Intervento dott. F. Francia
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Convegno “Che Rabbia?! Scenari presenti e futuri” Cesenatico 12 marzo 2010 La profilassi della rabbia nell’uomo Fausto Francia Azienda AUSL di Bologna DEFINIZIONE La Rabbia è una encefalite zoonotica virale con esiti quasi sempre fatali LA RABBIA IERI ► Conosciuta da sempre “Rabies” in latino (rabbia nel senso medico) “λυσσα” (furore) in greco Nel V secolo A.C. Democrito descrive chiaramente la rabbia nell’animale Nel I secolo A.C. Celso riporta la cauterizzazione come unico trattamento della rabbia nel “De Medicina” Nel XII secolo Maimonide raccomanda la pulizia delle ferite e la cauterizzazione Pasteur nel 1885 introduce la vaccinazione Fino alla scoperta degli “inclusi citoplasmatici” da parte del Negri (1903) la diagnosi fu solo clinica LA RABBIA OGGI ► La Rabbia è una delle cause più frequenti di morte di origine virale nei Paesi in via di sviluppo ► Fattori favorenti sono il randagismo e la mancata vaccinazione dei cani ► Sono stimati circa 40.000-70.000 casi annui ► 10 milioni di persone ricevono annualmente un trattamento post-esposizione ► Nel Terzo Mondo gravi complicazioni neurologiche post - vaccinali LA RABBIA OGGI ► La vaccinazione salva la vita ogni anno a oltre 300.000 persone ► Ogni anno si spende nel mondo un miliardo di dollari per prevenire la rabbia ► E’ previsto un ulteriore incremento di spesa per la sostituzione dei vaccini prodotti utilizzando il SNC di animali con vaccini prodotti in colture cellulari IL VIRUS DELLA RABBIA CLASSIFICAZIONE ► Famiglia: Rhabdoviridae ► Genere: Lyssaviridae ► Specie: Virus della Rabbia (RABV) *Lagos bat virus (LBV) Mokola virus (MOKV) Duvenhage virus (DUVV) European bat lyssavirus 1 (EBLV 1) European bat lyssavirus 2 (EBLV 2) Australian bat Lyssavirus (ABLV) IL VIRIONE ► Morfologia A forma di proiettile ► Nucleocapside Elicoidale ► Envelope lipoproteico ► Acido nucleico RNA non segmentato ► Contenente 5 geni N, NS, M, G, L REPLICAZIONE ► Un sito di legame: ► Replicazione: il recettore per l’acetilcolina Il genoma è trascritto in 5 mRNAs Produzione di progenie virale Accumulo nelle cisterne citoplasmatiche ► Uscita dalla cellula Fusione delle membrane delle cisterne con le membrane cellulari Dissoluzione della cellula SENSIBILITA’ DEL VIRUS pH < 3 o >11 Raggi UV Luce del sole Essiccamento Formalina Etere Beta-propionolattone detergenti EPIDEMIOLOGIA ► La rabbia umana riflette quella animale Esposizione a rabbia canina Esposizione ad animali rabidi selvatici (Trapianti) LE FASI DELL’ INFEZIONE ► Penetrazione Lesioni cutanee Contatto con le mucose Attraverso le vie respiratorie PATOGENESI ► Diffusione centripeta del virus lungo i nervi periferici fino al SNC ► Proliferazione del virus nel SNC ► Diffusione centrifuga del virus lungo i nervi periferici a vari tessuti LE FASI DELL’ INFEZIONE ► Localizzazione periferica Nelle cellule muscolari Nelle cellule specializzate del fuso neuro-muscolare ► Propagazione Lungo l’assone dei neuroni Arrivo alle radici dorsali dei gangli spinali Invasione dei gangli spinali Rapida diffusione al SNC ► Interessamento dei neuroni e delle cellule della glia LE FASI DELL’ INFEZIONE ► Replicazione centrale ► Diffusione generalizzata lungo i nervi periferici ► Alta concentrazione virale a livello salivare LESIONI ISTOLOGICHE ► Congestione vascolare ► Danni neuronali minimi o assenti ► Presenza