Luglio-Settembre 2013 • Vol. 43 • N. 171 • Pp. 167-178
Dismorfologia neonatale
Sindromi malformative con iperaccrescimento
a evidenza neonatale
Alessandro Mussa, Giovanni Battista Ferrero
Dipartimento di Scienze della Salute Pubblica e Pediatriche, Università degli Studi di Torino
Riassunto
Lo studio dell’accrescimento somatico dell’uomo, le sue basi genetiche ed ambientali, i suoi limiti fisiologici e i meccanismi patologici che lo alterano, sono
da sempre stati cardini della cultura pediatrica. La rilevanza epidemiologica e la correlazione con sfavorevoli condizioni socio-economiche hanno reso lo
scarso accrescimento uno dei principali campi della ricerca biomedica del XX secolo. È solo negli ultimi decenni invece che l’iperaccrescimento, confinato
nell’ambito della mitologia prima e delle curiosità mediche successivamente, è diventato oggetto di studio sistematico e i quadri patologici sindromici ad
esso correlato adeguatamente sistematizzati ed approfonditi. Con lo sviluppo del Progetto Genoma Umano è stato possibile delineare le cause molecolari
di numerosi quadri clinici caratterizzati da iperaccrescimento e malformazioni congenite ad evidenza neonatale, permettendo lo sviluppo di indagini di
laboratorio per la conferma del sospetto clinico e la successiva definizione di coorti omogenee di pazienti sulle quali sviluppare specifici approcci di followup. La sindrome di Beckwith-Wiedemann può essere considerata una condizione paradigmatica di questo complesso capitolo della patologia pediatrica,
caratterizzata da iperaccrescimento, aumentato rischio di sofferenza perinatale e neonatale, e aumentato rischio oncologico. L’approccio multidisciplinare
integrato alla sindrome di Beckwith-Wiedemann e alle altre sindromi con iperaccrescimento rappresenta un modello di un’efficace prevenzione delle gravi
complicanze che possono gravare su questi quadri clinici.
Summary
The study of human somatic growth, its genetic and environmental basis and its physiological and pathological mechanisms have always been the cornerstones of pediatric culture. The epidemiological importance and correlation with unfavorable socio-economic conditions have made failure to thrive one of
the main fields of biomedical research of the twentieth century. It is only in recent decades that overgrowth, confined within the mythology before and after
medical curiosity, has become the subject of systematic study and overgrowth syndromes properly systematized and investigated. With the development
of the Human Genome Project it has been possible to delineate the molecular bases of many clinical conditions characterized by neonatal congenital overgrowth and congenital malformations, allowing the development of laboratory tests for the confirmation of clinical suspicion and the subsequent definition
of homogeneous cohorts of patients on which develop specific approaches to follow-up. Beckwith-Wiedemann syndrome can be regarded as a paradigm
of this complex chapter of pediatric pathology, characterized by overgrowth, increased risk of perinatal and neonatal distress, and increased cancer risk.
The integrated multidisciplinary approach to Beckwith-Wiedemann syndrome and other overgrowth syndromes represents a model of effective prevention
of serious complications that may affect these clinical entities.
Parole chiave: Iperaccrescimento; Sindrome di Beckwith-Wiedemann; Sindrome di Bannayan-Riley-Ruvalcaba; Sindrome di Sotos; Sindrome di Perlman;
Sindrome di Simpson-Golabi-Behmel
Key words: Overgrowth; Beckwith-Wiedemann syndrome; Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome; Sotos syndrome; Perlman syndrome; Simpson-GolabiBehmel syndrome
Metodologia della ricerca bibliografica effettuata
La ricerca degli articoli rilevanti degli ultimi 10 anni è stata effettuata
sul motore di ricerca PubMed, utilizzando le parole chiave: overgrowth OR Beckwith-Wiedemann OR Bannayan-Riley-Ruvalcaba
OR Sotos OR Perlman OR Simpson-Golabi-Behmel OR Proteus OR
giantism OR (macrosomia AND congenital). Sono state considerate
anche altre pubblicazioni rilevanti degli anni precedenti conosciute dagli autori ed altre ricavate dalla bibliografia delle pubblicazioni
identificate mediante PubMed e testi specialistici.
Introduzione
Le sindromi da iperaccrescimento sono un gruppo eterogeneo di
condizioni caratterizzate da eccessiva crescita - localizzata o generalizzata - comunemente associate a svariate anomalie malformative e ad un aumentato rischio oncologico. Le gestione della
predisposizione a sviluppare neoplasie e la complessa gestione multidisciplinare rendono indispensabile per il pediatra la conoscenza
delle principali entità nosologiche con le quali può essere chiamato
a confrontarsi. Lo studio di queste condizioni offre un’opportunità
unica di acquisire nuove conoscenze sulla regolazione della crescita
e proliferazione cellulare fornendo alla medicina degli interessanti
modelli biologici da esplorare.
La classificazione di questo gruppo di disordini si è rivelata assai
complessa, sia per l’estesa sovrapposizione delle loro caratteristiche cliniche, sia per il fatto che le anomalie molecolari causative non
sono attualmente del tutto note. Un chiaro esempio di questa complessità è fornito dalla sindrome di Beckwith-Wiedemann, caratterizzata da un amplissima variabilità fenotipica correlata a molteplici
meccanismi eziologici, da alterazione genomica, genetica ed epigenetica che causano quadri clinici con caratteristiche fenotipiche
assai sovrapponibili. Viceversa, la sindrome Bannayan-Riley-Ruvalcaba è una condizione con iperaccrescimento causata da mutazione
del gene PTEN, che può anche essere coinvolto nella patogenesi di
altre sindromi con iperaccrescimento o predisposizione oncologica
come la sindrome di Cowden o le sindromi Proteus-like.
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A. Mussa, G. Battista Ferrero
Sebbene nell’ultima decade si veda un rapido progresso nel delineare i difetti molecolari causativi delle più comuni sindromi da
iperaccrescimento, ancora molto è da fare e numerose condizioni
necessitano ancora di essere inquadrate con precisione dal punto
di vista fenotipico, del rapporto genotipo/fenotipo, delle strategie di
follow-up. È importante sottolineare che gran parte delle sindromi
da iperaccrescimento continuano ad essere diagnosticate sulla base
di criteri clinici e l’identificazione delle tipiche alterazioni molecolari
rappresenta una conferma diagnostica. Il rapido progresso tecnologico che stiamo osservando nell’approccio all’analisi genetica, ovvero il sequenziamento di nuova generazione ad alta produttività –
Next Generation Sequencing – consentirà verosimilmente ai clinici
di utilizzare nell’approccio diagnostico un maggior numero di dati
genetici, e quindi di migliorare la classificazione di questi disordini. Il
modello classificativo più semplice e pratico attualmente impiegato
è la classificazione, in base alla tipologia di iperaccrescimento, in
generalizzato e localizzato ad una parte del corpo: si possono riconoscere sindromi con prevalente iperaccrescimento generalizzato
(sindromi di Beckwith-Wiedemann, Simpson-Golabi-Behmel, Perlman), prevalentemente staturale con associata macrocrania (Sotos,
Macrocephaly Capillary Malformation Polymicrogyria syndrome,
Bannayan-Riley-Ruvalcaba) e situazioni con iperaccrescimento limitato ad un segmento corporeo (emiperplasia corporea isolata). Si
sottolinea, tuttavia, come questa classificazione sia incompleta ed
insufficiente e sia indispensabile una buona conoscenza dell’argomento per un corretto approccio diagnostico clinico ed un adeguato
inquadramento molecolare dei disordini.
Sindrome di Beckwith-Wiedemann
La sindrome di Beckwith-Widemann (Online Mendelian Inheritance
in Man, di seguito OMIM # 130650) è la sindrome da iperaccrescimento più frequente (prevalenza nei nati vivi 1:10.500) (Mussa,
2013) e più studiata, rappresentando il modello delle sindromi con
iperaccrescimento neonatale e delle patologie genetiche da alterazione del controllo dell’imprinting genomico. Le caratteristiche
cliniche della sindrome consistono nella variabile associazione di
macrosomia neonatale (peso neonatale oltre il 97° percentile per
età gestazionale) o post-natale (sulla cui definizione non c’è accordo
unanime in letteratura), difetti della parete addominale (dai severi
come gastroschisi o onflaocele a modesti come ernia ombelicale
o lievi come la diastasi dei muscoli retti addominali), macroglossia, anomalie auricolari caratteristiche (pits all’elice del padiglione
o indentature ai lobi auricolari), emi-iperplasia corporea (coinvolgente da una singola estremità corporea ad un intero emisoma),
organomegalia, malformazioni nefro-ureterali, iperinsulinismo con
ipoglicemia e predisposizione oncologica allo sviluppo di tumori
embrionari nella prima decade di vita (Fig. 1) (Shuman, 2013). Le
malformazioni possono essere variabilmente associate tra di loro
e presentare gradi di severità diversi venendo così a configurare
quadri conclamati e severi di malattia o quadri estremamente sfumati, che possono facilmente essere confusi con varianti della normalità (Shuman, 2013). Inoltre, non sono infrequenti casi in cui le
caratteristiche della sindrome, non presenti alla nascita, compaiono
nel primo anno di vita o, viceversa, chiare alla nascita si mitigano
quasi completamente durante la prima e seconda infanzia (Chitayat,
1990). La diagnosi della malattia è clinica e si basa sull’impiego di
criteri che sono stati progressivamente affinati nel tempo (Tab. I). La
diagnosi prenatale ecografica, ancora rara, permette una corretta
gestione del parto e delle eventuali complicanze neonatali associate
al quadro clinico, in particolare le sproporzione feto-pelvica e le crisi ipoglicemiche. Il follow-up è dominato dalla necessita’ di gestire
l’aumentato rischio oncologico, che su casistiche allargate è stimato
del 10%, con particolare attenzione alla diagnosi precoce di tumore
di Wilms ed epatoblastoma.
