REPORT HTA REGIONALE
Decisioni CTR
Data riunione: 19/09/2011
Decisione: NON INSERITO
fd
Nota ufficiale:
Commenti: gli studi clinici mostrano che Vinflunina è associata ad effetti collaterali molto gravi,
particolarmente la neutropenia che è stata riscontrata nel 50% dei pazienti inclusi nello studio
registravo. Quest’ultimo non ha mostrato un risultato significativo sulla OS a favore di vinflunina
sulla popolazione ITT; l’aumento significativo della sopravvivenza (OS 6,9 mesi con vinflunina vs
4,3 con best supportive care) si è osservato solo con un’analisi post-hoc sulla popolazione
eleggibile che ha escluso 13 pazienti che presentavano violazioni maggiori del protocollo. Il
farmaco presenta un costo molto elevato (2.200 – 2650 € circa a ciclo), molto maggiore rispetto
a paclitaxel (circa 80€ al dosaggio più elevato), farmaco che è incluso nelle liste AIFA per questa
indicazione. Vinflunina presenta il meccanismo del payment by results, con rivalutazione dopo 3
cicli di trattamento. I dati a supporto dell’uso di paclitaxel, benché preliminari, mostrano una OS
di 7,2 mesi e una buona tollerabilità con una minima tossicità ematologica. Vinflunina, secondo
la Commissione presenta un rapporto rischio/beneficio e costo/beneficio sfavorevole e
considerati i limiti metodologici dello studio registrativo, l’elevata tossicità del farmaco e la
disponibilità nelle liste 648 AIFA di un’alternativa terapeutica decide di non approvare
l’inserimento del farmaco in PTORV.
CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
PRINCIPIO ATTIVO: Vinflunina Bitartrato
NOME COMMERCIALE: Javlor
DITTA PRODUTTRICE: Pierre Fabre Pharma S.r.l.
FORMULAZIONE:
• 1 fl 25 mg/ml da 2 ml – Concentrato per soluzione per infusione – Prezzo: 364,92 €
• 1 fl 25 mg/ml da 10 ml – Concentrato per soluzione per infusione – Prezzo: 1824, 62 €
ATC: L01CA05
CATEGORIA TERPAEUTICA: Alcaloidi della vinca ed analoghi
CLASSE: H
REGISTRO AIFA: SI
Criteri di eleggibilità:
- Diagnosi: carcinoma a cellule transizionali del tratto uroteliale
- Fase della malattia all’inizio del trattamento: localmente avanzato o metastatico
- Performance status (ECOG): 0 o 1
- Precedente trattamento con regime contenente platino: si
- Verrà utilizzato in: monoterapia
MODALITA’ PRESCRITTIVE: OSP – Uso Ospedaliero
Data di redazione: 13 settembre 2011
1
INDICAZIONE MINISTERIALE: Javlor® è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti
da carcinoma a cellule transizionali del tratto uroteliale avanzato o metastatico dopo fallimento di un
precedente regime contenente platino.
L’efficacia e la sicurezza di vinflunina non sono state studiate nei pazienti con Performance status (PS)≥ 2.
REGISTRAZIONE: centralizzata
DATA REGISTRAZIONE EMA: 21/09/2009
REGISTRAZIONE FDA: NO
DATA AIC: 30/12/2010
Nota AIFA: No
MECCANISMO D’AZIONE E POSOLOGIA
Vinflunina si lega alla tubulina sugli stessi siti di ancoraggio degli alcaloidi della vinca, o vicino a questi,
inibendo la sua polimerizzazione in microtubuli e questo determina la soppressione del fenomeno di
crescita e disassemblaggio simultaneo dei microtubuli (treadmilling), l’interruzione della dinamica dei
microtubuli, l’arresto della mitosi e l’apoptosi. La posologia raccomandata è 320 mg/m² di vinflunina
mediante infusione endovenosa della durata di 20 minuti, ogni 3 settimane.
In caso di performance status WHO/ECOG (PS) pari a 1 o di PS pari a 0 e precedente irradiazione pelvica, il
trattamento deve essere iniziato a un dosaggio di 280 mg/m². In assenza di qualsiasi tossicità ematologica
durante il primo ciclo, che provochi un ritardo della terapia o una riduzione della dose, quest’ultima dovrà
essere aumentata a 320 mg/m² ogni 3 settimane per i successivi cicli.