dei corpi del Negri Nelle cellule piramidali dell’ippocampo Nei neuroni corticali Infiammazione perivascolare I corpi di Negri RISPOSTA IMMUNE ► La risposta immune all’infezione è insufficiente a prevenire la malattia Insufficiente carica antigenica virale? Il virus si replica in siti immunologicamente protetti? Mortalità in pazienti non vaccinati dopo esposizione a cane rabido ESPOSIZIONE TIPO ESTENSIONE MORTALITA’ % Faccia morso Multipli e profondi 60 Testa morso Multipli e profondi 50 Faccia morso singolo 30 Mano o dita morso Ampia 15 Faccia morso Multipli e superficiali 10 Mano morso Multipli e superficiali 5 Arti inferiori graffio Superficiale 3 Cute scoperta graffio Ferita superficiale 2 Cute coperta graffio Ferita superficiale 0.5 Ferita recente Saliva 0.1 INCUBAZIONE ► Nel 75% dei casi 90 giorni Da un minimo di pochi giorni a 7 e più anni SINTOMI PRODROMICI ► Comuni ad altre infezioni sistemiche virali Febbre Malessere Sintomi respiratori Sintomi gastrointestinali Parestesie Lievi cambiamenti della personalità Durata: 4-10 giorni LA MALATTIA NEUROLOGICA ► Rabbia furiosa ► Rabbia paralitica RABBIA FURIOSA ► E’ IL QUADRO DELL’80% DEI PAZIENTI Caratterizzata dall’encefalite ►Idrofobia ►Delirio ►Agitazione ►Coma dopo 2-14 giorni RABBIA PARALITICA ► E’ PRESENTE NEL 20% DEI PAZIENTI Caratterizzata da paralisi ascendente tipo polineuropatia ( sindrome di Guillain-Barré). Stato confusionale ingravescente Coma dopo 2-14 giorni DIFFERENZE PATOGENENTICHE TRA LE DUE FORME ► Non sono chiare le cause Non a differenze virologiche Non a differenze antigeniche Non a fattori dell’ospite DIAGNOSI CLINICA ► ALL’ESORDIO Agevole in zone di endemia rabida nei cani, in presenza di morso e sintomi classici in paziente non immunizzato Difficoltosa in zone dove gli animali domestici sono vaccinati, la malattia è rara, non viene sospettata ► NEL PERIODO DI INCUBAZIONE Nessun accertamento diagnostico è utile DIAGNOSI DI LABORATORIO ► ► Immunofluorescenza su biopsie cutanee Reverse Transcriptase PCR su: ► Liquor Saliva Tessuti Anticorpi neutralizzanti Nel 50% dei pazienti dopo 8 giorni dalla comparsa dei sintomi DIAGNOSI DIFFERENZIALE ► Altre encefaliti virali (HSV) ► Tetano ► Polineuropatie infiammatorie ► Panencefalite subacuta sclerosante (morbillo) ► Leucoencefalopatia multifocale progressiva (Poliomavirus) PREVENZIONE DELLA RABBIA UMANA ► PROFILASSI PRE-ESPOSIZIONE ► PROFILASSI POST-ESPOSIZIONE PROFILASSI PRE-ESPOSIZIONE ►Vaccinazione Per alcuni soggetti a rischio: laboratoristi, veterinari, cacciatori in aree a rischio ►Vaccinazione pre-esposizione 3 iniezioni intramuscolo :0,7,21 o 28 Dopo 2 anni sono ancora presenti gli anticorpi sierici nella maggior parte dei vaccinati Dosaggio anticorpale biennale (sei mesi per lab. di produzione vaccini) CDC: titolo protettivo 1:5 o più PROFILASSI POST- ESPOSIZIONE ► ► Pulizia accurata della ferita con detergenti Disinfezione con etanolo (700 ml / l) o di iodio (tintura o soluzione acquosa). Riduce il rischio di rabbia fino al 90% Rinviare sutura della ferita ovvero assicurare adeguato drenaggio ► ► Somministrazione di vaccino? Somministrazione di globuline immuni? Modalità di profilassi antirabica post-esposizione Descrizione Uso di vaccino e/o immunoglobuline specifiche Categoria I Aver toccato o nutrito animali, o esserne stato leccato su cute integra Nessuna esposizione, dunque nessuna profilassi se l’anamnesi è