Basi molecolari della BWS
Le basi molecolari della sindrome sono complesse ed eterogenee,
essendo questo quadro un modello di patologia da difetto dell’imprinting genomico, con molteplici difetti molecolari delle due zone
sottoposte a imprinting della regione cromosomica 11p15.5. Anomalie di questa regione sono riscontrabili in circa l’85% dei soggetti
affetti, e includono alterazioni genomiche, genetiche o epigenetiche,
cui consegue un’alterazione del fisiologico contributo allelico dei cromosomi parentali. La maggior parte dei geni umani viene espressa
da entrambi gli alleli sulla coppia di cromosomi ereditati per via materna e paterna; solo alcuni geni sono soggetti al fenomeno dell’im-
Figura 1.
Paziente affetto da sindrome di Beckwith-Wiedemann. Si notino alcune caratteristiche distintive: macroglossia neonatale (a) e dopo la correzione
chirurgica (b). Il paziente ha sviluppato un voluminoso epatoblastoma in epoca neonatale, diagnosticato grazie alle ecografie seriate, e la cui
evoluzione durante la chemioterapia e la sorveglianza post-exeresi chirurgica viene effettuata grazie al dosaggio dell’alfa-feto proteina (c). Caso
dettagliato in Mussa et al., 2011.
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Sindromi malformative con iperaccrescimento a evidenza neonatale
Tabella I.
Criteri maggiori e minori diagnostici della sindrome di BeckwithWiedemann (da Rump et al., 2005 e Weksberg et al., 2010). Comunemente la diagnosi viene posta con 3 criteri maggiori o 2 maggiori
+ 2 minori.
Criteri maggiori
Difetti addominali maggiori (esonfalo o ernia ombelicale)
Macroglossia
Macrosomia (peso >97 percentile)
Solchi e pieghe del lobo auricolare o pits all’elice
Visceromegalia addominale
Sviluppo di tumori embrionari nella prima infanzia
Emiperplasia corporea
Citomegalia della corteccia surrenalica
Anomalie nefroureterali
Storia familiare di Sindrome di Beckwithh-Wiedemenn
Palatoschisi
Criteri minori
Ipoglicemia neonatale
Nevo flammeo alla glabella
Facies caratteristica
Cardiomegalia
Diastasi dei muscoli retti
Età ossea avanzata
Prematuranza
Polidramnios
Cordone ombelicale ipertrofico
printing genomico e sono espressi in maniera monoallelica in base
all’origine parentale del cromosoma. Questo fenomeno è regolato da
meccanismi epigenetici (ovvero estrinseci alla sequenza nucleotidica del DNA) che includono principalmente la metilazione del DNA e
le modificazione degli istoni. I centri di imprinting (IC) sono regioni di
DNA che regolano l’espressione di uno o più geni in base alla metilazione differenziale degli alleli parentali, detti regioni differenzialmente metilate (DMR). Alla base della sindrome di Beckwith-Wiedemann
vi sono alterazioni dei meccanismi dell’imprinting di due DMR indipendenti nella regione cromosomica 11p15.5: anomalie nella metilazione di queste due regioni DMR sono dovute a diversi meccanismi
e comportano alterazioni quantitative nell’espressione dei geni da
esse controllati, responsabili del quadro clinico (Shuman, 2013). In
figura 2 vengono dettagliati i meccanismi molecolari della sindrome:
la perdita di metilazione (LoM) in IC2 si verifica in più del 50% dei
casi, il guadagno di metilazione (GoM) all’IC1 nel 5-10% dei casi
(Riccio, 2009; Sparago, 2004); la disomia uniparentale paterna del
cromosoma 11 (UPD11); la mutazione inattivante del gene CDKN1C
nel 5-10% dei casi ed è responsabile di metà dei casi ereditabili di
sindrome di Beckwith-Wiedemann. Le alterazioni della metilazione
e l’UPD11 sono, al contrario, eventi sporadici in gran parte dei casi
e pertanto, presentano il medesimo rischio di ricorrenza osservato nella popolazione generale. Riarrangiamenti genomici ereditabili, come delezioni, inversioni, duplicazioni, traslocazioni più o meno
estese ma coinvolgenti le regioni dei due IC, causano, complessivamente, meno dell’1% dei casi (Chiesa, 2012). Il 15-20% dei pazienti
con chiara diagnosi clinica di sindrome di Beckwith-Wiedemann non
presenta nessuna di queste alterazioni ed è causato verosimilmente
da meccanismi molecolari non ancora noti o da “mosaicismi” tissutali
non rilevabili, al di sotto della sensibilità delle attuali metodiche di laboratorio impiegate per la conferma molecolare (Cooper et al., 2005).
Figura 2.
Regolazione dell’imprinting nella regione cromosomica 11p15.5 e sue
anomalie nella BWS. a) Rappresentazione schematica del normale funzionamento dei due domini di imprinting sul cromosoma 11p15.5: il
dominio prossimale, centromerico, è regolato dall’imprinting center 2
(IC2) il cui stato di metilazione regola l’espressione dei geni KCNQ1
e CDKN1C, espressi dal cromosoma materno, ma silenziati su quello
paterno. Il secondo dominio, distale o telomerico, è regolato dall’imprinting center 1 (IC1) il cui stato di metilazione controlla l’espressione differenziale del fattore di crescita fetale insulin-like growth factor 2 IGF2
(espresso dall’allele paterno) e il noncoding RNA H19 espresso dall’allele materno. Nel disegno il DNA materno è in rosso e quello paterno in
blu. b) L’ipometilazione sporadica dell’IC2 causa più del 50% dei casi di
sindrome di Beckwith-Wiedemann, provocando la mancata espressione del gene CDKN1C. c) L’ipermetilazione dell’IC2 causa il 5-10% dei
casi comportando espressione biallelica del fattore di crescita IGF2. d)
Entrambi i meccanismi coesistono nella disomia uniparentale paterna
del cromosoma 11 (20% dei casi); e) una mutazione inattiva (ereditabile) del gene CDKN1C sull’allele materno provoca il 10% dei casi
di sindrome di Beckwith-Wiedemann. Meccanismi molecolari più rari
come duplicazioni, inversioni, traslocazioni e delezioni (non illustrati)
che coinvolgono queste due regioni causano complessivamente l’1%
dei casi. Il restante 20% dei casi di BWS non ha eziologia molecolare
attualmente nota.
Iter diagnostico molecolare
L’analisi molecolare con sonde metilazione-sensibile (methylationsensitive multiplex ligation-dependent probe amplification, MS-MLPA) è attualmente il metodo più efficiente per rilevare in una singola
analisi la maggior parte dei difetti molecolari associati alla BWS.
Rileva infatti le alterazioni della metilazione dei due IC, l’UPD11, una
parte delle microdelezioni/microduplicazioni, ed eventuali alterazioni
del dosaggio genico derivanti da altri eventi. L’UPD11 è tipicamente
un evento a mosaico e bassi livelli di espressione possono comportare segnali deboli all’MS-MLPA, per i quali è necessaria un’ulteriore
conferma con l’analisi dei microsatelliti. La negatività dell’analisi effettuata su DNA estratto da leucociti non è quindi conclusiva, ed è
potenzialmente implementabile effettuando l’analisi su altri tessuti
(fibroblasti da biopsia cutanea, sfaldato di epitelio buccale, frustoli
prelevati da lingua o muscolo in occasione di interventi chirurgici).
Un’analisi del cariotipo standard rileverà i rari eventi cromosomi-
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A. Mussa, G. Battista Ferrero
Figura 3.
Approccio molecolare al paziente con caratteristiche fenotipiche della Sindrome di Beckwith-Wiedemann.