E’ richiesto, inoltre, un aggiustamento del dosaggio in popolazioni particolari: pazienti con insufficienza
epatica, insufficienza renale e pazienti anziani (età ≥75 anni) [1].
INQUADRAMENTO DELLA PATOLOGIA
L'uretelio è un epitelio che riveste tutta la via urinaria dai calici fino all'ultima parte dell'uretra esclusa
l'uretra balanica. E' un epitelio caratteristico, detto a cellule transizionali, disposto in 3-7 strati sovrapposti.
I tipi istologici più frequenti nel carcinoma vescicale sono:
- Carcinoma a cellule transizionali;
- Adenocarcinoma;
- Carcinoma a cellule squamose;
- Carcinoma a piccole cellule;
Più del 90% dei tumori uroteliali origina dalla vescica, l’8% dalla pelvi renale ed il rimanente 2% prende
origine dall’uretere o dall’uretra.
In occidente la maggior parte dei carcinomi vescicali sono carcinomi a cellule transizionali mentre il
carcinoma a cellule squamose e l’adenocarcinoma rappresentano il 5% ed il 2% di questi tumori.
In Europa nel 2006 sono stati diagnosticati 104.400 nuovi casi di carcinoma vescicale, dei quali 82.800 negli
uomini e 21.600 nelle donne con un rapporto maschio:femmina di 3,8:1. Il carcinoma vescicale è
responsabile del 4,1% delle morti per cancro nell’uomo e del 1,8% nelle donne. In Italia l’incidenza del
carcinoma vescicale è aumentata in entrambi i sessi in maniera più evidente nel gruppo di età superiore a
65 anni [2].
Secondo i dati del registro tumori del Veneto il tasso grezzo d'incidenza nel periodo 2003-2005 per tumore
alla vescica è stato del 59.0% negli uomini (tasso standard Europa: 44.7%), mentre nelle donne del 14.0%
(tasso standard Europa: 8.2%) [3].
LINEE GUIDA DI TRATTAMENTO ESISTENTI
Le linee guida dell'AIOM 2009 individuano il performance status e la presenza di metastasi viscerali come
fattori prognostici indipendenti per la sopravvivenza (livello di prova III) e devono guidare la scelta del
trattamento (Forza della Raccomandazione B).
Data di redazione: 13 settembre 2011
2
In caso di malattia metastatica schemi chemioterapici a base di cisplatino rappresentano lo standard nel
trattamento del carcinoma vescicale metastatico fin dagli anni '80.
La versione corrente delle linee guida AIOM risulta essere aggiornata alla fine del 2009, periodo in cui lo
studio registrativo di fase III era già concluso e pubblicato, ma il farmaco non era ancora commercializzato
in Italia, pertanto AIOM riporta vinflunina tra le alternative studiate, basandosi sui dati già disponibili e
allineandosi con altri Enti che hanno steso linee guida in un periodo successivo.
Sia le linee guida dell'AIOM [2] che dell'European Association of Urology [4] evidenziano che per la
vinflunina è stato osservato un tasso di risposta del 18% mentre la sopravvivenza non è risultata superiore a
quella ottenuta con altri farmaci come il docetaxel, la gemcitabina o il pemetrexed, quando usato in II
linea.
La mancanza di studi clinici atti a valutare la terapia di seconda linea con singoli agenti o con combinazioni
non contenenti platino non fornisce robusti livelli di evidenza (livello di prova V), per cui la terapia di
seconda linea con singoli agenti o con la combinazione di Paclitaxel e Gemcitabina può essere considerata
in pazienti con buon PS (Forza della raccomandazione B) [2].
Prima della registrazione di vinflunina per l’indicazione in esame, non c’era uno standard terapeutico per la
chemioterapia di seconda linea. Pertanto ad oggi vinflunina risulta essere l’unico farmaco che ha ottenuto
l’autorizzazione all’immissione in commercio per la seconda linea di trattamento per i pazienti che non
hanno riposto a trattamenti a base di platino, ed ogni altro trattamento può essere inserito solo all’interno
di un contesto sperimentale. Linee guida EAU consigliano l’impiego di vinflunina con un livello di evidenza
IB e un grado di raccomandazione A, mentre le linee guida ESMO riportano un livello di evidenza e un grado
di raccomandazione IB [4, 5].
Alternative disponibili
Allo stato attuale non vi sono altri farmaci registrati per la medesima indicazione di vinflunina.