attendibile Categoria II Piccoli graffi o abrasioni senza sanguinamento, o leccate su cute lesa e morsetti su cute scoperta Usare solo vaccino Categoria III Morsicature transdermiche singole o multiple, graffi o contaminazione di membrane mucose con saliva (leccate) e sospetto contatto con pipistrelli Usare immunoglobuline più vaccino Tipo di esposizione VACCINAZIONE POST-ESPOSIZIONE I soggetti che si dovessero presentare anche mesi dopo una morsicatura vanno sempre trattati come di fronte ad una esposizione recente. Occorre prendere in considerazione prima del trattamento, la reperibilità dell’animale, la specie, il luogo in cui è avvenuto l’incidente OSSERVAZIONE DELL’ANIMALE ► In Paesi a bassa prevalenza di rabbia Se l’animale morsicatore è un cane o un gatto peraltro sano, questo viene tenuto in osservazione per 10 giorni ( 14 F, E, NL) ►Durante tale periodo il paziente non viene vaccinato se l’animale non presenta segni comportamentali dubbi Se l’animale morsicatore è un mammifero selvatico ►È preferibile vaccinare VACCINI DISPONIBILI ► I VACCINI CONTENGONO VIRUS INATTIVATO VACCINI TIPO SEMPLE ► Allestiti in cervello di capra, pecora o topo neonato Frequenti reazioni neurologiche (1:200/1:1600-1:8000) VACCINI ALLESTITI IN COLTURE DI CELLULE ► Human diploid cell vaccine (HDCV- IMOVAX)) ► Rhesus monkey diploid cell, adsorbed (RVA- VERORAB) ► Purified chick embryo cell vaccine (PCECV- RABIPUR) SOMMINISTRAZIONE DEL VACCINO ► Per via intramuscolare (1ml), nel deltoide Schema classico: giorni 0, 3, 7, 14, 28 (Essen) Schema 2-1-1: ( Zagabria) ► giorno 0, (2 iniezioni), giorno 7, giorno 21 Se la persona è già coperta da vaccinazione preesposizione si fanno solo 2 inoculazioni di richiamo con schema 0, 3. Se si tratta di un caso grave ( morso alla testa) una eventuale terza in giorno 7. La gravidanza e l’età neonatale non rappresentano controindicazioni VACCINAZIONE INTRADERMICA Permette un risparmio di vaccino sino all’80%, è caldeggiata dall’OMS nel terzo mondo Schemi Metodo 2 siti 2-2-2-0-2 ( 0,1 ml deltoidi ai giorni 0,3,7,28) Metodo 8 siti 8-0-4-0-1-1 ( 0,1 ml giorno 0: 8 inoculi nei deltoidi, cosce, scapole, addome; giorno 7: 4 inoculi nei deltoidi e cosce; una dose ulteriore ai giorni 28 e 90. EFFETTI COLLATERALI VACCINO ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ Rara sindrome di Guillain-Barré che si risolve spontaneamente in 12 settimane Reazioni locali 25 % dei casi Cefalea 10-20 % dei casi Nausea 10-20 % dei casi Dolori muscolari 10% dei casi Malattie da immunocomplessi dal 1-6% dei richiami dopo 2-21 giorni dall’inoculazione con orticaria, artralgie, linfoedema. Non mortale. SOMMINISTRAZIONE DI GLOBULINE IMMUNI ► Human rabies immune globulin (HRIG- IMOGAM RABBIA e HYPERAB) IGG da donatori in fiale da 300 UI o da 1500 UI 20 UI/Kg infiltrazione intorno alla ferita eventualmente diluibile in soluzione salina due o tre volte, il prima possibile Da non utilizzare le immunoglobuline equine ERIG (40UI/Kg), se non in caso di mancanza di quelle umane In caso di anafilassi somministrare adrenalina. La dose è di 0,5 ml di soluzione 0,1 per cento per gli adulti e 0,01 ml / kg di peso corporeo per i bambini, iniettata per via sottocutanea o intramuscolare. Sono in fase di sviluppo anticorpi monoclonali (MAK, MAB) la cui introduzione è prevista per il 2012 Ricordiamoci comunque che il cane è sempre il miglior amico dell’uomo GRAZIE PER L’ATTENZIONE