L’algoritmo diagnostico propone inizialmente il cariotipo, mirato a diagnosticare i rari casi ereditari sulla base di riarrangiamenti genomici, succesivamente l’analisi del pattern di metilazione della regione critica 11p15.5 (individuazione di alterazioni in circa l’80% dei casi) tramite MS-MLPA e
propone il sequenziamento del gene CDKN1C nei casi negativi. Si noti che il riscontro di disomia uniparentale paterna, necessita di conferma con
analisi dei microsatelliti. Nei casi in cui questi accertamenti risultino negativi, si procede con l’esecuzione di array-CGH per definire duplicazioni/
delezioni non visibili al cariotipo e possono essere studiati i geni delle sindromi da iperaccrescimento con caratteristiche fenotipiche sovrapponibili
a quelle della BWS.
ci responsabili del quadro clinico, come traslocazioni, inversioni,
delezioni, o duplicazioni responsabili del fenotipo con meccanismi
patogenetici complessi, correlati all’origine parentale dell’anomalia
e trasmissibili in maniera dipendente dal sesso del genitore. La più
sensibile analisi con array-CGH (comparative genomic hybridization
array) può rilevare eventi genomici non visibili al cariotipo tradizionale. Infine, in caso di negatività a questi accertamenti (oppure come
primo approccio nel caso di chiara ereditarietà o fenotipo altamente
suggestivo con onfalocele, palatoschisi e abortività ripetuta) è possibile il sequenziamento del gene CDKN1C per la ricerca di mutazioni
inattivanti trasmissibili e causanti il fenotipo quando ereditate dalla
madre. Complessivamente, questo iter diagnostico molecolare consente di rilevare difetti molecolari in quasi l’85% dei pazienti con diagnosi
clinica della BWS (Weksberg et al., 2010, Choufani et al., 2010). Il complesso approccio molecolare è riassunto nel diagramma di figura 3.
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Prognosi
La BWS non causa direttamente alcuna compromissione dello sviluppo
neuropsicomotorio. Minimi ritardi nell’acquisizione delle normali tappe sono conseguenti a fattori legati alle manifestazioni cliniche della
sindrome: ritardata acquisizione della deglutizione e favella possono
essere conseguenti a quadri severi di macroglossia, ritardi e difficoltà
nella deambulazione possono derivare da rilevanti emiperplasie con dismetrie degli arti inferiori, che devono essere prontamente corrette con
dispositivi ortesici e, qualora indicato, con interventi chirurgici ortopedici
di epifisiodesi. Compromissione variabile dello sviluppo neuropsicomotorio può essere conseguente a complicanze della sindrome, quali prematuranza severa o grave ipoglicemia neonatale non adeguatamente
riconosciuta e trattata: su questi aspetti, in larga parte prevenibili, è indispensabile l’adeguata conoscenza della condizione da parte del clinico.
Raramente, la sindrome BWS può causare direttamente un quadro di
ritardo severo, presente solamente in alcuni dei rari eventi comosomici.
Sindromi malformative con iperaccrescimento a evidenza neonatale
Rischio oncologico
Si stima che il rischio cumulativo di sviluppo di neoplasie embrionarie sia compreso tra 5 e 10%, a seconda delle casistiche descritte
in letteratura. Le neoplasie sono tipicamente tumori embrionari: il
tumore di Wilms (nefroblastoma) è di gran lunga il più frequente
e si manifesta esclusivamente nei pazienti con GoM-IC1 e UPD11
(Rump et al., 2005). L’epatoblastoma è la seconda neoplasia più
rappresentata ed è tipica dei pazienti con UPD11 sebbene sia stata
aneddoticamente descritta anche negli altri difetti molecolari (Smith
et al., 2007). L’adenocarcinoma surrenalico è la terza neoplasia più
rappresentata, seguita da neuroblastoma e rabdomiosarcoma, più
comuni nei casi di LoM-IC1. Pancreatoblastoma, gonadoblastomi e
altre neoplasie più rare sono descritte in letteratura. Le tre lesioni
molecolari più frequenti sono contraddistinte da un rischio nettamente diverso di sviluppare neoplasie: basso nei pazienti con LoMIC2 (<5%), intermedio nei casi con UPD11 (15-25%) ed elevato nei
pazienti con GoM-IC1 (20-50%). Alcune caratteristiche cliniche correlano con un aumentato rischio oncologico: l’emiperplasia corporea rappresenta il fattore di rischio più importante per lo sviluppo di
neoplasie, un quadro clinico particolarmente severo sembra essere
associato allo sviluppo di epatoblastoma, l’organomegalia renale
correla con un netto aumento del rischio di nefroblastoma (Mussa,
2012). Il rischio oncologico, inoltre, è massimo alla nascita e decresce progressivamente nei primi anni di vita fino a raggiungere
grossolanamente quello stimato per la popolazione generale attorno
ai 5 anni per l’epatoblastoma e ai 10 anni per il tumore di Wilms
(Shuman et al., 2013, Rump et al., 2005). Sono aneddotici i casi con
neoplasie insorte dopo il decimo anno di vita e dibattuto è il ruolo
eziologico delle alterazioni molecolari della BWS nel rischio oncologico nella vita adulta (Greer et al., 2008).
Screening oncologico
Per via dell’aumentato rischio di neoplasie embrionarie viene suggerito che tutti i pazienti affetti da BWS vengano periodicamente
sottoposti ad accertamenti clinici e di imaging per la precoce individuazione dell’insorgenza di tumori (Lapunzina, 2005). Attualmente
questi accertamenti consistono nel dosaggio sierico dell’alfa-fetoproteina (marker precoce, altamente sensibile e adeguatamente
specifico dell’epatoblastoma) e nell’esecuzione di ecografia dell’addome, primariamente per l’individuazione del nefroblatoma e, secondariamente, per l’eventuale riconoscimento di altre neoplasie
addominale più rare (Clericuzio et al., 2003). Entrambi gli accertamenti vengono eseguiti ogni 3 mesi nei primi 4 anni di vita, unanimamente. Dal compimento del quinto anno di vita fino agli 8-10 anni
viene eseguita l’ecografia ogni 4 mesi, mentre dubbio è l’impiego
del dosaggio dell’alfa-fetoproteina dato che il rischio di epatoblastoma è molto basso dopo i 4 anni di età. Dibattuto e dall’utilità non
dimostrata è l’impiego di altri esami ed accertamenti proposto da
alcuni autori: dosaggio delle catecolamine urinarie e metaboliti per
lo screening di feocromocitoma e neuroblastoma (potenzialmente
utile ma indaginoso per la richiesta di raccolta urine delle 24 ore),
RX torace per neuroblastoma e eventuali metastasi di altre neoplasie
embrionarie (abbandonato per eccessivo impiego di radiazioni), dosaggio enolasi neurono-specifica per neuroblastoma (non specifico
e difficilmente impiegabile a scopo di screening). La visita clinica e
l’esecuzione di esami ematochimici generali possono verosimilmente essere d’aiuto per l’individuazione di neoplasie più dell’impiego di
questi accertamenti (Lapunzina et al., 2005). È ampiamente dimostrato in letteratura che l’ecografia dell’addome consente il precoce
riconoscimento del nefroblastoma (stadio I-II anziché III-IV, che si
manifestano clinicamente) e una chirurgia con maggior risparmio di
nefroni, fattore rilevante se si considera la possibiltà di recidive e il
fatto che il 5-10% dei nefroblastomi sono metacroni. È dimostrato
su casistiche limitate che il dosaggio dell’alfa-fetoproteina consente
una diagnosi verosimilmente più precoce di epatoblastoma rispetto
all’ecografia epatica. La valutazione dell’andamento dell’alfa-fetoproteina è tuttavia complicata dai suoi fisiologici elevati valori nel
neonato (dell’ordine di 1.000.000 di U/ml) che discendono gradualmente e variabilmente normalizzandosi (<10 U/ml) tra 8 e 12 mese
di vita. I valori normali dell’alfa-fetoproteina necessitano inoltre di
correzione per età gestazionale, in quanto esponenzialmente più
elevati nei prematuri. Inoltre, i pazienti BWS hanno costitutivamente valori di concentrazione della proteina mediamente più elevati
dei bambini sani e la discesa della sua concentrazione è più lenta.
Per tutti questi fattori e per via della rapidità di sviluppo dell’epatoblastoma i dosaggi dell’alfa-fetoproteina devono essere seriati (per
confermare la discesa nel tempo) e ravvicinati (2-3 mesi, per essere efficaci nella diagnosi di epatoblastoma). Inoltre, devono essere
adottati specifici valori di riferimento (Mussa, 2011) possibilmente
corretti per età gestazionale.