In Italia l’unica alternativa è rappresentata da Paclitaxel, che risulta inserito nella lista AIFA dei farmaci
oncologici per adulti per il carcinoma della vescica [6]. Si sottolinea però che l’estensione riconosciuta a
Paclitaxel differisce da quella di Vinflunina per alcuni aspetti:
- non è specificata la linea di trattamento per cui il farmaco può essere utilizzato;
- può essere utilizzato solamente per il carcinoma della vescica e non per il carcinoma a cellule
transizionali del tratto uroteliale che comprende anche i calici, le pelvi renali e gli ureteri;
- non è specificata la tipologia di pazienti che possono beneficiare del trattamento.
Altri farmaci studiati per il trattamento in seconda linea hanno condotto ai risultati riportati nella tabella
sottostante [6, 7]:
Farmaco
Referenza
% di
risposta
Durata
della
risposta
OS
Farmaco inserito in
PTORV
Vaughn DC et al, J
Clin Oncol
2002;20(4):937-40
10%
//
7.2
mesi
Si
Papamichael D. et
al Br J Cancer
1997;75(4):606-7.
7%
7.4 mesi
//
Joly F. et al Proc
Am Soc Clin Oncol
2004; 23: 410
5%
3.0 mesi
//
Docetaxel
McCaffrey JA et al.
J Clin Oncol
1997;15(5):1853-7.
13%
4.0 mesi
9.0
mesi
Si
Oxaliplatino
Moore M et al.
Proc Am Soc Clin
Oncol 2003;22:
6%
//
//
Si
Paclitaxel
Data di redazione: 13 settembre 2011
3
abstr 1638
Lapatinib
Wulfing C et al. J
Clin
Oncol, 2005 ASCO
Annual Meeting
Proceedings, Vol
23, No 16S, Part I
of II (June 1 Suppl)
2005:4594
3%
//
//
Si con restrizione
Bortezomib
Sridhar S et al. J
Clin Oncol, 2005
ASCO Annual
Meeting
Proceedings, Vol
23, No 16S Part I of
II (June 1
Suppl):4677.
0
//
//
Si con restrizione
Pemetrexed
Sweeney CJ et al. J
Clin Oncol 2006;
24(21):3451-7
28%
3.0 mesi
9.8
mesi
Si con restrizione
Galsky MD et al.
Invest New Drugs
2007;25(3):265-70.
8%
//
//
Ifofosfamide
Witte RS et al. J
Clin Oncol 1997
15:589–593
20%
//
//
Si con restrizione
Gemcitabina
Lorusso V et al Eur
J Cancer
34(8):1208–1212
20%
//
//
Si con restrizione
NSCLC: carcinoma del polmone non a piccole cellule
Tabella modificata da Culine et al. British Journal of Cancer 2006; 94:1395-1401 [7].
Nella pratica clinica corrente, ai pazienti che dopo una prima linea di chemioterapia, usualmente a base di
cisplatino e gemcitabina, vanno in progressione può venir proposto:
- Best Supportive Care (come prima opzione)
- Chemioterapia sempre a base di platino (cisplatino o carboplatino) o, più raramente, schemi simili al MVAC (metorexate, vinblastina, doxorubicina, cisplatino)
- paclitaxel in monoterapia o in combinazione con carboplatino.
In alternativa è possibile inserire il paziente in un protocollo di studio sperimentale (piuttosto rari).
ANALISI DEGLI STUDI CLINICI
Dati di efficacia
L' efficacia e la sicurezza della vinflunina è stata valutata in un unico studio di fase III [8] ed in due studi di
fase II [7, 9] di supporto.
Nello studio principale, un RCT di fase III, i pazienti sono stati randomizzati 2:1 a ricevere VFL
320mg/m2ogni 21 giorni per infusione + Best Supportive Care (BSC) (n=253) oppure BSC (n=117). La dose
della vinflunina è stata ridotta fino a 250 mg/m2 in caso di tossicità. Per i pazienti con precedente
irradiazione pelvica è stata osservata una maggiore incidenza di tossicità ematologica, per cui il protocollo è
stato emendato con indicazione, per tali pazienti, di una dose iniziale di 280 mg/m2 con progressivo
aumento fino a 320 mg/m2. Come BSC sono stati somministrati antibiotici, analgesici, radioterapia
palliativa, corticosteroidi e trasfusioni.
