarità ed hanno alta elettronegatività. Uno ione (ammonio
quaternario) esercita la sua attrazione su atomi polari (gruppo -C=O).
Tale sitauazione può essere a catena con molecole di diverse polarità;
ad es: ione- dipolo- dipolo. Struttura importante per addotto farmaco
recettore.
1.12.2.2.4] legame idrogeno
Da 1 a 7 Kcal/ mole a seconda dell' ingombro sterico. Occorre la presenza di atomi molto elettronegativi e con volumi
non troppo grandi (ad es: F): si ha così alta densità di carica. Tali atomi devono anche essere legati ad atomi di H.
Il doppio legame porta alla presenza di alte densità
eletroniche.
R-F - - - H-OR (1- 4 Kcal/ mole)
I legami H sono importanti per la struttura degli acidi nucleici
sono quelli che implicano lo stato liquido dell' acido
fluoridrico e dell' acqua. Nonostante l' elettronegatività del
fluoro l' HF non è forte proprio per la sua polimerizzazione.
L' acqua ha un legame tetraedrico tra H ed O. Si ottiene una
struttura abbastanza ordinata per via di questi continui
legami. Nell' insieme i legami hanno una certa forza; si vede
nella temperatura di ebollizione che deve essere abbastanza
alta per rompere tutti i legami (cooperatività).
Li, Cl e Na tendono a circondarsi di molecole d' acqua perchè hanno una forte carica e l' acqua cambia la sua struttura
assumendone una a tunnel (la parte lipofila data dall' acqua a livello di memebrana) e così molecole non affini si
possono interagire.
1.12.2.2.5] legame dipolo- dipolo
Oltre al dipolo- dipolo (forze di Kison) si ha anche
- dipolo indotto- dipolo (forze di Debye) = 0,5 Kcal/ mole;
- dipolo indotto- dipolo indotto (forze di London) = 0,5- 1 Kcal/ mole; si ha per molecole molto vicine tra loro.
Il dipolo istantaneo necessita di una temperatura bassissima ed è difficilissimo che passi allo stato gassoso. Il dipolo
istantaneo può causare ulteriore polarizzazione a catena (una serie di dipoli indotti) e poi sparire velocemente.
Spiega perchè si porta a struttura condensata composti apolari (es: idrocarburi a catena lineare lunga). A freddo le
molecole si avvicinano fino a quando un primo nucleo non attrae anche elettroni di un secondo nucleo quindi scaldando
è più facile si spezzi il legame C-C che quello intermolecolare.
Una catena idrocarburica ha una diversa temperatura di ebollizione tra struttura lineare e ramificata: quanto più ramifica
tanto più diminuisce la temperatura di ebollizione e si formano dipoli indotti- dipoli indotti. Interazioni idrofobiche così
contano solo cooperativamente.
Le più basse energie sono dipolo indotto- dipolo indotto che equivalgono anche alle forze di Van der Waals. Basse
temperature ed alte pressioni aono importanti per la creazione dei legami.
Correzione per un comportamento ideale (gas ideale a bassa pressione ed alta temperatura) = l' energia per allontanare la
molecola è uguale a quella per spezzare i legami.
1.13) Legami del farmaco con i recettori
1.13.1] Risposta del farmaco
La "risposta" è l' attività intrinseca di un farmaco o la sua efficacia. Il farmaco dev' essere "affine" al recettore ed una
volta legato in modo reversibile, come complesso farmaco- recettore, la sua attività è evidenziata dalla "risposta
biologica".
156
- Si dice "agonista" quando K1> K2 e K3 è grande, cioè ha più tendenza ad associarsi che a dividersi.
- E' "inattivo" quando K1< K2.
- E' "agonista parziale" se K1> K2 e K3 è piccolo.
- E' "antagonista" se K1> K2 e K3 = 0 (non c' è alcuna risposta biologica anche se interagiscono).
Il funzionamento degli enzimi è controllato con un meccanismo a feed- back: man mano che viene creato un certo
prodotto questo inibisce l' enzima stesso che lo produce. Derepressione: l' agonista non viene inibito.
Deposito (reversibile o irrev.)
Farmaco in circolo (per via
= Legato a prot. plasmatiche
=
gastroenterica o parenterale)
= Libero
reazione
=
Sito di
Eliminato
1.13.2] Attività intrinseca α
E' tra 0 ed 1; la sostanza più attiva ha valore 1 ed è quindi un farmaco che suscita risposta massimale, come gli agonisti
naturali, che sono sempre nell' organismo e reagiscono con i recettori. E' un agonista puro, uguale all' agonista
endogeno.
Se il valore è minore di 1 è un agonista parziale.
Se il valore è 0 (sempre con K1> K2) si parla di antagonista. E' difficile avere attività maggiore di quello naturale; al
limite si ha maggiore affinità. L' acetilcolina ad esempio è meno affine dell' estere fosforico.
In base a tali dati si creano enzimi che stacchino l' agonista esogeno e lascino libero il sito.
1.13.3] Antagonisti
Non ha attività intrinseca impedisce all' agonista di agire sul recettore. Inibitore.
Gli antagonisti possono essere:
1.13.3.1] Competitivi
Si fissano al recettore come il corrispondente agonista ma non provoca effetti biologici ed impedisce l' azione dell'
agonista endogeno. Es: benzodiazepine che hanno sito d' azione specifico o estere fosforica che è inibitore dell'
acetilcolinesterasi.
α ≅ 1.
1.13.3.2] Non competitivi
Non agisce sul recettore responsabile dell' induzione dello stimolo ma si lega in un' altra posizione del biopolimero
("attacco allosterico") e varia la conformazione della macromolecola impedendo l' aggancio dell' agonista endogeno.
1.13.3.3] Funzionali o fisiologici
L' attività farmacologica provocata da un agonista su di un recettore viene aumentata o diminuita dall' attività
farmacologica provocata da un altro agonista su di un altro recettore. Agisce per derepressione di enzimi che producono
agonisti o per blocco di enzimi degradanti.
1.13.4] Agonisti
Agisce per stimolazione del recettore.
1.13.4.1] Parziali
Agonista incapace di avere effetto massimo pur aumentando la concentrazione.
α < 1.
1.13.4.2] Non competitivi
Inibizione per depressione di enzimi che producono l' agonista o derepressione di enzimi che li degradano. Es:
fisostigmina blocca AchE e quindi aumenta la concentrazione di Ach.
Un farmaco può fungere da substrato per l' enzima che sintetizza l' agonista formando un "falso agonista".
SOMMARIO