Emiperplasia corporea isolata
L’emiperplasia corporea isolata, precedentemente denominata anche emi-ipertrofia, è definita clinicamente come la crescita eccessiva ed asimmetrica di una parte del corpo. Questa forma di iperaccrescimento può coinvolgere un intero emilato del corpo o essere
localizzata (ad un arto più comunemente ma anche all’emivolto o
solo all’emilingua più di rado). Può accompagnarsi a iperplasia degli organi (visceromegalia), eventualmente con una componente di
asimmetria (caratteristica è la presenza di diametri massimi renali diversi tra i due emuntori in corrispondenza con l’emiperplasia
omolaterale del corpo o dell’arto inferiore). La prevalenza di emiiperplasia isolata, variabilmente stimata in 1:13.200-86.000 nascite (Leck, 1969), è difficile da stabilire con precisione, perché molti
casi possono essere così lievi da non essere diagnosticati o possono
essere non evidenti alla nascita e quindi sfuggire ai registri delle
malformazioni congenite.
L’emiperplasia corporea isolata, secondo l’opinione di parecchi autori, costituisce una variante della BWS per via del fatto che può
associarsi talvolta a segni minori della sindrome (nevo flammeo,
visceromegalia), presenta il simile rischio oncologico in termini probabilistici (5,9%) e di istotipi rappresentati, perché anch’essa si presenta comunemente come forma sporadica, e perché è causata dai
medesimi meccanismi molecolari. È da notare come l’emiperplasia
rappresenti uno dei criteri diagnostici della BWS e come possa essere presente (associata ad alre malformazioni ed anomalie) in una
varietà di altri disordini da iperaccrescimento (Hoyme, 1998, Dalal,
2006). Nella sua forma isolata è possibile riscontrare la presenza di
difetti molecolari tipici della BWS in circa il 25% dei casi (15% UPD,
7% LoM-IC2, 3% GoM-IC1) (Bliek, 2008). Si ritiene che l’espressione
della malattia e il basso riscontro di lesioni molecolari consegua alla
presenza di alterazioni molecolari con mosaicismo tissutale (Fig. 4):
è dimostrato come l’applicazione dei medesimi metodi di analisi del
DNA su biopsia del tessuto iperplasico anziché su sangue sia in grado di rilevare percentuali di positività nettamente superiori (Sparago,
2007). Indipendentemente dalla positività o negatività degli accertamenti genetici, la presenza di emiperplasia isolata ha per il clinico
le medesime implicazioni oncologiche della BWS e i pazienti affetti
vengono sottoposti al medesimo screening oncologico (Lapunzina et
al., 2005, Clericuzio et al., 2009).
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A. Mussa, G. Battista Ferrero
Figura 4.
Rappresentazione schematica di vari gradi di mosaicismo tissutale per le anomalie genetiche riscontrabili nella sindrome di Beckwith-Wiedemann
e nell’emiperplasia corporea isolata. a) Individuo normale; b) Mosaicismo minimo confinato agli organi addominali che si manifesta con nefromegalia monolaterale; c) Mosaicismo dell’emisoma che coinvolge gli organi interni monolateralmente; d) Macrosomia generalizzata con visceromegalia in alto livello di mosaicismo tissutale.
Oltre a possibili problemi estetici, l’emiperplasia può comportare
eventuali complicazioni a seconda della sede di insorgenza. Salvo
rari casi con rilevante emiperplasia linguale e annesse difficoltà di
deglutizione, fonazione e occlusione, di solito l’emiperplasia può
arrecare disturbi quando, insorgendo agli arti inferiori, determina
anche dismetria di grado variabile, che può influire negativamente
sulla deambulazione e sullo sviluppo di scoliosi o atteggiamenti posturali scorretti. Per una dismetria di modesta entità (<1 cm) comunemente non è richiesto alcun trattamento. Scarpe correttive ed altri
dispositivi ortesici sono in genere impiegati per dismetrie comprese
tra 1 e 3 cm, mentre interventi ortopedici di epifisiodesi possono
rendersi necessari per correggere le rare discrepanze maggiori o
per altri casi selezionati.
Sindrome di Simpson-Golabi-Behmel
La sindrome di Simpson-Golabi-Behmel (OMIM # 312870) è una
condizioni con iperaccrescimento generalizzato ad ereditarietà Xlinked caratterizzata da un fenotipo clinico ampiamente sovrapponibile a quello della BWS (Golabi et al., 2013): macrosomia pre-e
post-natale, macrocefalia, facies caratteristica (coarse face, con
ipertelorismo, macrostomia e radice del naso allargata e schiacciata, anomalie labiali), macroglossia, polidattilia, organomegalia,
malformazioni genitali, ritardo neuropsicomotorio ed altre incostanti
anomalie, tra cui ernia diaframmatica, capezzoli sovrannumerari,
difetti malformativi cardiaci, renali ed intestinali, anomalie scheletriche (fusione vertebrale, scoliosi, pectus excavatum, anomalie costali). è associata a aumentato rischio neoplastico (la cui incidenza
è stimata approssimativamente al 10% e riguarda essenzialmente
lo sviluppo di tumore di Wilms, sebbene siano anche stati descritti
172
altri istotipi) (Cottereau et al., 2013, Mateos et al., 2013). Alterazioni
nell’espressione del gene codificante la proteina glypican-3 (GPC3)
sono causative della sindrome (Neri et al., 1996). La proteina è un
proteoglicano eparansolfato ancorato alla membrana cellulare con
un glicosilfosfatidilinositolo: studi dimostrano come sia una molecola con funzione recettoriale coinvolta nel pathway del signalling
dell’IGF2 con azione modulante e un importante ruolo nel controllo
della crescita dei tessuti di derivazione mesodermica (Bentov et al.,
2004). Il recettore GPC3 modulerebbe localmente il ruolo accrescitivo dell’IGF2 (Cheng et al., 2008). Questo spiega come mutazioni
in GPC3 con perdita di funzione della proteina glypican-3 o delezioni del gene causino il quadro clinico e l’ampia sovrapposizione
fenotipica della sindrome di Simpson-Golabi-Behmel con la BWS
(Garavelli et al., 2012). L’espressività clinica è variabile, da forme
con severe malformazioni e letali alla nascita (fino al 50% dei casi
maschili) fino a fenotipi lievi che si riscontrano solitamente nelle
femmine eterozigoti. Le femmine possono presentare manifestazioni cliniche e dismorfismi lievi che facilmente sfuggono all’attenzione
clinica e che vengono comunemente notate in caso di familiarità
per la sindrome di Simpson-Golabi-Behmel. La variabile espressività
clinica osservata nelle femmine è correlata all’inattivazione non casuale del cromosoma X. Le implicazioni oncologiche della sindrome
rendono necessario uno screening ecografico sulla scorta di quello
descritto per la BWS (Lapunzina, 2005). Discusso e poco documentato è il ruolo del dosaggio di marker tumorali.
Sindrome di Perlman
La sindrome di Perlman (OMIM # 267000) si sovrappone ampiamente alla BWS (macrosmia, organomegalia, anomalie malformative re-
Sindromi malformative con iperaccrescimento a evidenza neonatale
nali) dalla quale si distingue per il comune riscontro di macrocefalia
(nella sindrome BWS infatti, la circonferenza cranica è normale, presentando quindi microcefalia relativa), specifiche anomalie faciali (la
più rilevante è il labbro superiore ripiegato all’insù, fronte prominente, occhi infossati e un ampio ponte nasale depresso), un elevato tasso di mortalità infantile (65%), severità delle manifestazioni
cliniche e alta incidenza di tumore di Wilms, spesso in contesto di
nefroblastomatosi con sviluppo di tumori metacroni. Macroglossia,
difetti maggiori della parete addominale e anomalie morfologiche
del padiglione auricolare sono comunemente assenti nella sindrome
di Perlman (Alessandri et al., 2008, Fahmy et al., 1998). Viceversa,
polidramnios, macrosomia fetale, nefromegalia estrema ed ipoglicemie iperinsulinemiche sono caratteristiche fenotipiche più comuni e
generalmente più marcate che nella BWS. L’anomalia molecolare
alla base della sindrome di Perlamn è stata delucidata recentemente
e consiste nella mutazione germinale autosomica recessiva del gene
DIS3L2, che codifica per una ribonucleasi e la cui mancata funzione
risulta in errori mitotici e aumentata proliferazione cellulare (Astuti et al., 2012). Vista l’esiguità dei casi descritti in letteratura, non
esistono chiare indicazioni all’esecuzione di screening oncologico,
anche se sembra ragionevole sottoporre questi pazienti a ecografie
addominali con una cadenza molto ravvicinata (Lapunzina, 2005).