I criteri di inclusione sono stati i seguenti: età >18 anni, TCCU avanzato o metastatico con analisi istologica,
già trattati con chemioterapia a base di platino, stato di performance 0 oppure 1 (valutato secondo i criteri
Data di redazione: 13 settembre 2011
4
dell' Eastern Cooperative Oncology Group), adeguata funzionalità epatica (bilirubina ≤1.5xULN;
transaminasi ≤2.5xULN, in caso di metastasi epatiche ≤5xULN), renale (Cl cretinina≥40 mL/min, formula di
CocK-croft-Gault) ed ematologica (conta neutrofila≥ 1.5x109 /L; conta piastrinica≥ 100x109 /L ) [8].
L’endpoint primario dello studio era valutare la sopravvivenza complessiva (OS). L'analisi nella popolazione
Intention To Treat (n=370) ha mostrato un miglioramento della OS a favore del braccio sperimentale che
però non ha raggiunto la significatività statistica: 6.9 vs. 4.6 mesi (p=0.287). Analisi multivariate aggiustate
per fattori prognostici prespecificati (fosfatasi alcalina, emoglobina, coinvolgimento viscerale, irradiazione
pelvica, ECOG PS) hanno mostrato un miglioramento della sopravvivenza complessiva significativo (HR:
0.772; p=0.036).
Un’analisi post-hoc condotta sulla popolazione elegibile (n=351), ha mostrato un miglioramento
statisticamente significativo della OS: 6.9 vs. 4.3 mesi, p=0.013. I 13 pazienti esclusi presentavano violazioni
maggiori del protocollo (trattati con più linee di chemioterapia, trattati con terapia adiuvante o
neoadiuvante, non in progressione dopo la prima linea di trattamento contenente platino).
La qualità della vita misurata mediante EORTC QLQ-C30 non ha mostrato nessuna differenza significativa
fra i due bracci (p=0.658).
I dati derivanti dagli endpoint secondari, nella popolazione intent-to-treat (ITT), sono risultati essere tutti
significativamente a favore del braccio sperimentale (vinflunina + BSC) rispetto al braccio di controllo in
trattamento con Best Supportive Care (BSC). La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è risultata
essere 3.0 vs. 1.5 mesi (p=0.001), la percentuale di risposta complessiva (ORR) è stata di 8.6% vs. 0%
(p=0.006) e la percentuale di controllo della malattia è risultata essere il 41.1% vs. 24.8% (p=0.002); (HR:
0.68; 95% CI, da 0.54 a 0.86) [8].
Se si considera lo stato di performance, c'è uno squilibrio fra i pazienti arruolati nei due bracci a favore del
braccio di controllo; nel braccio sperimentale i pazienti con ECOG PS pari a 0 ed 1 erano rispettivamente il
28.5% ed il 71.5%, mentre nel braccio di controllo erano il 38.5% ed il 61.5%. L'analisi multivariata della OS
ha mostrato che lo stato di performance è il fattore prognostico più importante: HR 0.48 (p<0.0001).Tale
sbilancio potrebbe aver inficiato gli esiti.
Gli studi di supporto di fase II, entrambi non randomizzati, in aperto ed a singolo braccio, hanno arruolato
complessivamente 226 pazienti già trattati con chemioterapia a base di platino. Nel primo studio di ridotte
dimensioni (n=51), è stata osservata una percentuale di risposta del 17.6% (IC 95%; 7.7-30.8%), valutata
come endpoint I da un gruppo indipendente di revisione. La durata della risposta è stata di 9.1 mesi. La PFS
mediana è stata di 3.0 mesi, mentre la OS mediana è stata di 6.6 mesi [7].
Nel secondo studio, in cui sono stati arruolati 175 pazienti, la percentuale di risposta (risposta completa +
risposta parziale, secondo i criteri modificati del WHO) è stata del 14.6% (risposta completa 0%), con una
durata della risposta di 5.95 mesi. La PFS mediana è stata 2.76 mesi (IC 95%; 2.56-3.84) e la OS mediana di
7.89 mesi (IC 95%; 6.67-9.69). In questo studio i pazienti avevano uno stato di performance (Karnofsky PS)
di 80-100, CL renale creatinina >20 mL/min (formula di CocK-croft-Gault) [9].