Sindrome di Sotos
Le caratteristiche cliniche principali della sindrome di Sotos (OMIM #
117550) sono l’aspetto faciale caratteristico, la spiccata macrocefalia, la presenza di convulsioni, anomalie morfologiche dell’encefalo
e ritardo dello sviluppo neuropsicomotorio. Circonferenza cranica ed
altezza/lunghezza sono i parametri somatici più interessati dal anomalia di sviluppo, solitamente ampiamente oltre il 97° percentile per
l’età. Manifestazioni cliniche riscontrate incostantemente sono ipotonia ed ittero neonatale, difficoltà di alimentazione nel primo anno
di vita, sporadiche anomalie cardiache e genito-urinarie o scheletriche (scoliosi). L’imaging cerebrale consente di riscontrare frequenti
anomalie del parenchima cerebrale, come dilatazione ventricolare
ed ipoplasia del corpo calloso. L’età ossea avanzata è una caratteristica considerata tipica, presente in più di tre quarti dei soggetti
con diagnosi molecolare (Tatton-Brown et al., 2013, Leventopoulos
et al., 2009). Nella seconda infanzia solitamente le caratteristiche
faciali diventano tipiche: fronte ampia ed alta, attaccatura alta dei
capelli, viso lungo e stretto, rima palpebrale obliqua, mento prominente ed appuntito.
La diagnosi, precedentemente clinica e basata sui criteri diagnostici
di Cole e Hughes del 1994, si basa sul sospetto clinico e la conferma molecolare con ricerca di mutazioni o delezioni (aploinsufficienza)
del gene NSD1 (nuclear SET domain-receptor protein 1) sulla regione cromosomica 5q35. Nei casi familiari l’ereditarietà è di tipo ausomico dominante. È da segnalare come la frequenza di delezioni
sia maggiore nella popolazione giapponese rispetto alla caucasica,
dove costituisce oltre il 50% dei casi osservati. È stata osservata una
correlazione tra genotipo e fenotipo nella sindrome di Sotos, per cui
le cardiopatie congenite, le anomalie urogenitali e il ritardo psicomotorio severo sono più comuni nei casi con microdelezione. Viceversa,
i pazienti con microdelezione presentano generalmente un’iperaccrescimento somatico meno pronunciato rispetto a quelli con mutazione.
Tuttavia è da sottolineare come non sia stata osservata la presenza di
una correlazione tra l’estensione della microdelezione e la severità del
fenotipo clinico e come si assista spesso, nell’ambito di casi familiari,
alla presenza di fenotipi spiccatamente diversi per caratteristiche e
gravità di presentazione (Cytrynbaum et al., 2005, Faravelli, 2005).
Il rischio di sviluppo di neoplasie maligne o benigne in pazienti affetti
da sindrome di Sotos è stimato tra il 2 e 4% ed è relativo principalmente all’età evolutiva. I tumori osservati sono il teratoma sacrococcigeo, il ganglioneuroma, il neuroblastoma, la leucemia linfoblastica acuta e il carcinoma polmonare a piccole cellule. Ad oggi non
si hanno raccomandazioni relative allo screening oncologico per i
bambini con sindrome di Sotos, dato che il rischio assoluto è considerato relativamente basso e le neoplasie riscontrate difficilmente inseribili in un programma di screening oncologico (Lapunzina,
2005).
Sindrome di Weaver
Le caratteristiche cardine della sindrome di Weaver (OMIM #
277590) consistono in crescita eccessiva prenatale e postnatale, età
ossea marcatamente avanzata, macrocefalia spiccata, camptodattilia, lieve ritardo dello sviluppo neuropsicomotorio, principalmente
con compromissione della sfera dell’espressione verbale (Neylon et
al., 2012). Non esistono attuali stime sull’incidenza di cancro nella
sindrome, ma viene ritenuto che il rischio sia aumentato rispetto alla
popolazione generale. La sovrapposizione fenotipica con la sindrome di Sotos è marcata e sono riportate in letteratura segnalazioni
di pazienti con caratteristiche fenotipiche della Sindrome di Weaver
e alterazioni molecolari del gene della Sotos (mutazione NSD1). Recentemente, studi di whole-exome sequencing hanno chiarito che la
sindrome di Weaver è un’entità nosologica differente, caratterizzata
geneticamente da mutazioni nel gene EZH2, gene che codifica per
una metiltransferasi istonica che agisce epigeneticamente come repressore della trascrizione genica (Gibson, 2011, Tatton-Brown et
al., 2011).
Macrocephaly capillary malformation
polymicrogyria syndrome
La macrocephaly capillary malformation polymicrogyria syndrome
(MCAP, OMIM # 602501) è caratterizzata da uno spettro di anomalie che includono megalencefalia, crescita eccessiva prenatale,
asimmetria corporea (emiperplasia) o dell’encefalo, malformazioni
vascolari cutanee, sindattilia o polidattilia postassiale, e malformazioni cerebrali con anomalia di Chiari tipo I e corticali con frequente riscontro di polimicrogiria perisilviana (Papetti et al., 2012). La
MCAP era precedentemente nota con il nome di macrocephaly-cutis
marmorata telangiectatica syndrome. La MCAP è un disordine sporadico con iperaccrescimento le cui basi molecolari sono in corso di
definizione: recentemente sono state identificate mutazioni attivanti
sia germinali che postzigotiche in tre geni della cascata di segnale
cellulare del fosfatidilinositolo-3-kinasi (PIK3CA, AKT3 e MTOR). Si
ipotizza che il disordine derivi dall’iperattivazione a mosaico di questa via di trasduzione del segnale intracellulare (Mirzaa et al., 2012,
Rivière et al., 2012).
Il rischio tumorale non è noto, sebbene esistano report che segnalano la possibilità di meningiomi, leucemie e tumore di Wilms. Pare
ragionevole l’esecuzione di frequenti controlli clinici ed ecografie
dell’addome nell’infanzia (Lapunzina, 2005).
Sindrome di Bannayan-Riley-Ruvalcaba
La sindrome di Bannayan-Riley-Ruvalcaba (OMIM # 153480) è una
malattia da iperaccrescimento somatico caratterizzata da macrosomia neonatale, spiccata macrocefalia, macule pigmentate del glan-
173
A. Mussa, G. Battista Ferrero
de, sviluppo di amartomi benigni e lipomi sottocutaneo-viscerali,
emangiomi e polipi intestinali. Dismorfismi (bozze frontali, ipertelorismo, rime palpebrali, epicanto inverso, filtro lungo con il labbro
superiore sottile e bocca larga con relativa micrognazia), lassità
ligamentosa, anomalie scheletriche (pectus excavatum e scoliosi)
e macchie cutanee cafè-au-lait sono caratteristiche aggiuntive frequentemente presenti. Possono associarsi inoltre disturbi neuromuscolari di tipo miopatico dei muscoli prossimali degli arti e sviluppo
neuropsicomotorio ritardato in maniera estremamente variabile.
La sindrome di Bannayan-Riley-Ruvalcaba è estremamente pleiotropica e le sue svariate caratteristiche fenotipiche raramente si
manifestano costantemente in ogni paziente: tipicamente ognuna
delle caratteristiche presenta un ampio spettro di severità venendo
a delineare un vasto ventaglio fenotipico che spazia da forme estremamente severe a forme ad espressività minima. La sindrome era
precedentemente diagnosticata sulla base di criteri clinici, ovvero in
base alla presenza almeno 3 delle 4 principali caratteristiche (macrocefalia, lipomatosi, emangiomi, e pene maculato). Attualmente, i
criteri diagnostici impiegati in passato per la diagnosi di sindrome
di Bannayan-Riley-Ruvalcaba non sono universalmente condivisi e
due delle caratteristiche sono considerate sufficienti per procedere
ad approfondimento molecolare (Hendriks et al., 2003, Hobert et al.,
2009).
La sindrome di Bannayan-Riley-Ruvalcaba è autosomica dominante,
con circa il 40% dei casi da mutazioni de novo. Mutazioni germinali
inattivanti del gene PTEN (phosphatase and tensin homolog gene)
sono riscontrate in circa il 60% degli individui che soddisfano la
diagnosi clinica. PTEN è un oncosoppressore tumorale localizzato
sulla regione cromosomica 10q23.3 e riveste un importante ruolo
nel ciclo di proliferazione cellulare, migrazione e apoptosi. Mutazioni
somatiche del gene sono state riscontrate in svariati tumori solidi
umani, il che spiega l’aumento spiccato di rischio di cancro nella
sindrome di Bannayan-Riley-Ruvalcaba. Attualmente viene inclusa
nella più ampia definizione di PTEN-amartoma tumor syndromes
(PHTS) con la sindrome di Cowden (poliposi intestinatale e predisposizione oncologica), la sindrome di Proteus e Proteus-like e la
sindrome di Lhermitte-Duclos. Tutte le PHTS presentano mutazioni
del gene PTEN e un certo grado di sovrapposizione clinica, anche se
sono comunemente ben delineabili dal punto di vista fenotipico e facilmente distinguibili l’una dall’altra (Mester et al., 2013; Blumenthal
et al., 2008; Eng, 2003).
Il rischio oncologico dei pazienti con sindrome di Bannayan-RileyRuvalcaba è tipicamente aumentato, con spiccata predisposizione a
sviluppare neoplasie maligne e benigne intestinali, tiroidee, uterine
e cancro al seno non solo nell’infanzia ma soprattutto in epoca giovanile. Fino al 30% dei pazienti manifestano coinvolgimento tiroideo
con sviluppo di gozzo multinodulare, adenoma della tiroide, carcinoma tiroideo differenziato non midollare o tiroidite linfocitaria autoimmune. Lo screening oncologico nella BRRs rappresenta un punto
cardine della gestione medica: si suggerisce nell’adulto l’esecuzione
semestrale-annuale di ecografia tiroidea e uterina e/o mammaria
(se non mammografia o risonanza magnetica), esame delle urine
e ricerca del sangue occulto fecale dai 18-25 anni. Sebbene le
neoplasie infantili siano più rare che nel giovane adulto, anche nei
bambini parrebbe opportuno iniziare un simile screening oncologico
riducendo al minimo invasività e medicalizzazione: ecografia tiroidea ed addominale e ricerca di sangue occulto fecale con cadenza
annuale, aggiungedo anche ecografia mammaria dopo la pubertà
(Blumenthal et al., 2008; Lapunzina et al., 2005).
174
Diagnosi differenziale e sovrapposizione fenotipica/
genotipica
Sulla base della prevalenza alla nascita la BWS deve sempre essere la prima sindrome da iperaccrescimento ad essere sospettata in
caso di macrosomia neonatale. La diagnosi differenziale può essere
complessa a causa della variabilità clinica e dell’ampia sovrapposizione fenotipica con le altre sindromi con iperaccrescimento (Baujat,
2005; Mussa 2010; Neylon et al., 2012), sebbene alcune caratteristiche cliniche distintive possano orientare più facilmente verso una
diagnosi corretta (Tab. II). Distintivi dismorfismi facciali non sono
facilmente riconoscibili nei neonati, e il fenotipo può non rendersi
immediatamente palese, ma richiedere una prolungata osservazione clinica prima di poter essere completamente definito. Come già
riportato, la macroglossia, una delle caratteristiche cardine della
BWS, può svilupparsi nei primi mesi di vita o può regredire durante i
primi anni. L’emiperplasia corporea, soprattutto quando di modesta
entità, tende ad essere riconosciuta in epoche successive, durante
l’accrescimento e si osserva raramente nel neonato. Una ecografia
doppler dei vasi del distretto iperplasico è utile per escludere anomalie vascolari responsabili di asimmetria osservate in altre situazioni cliniche contraddistinte da iperaccrescimento localizzato con
iperafflusso ematico. Onfalocele e macroglossia sono caratteristiche
altamente suggestive di BWS, ma entrambi possono essere presenti
anche nella sindrome di Simpson-Golabi-Behmel e nella sindrome
di Perlman. I neonati con crescita eccessiva devono essere inoltre
attentamente valutati alla ricerca di anomalie non evidenti all’esame
obiettivo. Indagini di imaging mirate possono essere utili per supportare la diagnosi: l’età ossea avanzata è comune, ma più spiccata
nella sindrome di Sotos, l’ecografia addominale può rivelare malformazioni renali e organomegalia, la radiografia del torace o l’ecografia cardiaca permettono di identificare la cardiomegalia. Quando la
macrosomia è associata a macrocefalia relativa il sospetto diagnostico deve essere orientato verso le sindromi di Sotos, BannayanRiley-Ruvalcaba, CMAP e Weaver. In presenza di macrocefalia la
risonanza magnetica encefalica è comunemente necessaria: inoltre
specifiche alterazioni possono essere riscontrate in alcune di queste
sindromi (dilatazione ventricolare nella Sotos, polimicrogiria e Chiari
tipo I nella CMAP).
L’inquadramento diagnostico è importantissimo per la definizione del
rischio di ricorrenza, per la prevenzione delle complicanze e per la
programmazione del follow-up. Ogni sindrome da iperaccrescimento presenta caratteristiche, evoluzione, ereditarietà e necessità cliniche differenti. Pertanto la personalizzazione dell’assistenza medica è
mandatoria da un lato per ottimizzare le possibilità di prevenzione e
dall’altro per evitare la medicalizzazione eccessiva. L’avvio ragionato
di un percorso a tappe di specifici test molecolari è fondamentale per
il corretto inquadramento nosologico. Vista l’elevata sovrapposizione clinica di questo gruppo di disordini, la letteratura medica è ricca di osservazioni di casi con discordanza genotipo/fenotipo, come
quadri BWS con genetica molecolare positiva per alterazioni tipiche
della sindrome di Sotos e viceversa. Sono numerose le segnalazioni
di pazienti con fenotipo tipico di sindrome di Weaver e mutazione di
NSD1, così come abbondano le descrizioni di casi con caratteri BWS
e lesioni molecolari tipiche della sindrome di Simpson-Golabi-Behmel.
Le acquisizioni scientifiche in rapida progressione nell’ultimo decennio consentiranno di delineare al meglio le correlazioni tra genotipo e
fenotipo e attualmente, ci si orienta sempre più verso una classificazione nosologica basata sulle lesioni molecolari.
In ogni circostanza, quando non è possibile un chiaro inquadramento
diagnostico della condizione, la gestione medica del caso prescinde
Anomalie caratteristiche
+
Ipotonia neonatale
rare
Malformazioni sistema nervoso centrale
Convulsioni
+
+++
Palatoschisi
Polidramnios
Anomalie
vertebrali, capezzoli
sovrannumerari
-
+++
++
+++
++
+
Malformazioni genitali
-
+
++
-
+
++
-
+++
+++
++
-
+
+++
++
Emiperplasia
Organomegalia
+
++
Ipoglicemia neonatale
+++
+++
Incisure auricolari/pits elicali
Nevo flammeo
Malformazioni cardiache
+++
-
Sindattilia
Macroglossia
+
Polidattilia
+++
Difetti minori della parete addominale
-
+++
Onfalocele
Anomalie scheletriche
++
Anomalie reno-ureterali
Dolicocefalia,
facies triangolare,
fronte prominente,
ipertelorismo
Ponte nasale
depresso, eversione
del labbro superiore
Dismorfismi, solco/
incisura del labbro,
ipertelorismo,
prognatismo,
macrostoma
Ipoplasia centrofaciale, prognatismo,
macrostomia,
macroglossia
Ascite fetale
+++
+++
+
++
-
+
+
-
-
-
-
-
++
-
+
++
++
+++
-
-
+
-
++
++
-
-
-
-
-
++
++
-
++
+++
+++
++
++
+++
+++
+
+++
117550
Macrocefalia
++
267000
S. Sotos
Caratteristiche faciali
312870
130650
S. Perlman
+++
S. Simpson-Golabi
-Behmel
S. BeckwithWiedemann
+++
Iperaccrescimento neonatale
OMIM#
Caratteristiche
Camptodattilia,
anomalie vertebrali
cervicali
-
-
++
-
-
-
-
+
+
+
-
-
-
-
+
+
-
+
Ipertelorismo, volto
e fronte allargati,
micrognazia, incisura
al mento
+++
+++
+++
277590
S. Weaver
Macchie
pigmentate al pene,
tricolemmomie
linguali
+
+
+
-
-
-
+
-
++
-
-
+
-
+
-
-
175
segue
Polimicrogiria, Chiari
tipo I, malformazioni
capillari cutanee
-
+
+++
+
-
+
-
+++
-
+
-
-
++
++
-
-
-
-
Emangiomi al volto,
emiperplasia del
volto, fronte ampia
Bozze frontali, filtro
breve, eversione
labbro superiore, rima
oculare obliqua
-
+
+++
++
602501
Capillary
MalformationMacrocrania
++
+++
+++
153480
S. Bannayan–Riley–
Ruvalcaba
Tabella II.
Caratteristiche cliniche distintive e diagnosi differenziale delle più comuni sindromi da iperaccrescimento. Le caratteristiche delle varie sindromi sono rappresentate con: –, mai presenti; +, osservate occasionalmente; ++, frequenti; +++ molto frequenti
Sindromi malformative con iperaccrescimento a evidenza neonatale
?
PIK3CA, AKT3 e MTOR
~50%
Mutazioni PTEN 60%
~9%
Mutazioni EZH2
2-5%
Mutazioni e delezioni
NSD1
~50%
DIS3L2
~15%
GPC3 (X-linked)
~10%
LoM-IC2 50%, UPD11
20%, GoM-IC1 10%,
Mutazioni CDKN1C 5%,
non noto 15-20%
Wilms
Lipomi
Tumori tiroidei
Polipi intestinali
Emangiomi
Carcinoma
mammella, cervice
e utero
Neuroblastoma
Wilms
Epatoblastoma
Wilms
Epatoblastoma
Adrenocarcinoma
Neuroblastoma
Altri
Wilms
Neuroblastoma
Wilms
Leucemia
?
+++
-
++
?
++
?
++
++
+/-
70%
?
+
20%
S. Bannayan–Riley–
Ruvalcaba
S. Simpson-Golabi
-Behmel
S. BeckwithWiedemann
S. Perlman
S. Sotos
S. Weaver
Capillary
MalformationMacrocrania
A. Mussa, G. Battista Ferrero
dalla diagnosi eziologica. Il follow-up in questo caso è volto alla precoce identificazione delle possibili complicanze tumorali con l’applicazione delle metodiche quali dosaggio seriato dei marker tumorali
ed esecuzione cadenziata di ecografie dell’addome dal momento
che gran parte delle sindromi con iperaccrescimento comporta alta
predisposizione per le neoplasie embrionali (Tab. III) (Lapunzina,
2005). In buona parte di questi casi uno stretto follow-up clinico
genetico-pediatrico consente di delineare la diagnosi eziologica in
una fase successiva.
Conclusioni
Le sindromi da iperaccrescimento rappresentano entità nosologiche complesse, molto variabili nella loro presentazione clinica e con
un’ampia sovrapposizione geno-fenotipica. La disregolazione dei
meccanismi di crescita cellulare che causa questo gruppo di disordini implica quasi costantemente un parallelo aumento del rischio
oncologico. Si tratta di un capitolo della medicina in costante aggiornamento e l’attuale rapido aumento delle conoscenze in materia
della loro definizione molecolare consentirà da un lato l’ampliamento della conoscenza sui meccanismi di accrescimento e oncogenesi, dall’altro una prossima classificazione nosologica dei disordini,
cui conseguirà una migliore definizione delle necessità cliniche. La
conoscenza delle più comuni manifestazioni sindromiche in questo
ambito consente al pediatra di poter avere un elevato sospetto diagnostico e di gestire appropriatamente i casi migliorando sensibilmente le possibilità di prevenzione delle complicanze.
Box di orientamento
Sebbene l’attenzione dei pediatri finora sia stata prevalentemente incentrata sullo scarso accrescimento, nell’ultima decade, sempre maggiore
interesse rivestono le tematiche relative all’accrescimento corporeo eccessivo su base genetica o ambientale. La progressiva delineazione e
catalogazione di specifici disordini caratterizzati da iperaccrescimento
somatico su base genetica è avvenuta di recente, così come recenti
sono le scoperte biologiche relative ai complessi meccanismi molecolari alla base di questi disordini. L’iperaccrescimento somatico frequentemente è associato ad un intrinseco aumento di rischio neoplastico,
per cui specifici programmi di follow-up e sorveglianza clinica sono
impiegati nella pratica clinica al fine di minimizzare i danni derivanti
dalle potenziali complicazioni. La conoscenza dei principali e più comuni quadri clinici di presentazione delle sindromi da iperaccrescimento
e delle indagini molecolari indispensabili per confermare i sospetti è
di rilevante importanza per il pediatra. Paradigmatica è la sindrome di
Beckwith-Wiedemann, la più comune di queste condizioni, per la quale
il livello di sospetto clinico deve essere elevato.
176
Anomalie genetiche
Rischio tumorale
Predisposizione oncologica
Ritardo neuropsicomotorio
Mortalità neonatale
Caratteristiche
continua Tabella II.
Bibliografia
Alessandri JL, Cuillier F, Ramful D et al. Perlman syndrome: report, prenatal findings and review. Am J Med Genet A 2008;146A:2532-7.
Astuti D, Morris MR, Cooper WN et al. Germline mutations in DIS3L2 cause the
Perlman syndrome of overgrowth and Wilms tumor susceptibility. Nat Genet
2012;44:277-84.
Baujat G, Rio M, Rossignol S et al. Clinical and molecular overlap in overgrowth
syndromes. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2005;137C:4-11.
** L’articolo revisiona le principali differenze cliniche nell’ambito degli iperaccrescimenti somatici con sovrapposizione fenotipica.
Bentov I, Werner H. IGF, IGF receptor and overgrowth syndromes. Pediatr Endocrinol Rev 2004;1:352-60.
Bliek J, Maas S, Alders M et al. Epigenotype, phenotype, and tumors in patients
with isolated hemihyperplasia. J Pediatr 2008;153:95-100.
Sindromi malformative con iperaccrescimento a evidenza neonatale
Tabella III.
Proposta di follow-up ed accertamenti per screening oncologico e delle complicanze nei pazienti con iperaccrescimento sindromico. Evidenza
ed accordo scientifico esiste per la sindrome di Beckwith-Wiedemann e l’emiperplasia corporea isolata. Per gli altri disordini da iperaccrescimento, per i quali non sono attualmente disponibili evidenze scientifiche completamente esaustive, viene riportato quanto effettuato presso il
nostro centro sulla base dell’esperienza,di quanto proposto in letteratura e delle opinioni di esperti in materia. Per approfondimenti si rimanda
a Lapunzina et al., 2005.
Sindrome
Accertamenti e tempistiche nel follow-up
Beckwith-Wiedemann
Esame obiettivo + ecografia addominale ogni 3 mesi sotto i 5 anni di età, ogni 4 mesi dai 5 ai 10 anni
Dosaggio alfa-fetoproteina ogni 2-3 mesi sotto i 5 anni di età
Emocromo, glicemia, creatinina, calciuria/creatininuria, esame urine ogni 6 mesi sotto i 5 anni di età e almeno
1 volta l’anno oltre i 5 anni di vita.
Emiperplasia isolata
Simpson-Golabi-Behmel
Esame obiettivo + ecografia addominale ogni 3 mesi sotto i 5 anni di età, ogni 4 mesi dai 5 ai 10 anni
Dosaggio alfa-fetoproteina ogni 2-3 mesi sotto i 5 anni di età
Emocromo, glicemia, creatinina, esame urine ogni 6 mesi sotto i 5 anni di età
e almeno 1 volta l’anno oltre i 5 anni di vita.
Perlman
Esame obiettivo + ecografia addominale ogni 2 mesi sotto i 5 anni di età, ogni 3-4 mesi dai 5 ai 10 anni
Emocromo, glicemia, creatinina, esame urine ogni 4-6 mesi sotto i 5 anni di età
e almeno 1 volta l’anno oltre i 5 anni di vita.
Sotos
Esame obiettivo + emocromo + esame urine + ecografia addominale ogni 6 mesi
RMN encefalo basale e su indicazione
Weaver
Bannayan–Riley–Ruvalcaba
Ecografia tiroidea, e dalla pubertà uterina e mammaria, ogni 6-12 mesi
Sangue occulto fecale, emocromo, ogni anno
TSH fT4 anticorpi anti-tireoperossidasi e anti-tireoglobulina ogni anno
RMN encefalica periodicamente (2-4 anni) in epoca pediatrica
Nell’adulto inoltre esame urine con citologico e citologico cervice uterina ogni 6-12 mesi,
visita senologica con mammografia/ecografia/RMN mammaria ogni anno
Capillary Malformation-Macrocrania
Visita clinica ogni 4 mesi nella prima infanzia e ogni 6-12 mesi dai 5 anni di età,
ecografia addome ogni 4 mesi fino a 8-10 anni di vita, successivamente 1 volta l’anno.
RMN encefalo ogni 6-12 mesi nei primi 3 anni di vita salvo diversa indicazione
Blumenthal GM, Dennis PA. PTEN hamartoma tumor syndromes. Eur J Hum
Genet 2008;16:1289-300.
Chiesa N, De Crescenzo A, Mishra K et al. The KCNQ1OT1 imprinting control
region and non-coding RNA: new properties derived from the study of Beckwith-Wiedemann syndrome and Silver-Russell syndrome cases. Hum Mol Genet
2012;21:10-25.
Cheng W, Tseng CJ, Lin TT et al. Glypican-3-mediated oncogenesis involves the
Insulin-like growth factor-signaling pathway. Carcinogenesis 2008;29:1319-26.
Chitayat D, Rothchild A, Ling E et al. Apparent postnatal onset of some manifestations of the Wiedemann-Beckwith syndrome. Am J Med Genet 1990;36:434-9.
Choufani S, Shuman C, Weksberg R. Beckwith-Wiedemann syndrome. Am J Med
Genet C Semin Med Genet 2010;154C:343-54.
**Eccellente review sulla syndrome di Beckwith-Wiedemann che riassume efficacemente le principali nozioni cliniche e molacolari sul disordine.
Clericuzio CL, Chen E, McNeil DE et al. Serum alpha-fetoprotein screening for
hepatoblastoma in children with Beckwith-Wiedemann syndrome or isolated
hemihyperplasia. J Pediatr 2003;14:270-2.
Clericuzio CL, Martin RA. Diagnostic criteria and tumor screening for individuals
with isolated hemihyperplasia. Genet Med 2009;11:220-2.
Cooper WN, Luharia A, Evans GA et al. Molecular subtypes and phenotypic expression of Beckwith-Wiedemann syndrome. Eur J Hum Genet 2005;13:1025-32.
Cottereau E, Mortemousque I, Moizard MP et al. Phenotypic spectrum of SimpsonGolabi-Behmel syndrome in a series of 42 cases with a mutation in GPC3 and
review of the literature. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2013;163:92-105.
Cytrynbaum CS, Smith AC, Rubin T et al. Advances in overgrowth syndromes:
clinical classification to molecular delineation in Sotos syndrome and BeckwithWiedemann syndrome. Curr Opin Pediatr 2005;17:740-6.
Dalal AB, Phadke SR, Pradhan M et al. Hemihyperplasia syndromes. Indian J
Pediatr 2006;73:609-15.
* Revisione sistematica delle sindromi genetiche e della diagnosi differenziale
delle malattie con emiperplasia corporea.
Eng C. PTEN: one gene, many syndromes. Hum Mutat 2003;22:183-98.
Fahmy J, Kaminsky CK, Parisi MT. Perlman syndrome: a case report emphasizing its similarity to and distinction from Beckwith-Wiedemann and prune-belly
syndromes. Pediatr Radiol 1998;28:179-82.
Faravelli F. NSD1 mutations in Sotos syndrome. Am J Med Genet C Semin Med
Genet 2005 15;137C:24-31.
Garavelli L, Gargano G, Simonte G et al. Simpson-Golabi-Behmel syndrome
type 1 in a 27-week macrosomic preterm newborn: the diagnostic value of
rib malformations and index nail and finger hypoplasia. Am J Med Genet A
2012;158A:2245-9.
Gibson WT, Hood RL, Zhan SH et al. Mutations in EZH2 cause Weaver syndrome.
Am J Hum Genet 2012;90:110-8.
Golabi M, Leung A, Lopez C. Simpson-Golabi-Behmel Syndrome Type 1. In:
Pagon RA, Adam MP, Bird TD, Dolan CR, Fong CT, Stephens K, editors. GeneReviews™ Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2013.
** Review sulle caratteristiche cliniche e molecolari della sindrome di SimpsonGolabi-Behmel.
Greer KJ, Kirkpatrick SJ, Weksberg R et al. Beckwith-Wiedemann syndrome in
adults: observations from one family and recommendations for care. Am J Med
Genet A 2008;146A:1707-12.
Hendriks YM, Verhallen JT, van der Smagt JJ et al. Bannayan-Riley-Ruvalcaba
syndrome: further delineation of the phenotype and management of PTEN mutation-positive cases. Fam Cancer 2003;2:79-85.
Hobert JA, Eng C. PTEN hamartoma tumor syndrome: an overview. Genet Med
2009;11:687-94.
** Review completa sullo spettro sindromologico delle mutazioni del gene PTEN.
Hoyme HE, Seaver LH, Jones KL et al. Isolated hemihyperplasia (hemihypertrophy): report of a prospective multicenter study of the incidence of neoplasia and
review. Am J Med Genet 1998;79:274-8.
Lapunzina P. Risk of tumorigenesis in overgrowth syndromes: a comprehensive
review. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2005;137C:53-71.
177
A. Mussa, G. Battista Ferrero
** Revisione ssitematica dell’evidenza di rischio neoplastico nelle varie sindromi da
iperaccrescimento con proposte pratiche di gestione clinica dei pazienti al follow-up.
Leck I, Record RG, McKeown T et al. The incidence of malformations in Birmingham, England, 1950-1959. Teratology 1968;1:263-80.
Leventopoulos G, Kitsiou-Tzeli S, Kritikos K et al. A clinical study of Sotos syndrome patients with review of the literature. Pediatr Neurol 2009;40:357-64.
Mirzaa GM, Conway RL, Gripp KW et al. Megalencephaly-capillary malformation (MCAP) and megalencephaly-polydactyly-polymicrogyria-hydrocephalus
(MPPH) syndromes: two closely related disorders of brain overgrowth and abnormal brain and body morphogenesis. Am J Med Genet A 2012;158A:269-91.
Mateos ME, Beyer K, López-Laso E et al. Simpson-Golabi-Behmel syndrome type
1 and hepatoblastoma in a patient with a novel exon 2-4 duplication of the GPC3
gene. Am J Med Genet A 2013;161A:1091-5.
Mester J, Eng C. When Overgrowth Bumps Into Cancer: The PTEN-Opathies. Am
J Med Genet C 2013. doi: 10.1002/j.1552-4876.2013.31364.x.
Mussa A, Chiesa N, Porta F et al. The overlap between Sotos and BeckwithWiedemann syndromes. J Pediatr 2010;156:1035-6.
Mussa A, Ferrero GB, Ceoloni B et al. Neonatal hepatoblastoma in a newborn
with severe phenotype of Beckwith-Wiedemann syndrome. Eur J Pediatr
2011;170:1407-11.
Mussa A, Peruzzi L, Chiesa N et al. Nephrological findings and genotypephenotype correlation in Beckwith-Wiedemann syndrome. Pediatr Nephrol
2012;27:397-406.
Mussa A, Russo S, De Crescenzo A et al. Prevalence of Beckwith-Wiedemann
syndrome in North West of Italy. Am J Med Genet C 2013. doi 10.1002/
ajmg.a.36080.
Neri G, Gurrieri F, Zanni G et al. Clinical and molecular aspects of the SimpsonGolabi-Behmel syndrome. Am J Med Genet 1998;79:279-83.
Neylon OM, Werther GA, Sabin MA. Overgrowth syndromes. Curr Opin Pediatr
2012;24:505-11.
Papetti L, Tarani L, Nicita F et al. Macrocephaly-capillary malformation syndrome: description of a case and review of clinical diagnostic criteria. Brain Dev
2012;34:143-7.
Riccio A, Sparago A, Verde G et al. Inherited and Sporadic Epimutations at the
IGF2-H19 locus in Beckwith-Wiedemann syndrome and Wilms’ tumor. Endocr
Dev 2009;14:1-9.
Rivière JB, Mirzaa GM, O’Roak BJ et al. De novo germline and postzygotic mutations in AKT3, PIK3R2 and PIK3CA cause a spectrum of related megalencephaly
syndromes. Nat Genet 2012;44:934-40.
Rump P, Zeegers MP, van Essen AJ. Tumor risk in Beckwith-Wiedemann syndrome: A review and meta-analysis. Am J Med Genet A 2005;136:95-104.
Shuman C, Beckwith JB, Smith AC et al. Beckwith-Wiedemann Syndrome. In:
Pagon RA, Adam MP, Bird TD, Dolan CR, Fong CT, Stephens K, editors. GeneReviews. Seattle (WA): University of Washington, Seattle;1993-2013.
Smith AC, Shuman C, Chitayat D et al. Severe presentation of Beckwith-Wiedemann syndrome associated with high levels of constitutional paternal uniparental disomy for chromosome 11p15. Am J Med Genet A 2007;143A:3010-5.
Sparago A, Cerrato F, Vernucci M et al. Microdeletions in the human H19 DMR
result in loss of IGF2 imprinting and Beckwith-Wiedemann syndrome. Nat Genet
2004;36:958-60.
Sparago A, Russo S, Cerrato F et al. Mechanisms causing imprinting defects in
familial Beckwith-Wiedemann syndrome with Wilms’ tumour. Hum Mol Genet
2007;16:254-64.
Tatton-Brown K, Cole TRP, Rahman N. Sotos Syndrome. In: Pagon RA, Adam MP,
Bird TD, Dolan CR, Fong CT, Stephens K, editors. GeneReviews. Seattle (WA):
University of Washington, Seattle; 1993-2013.
Tatton-Brown K, Hanks S, Ruark E et al. Germline mutations in the oncogene EZH2 cause Weaver syndrome and increased human height. Oncotarget
2011;2:1127-33.
Visser R, Kant SG, Wit JM et al. Overgrowth syndromes: from classical to new.
Pediatr Endocrinol Rev 2009;6:375-94.
Weksberg R, Shuman C, Beckwith JB. Beckwith-Wiedemann syndrome. Eur J
Hum Genet 2010;18:8-14.
Corrispondenza
Giovanni Battista Ferrero e Alessandro Mussa, Dipartimento di Scienze della Salute Pubblica e Pediatriche, Università degli Studi di Torino, Piazza
Polonia, 94 – 10126, Torino. Email: [email protected]; [email protected]
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