Tabella 1(Appendice)
Dati di sicurezza
Complessivamente 450 pazienti con carcinoma uroteliale a cellule transizionali sono stati esposti al
trattamento alla dose di 320 mg/m2 (n=272) oppure di 280 mg/m2 (N= 178). Le reazioni avverse osservate
con maggiore frequenza sono stati i disturbi ematologici severi (grado 3 - 4) fra cui anemia (17.3%),
leucopenia (45.2%), neutropenia (54.6%), trombocitopenia (4.9%) [10]. Gli eventri avversi severi (grado 3-4)
osservati con tasso > 1%, sono stati: neutropenia febrile (6.7%), disordini cardiaci (1.3%), disordini
gastrointestinali (24.7%), ulcera emorragica ileale (2.2%), stomatiti (2.7%), vomito (2.9%), fatica (14.7%),
infezioni ed infestazioni (6.7%), infezione neutropenica (3.8%), pneumonia (1.1%), anoressia (2.7%), mialgia
(3.1%), disturbi respiratori, toracici e mediastinali (2.0%), disordini vascolari (2.9%) [10].
Sei morti sono riconducibili al trattamento sperimentale, di cui due a causa della mielosopressione, uno
per setticemia, uno per arresto cardio-respiratorio, due per infezione associata a deplezione del midollo
osseo ed uno per infarto del miocardio.
Data di redazione: 13 settembre 2011
5
Nello studio di fase III i principali eventi avversi osservati di grado 3-4 correlati al trattamento sono stati [8]:
Evento Avverso
VFL + BSC (n=253)
BSC (n=117)
Neutropenia
50.0%
0.9%
Fatica/astenia
19.3%
17.9%
Anemia
19.1%
8.1%
Costipazione
16.1%
0.9%
Neutropenia febbrile
6.0%
0%
Trombocitopenia
5.7%
0.9%
Dolore addominale
4.0%
6.0%
Mialgia
3.2%
0%
Stomatiti/mucositi
1.6%
0%
Neuropatia sensoriale
1.2%
0%
Sia la neutropenia che la costipazione risultano essere eventi non cumulativi. In particolare la stipsi è un
effetto di classe degli alcaloidi della vinca e viene raccomandata in scheda tecnica una terapia lassativa
profilattica concomitante [1, 8, 10].
Studi in corso
Nel registro governativo Americano e nel registro sperimentazioni dell'AIFA non risultano essere inseriti
altri studi clinici con vinflunina in seconda linea, per il trattamento di carcinomi a cellule transizionali del
tratto uroteliale, rispetto a quelli già discussi [11,12].
Si segnala uno studio, già concluso, che ha valutato l'efficacia in prima linea del farmaco in associazione a
gemcitabina.
ALTRI REPORT DI HTA
Il report dell’agenzia francese HAS esprime parere favorevole al rimborso del farmaco nel territorio
nazionale. Per quanto riguarda il giudizio in merito al valore terapeutico, l’agenzia non ha attribuito alcun
miglioramento e classifica vinflunina al livello V di Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR) [13].
Lo Scottish Medicines Consortium non raccomanda l’utilizzo di vinflunina in monoterapia per il trattamento
di pazienti adulti affetti da carcinoma a cellule transizionali del tratto uroteliale avanzato o metastatico
dopo fallimento di un precedente regime contenente platino in pazienti con un buon performance status.
La motivazione riportata asserisce che il costo del trattamento non è giustificato se relazionato ai benefici
in termini di salute apportata e, inoltre, l’analisi economica presentata non viene ritenuta sufficientemente
robusta. Poiché nello studio registrativo il braccio sperimentale assumeva vinflunina + BSC, SMC ha ritenuto
opportuno sommare il costo del farmaco (13.072 £/paziente) alla spesa sostenuta per il BSC, ottenendo
così un costo per QALY elevato e non giustificato [14].
Data di redazione: 13 settembre 2011
6
Il NICE, tramite un documento “confidenziale” pubblicato sul proprio sito, non raccomanda l’utilizzo di
vinflunina per l’indicazione che in oggetto. NICE esprime delle perplessità circa il costo incrementale di
13.071 £ per un QALY di 0.131 (ICER 100.100 £ per QALY guadagnato) proposto dalla Ditta, segnalando che
nell’analisi si sensibilità della Ditta, l’inclusione dello spreco del farmaco e l’utilizzo di un valore di utilità
pre-progressione più basso porta ad un aumento significativo dell’ICER (£ 121.100 e 133.100 per QALY
guadagnato rispettivamente)
Il Comitato conclude che il farmaco non possa essere considerato costo-efficace, se inserito nel proprio
contesto nazionale ed esprime inoltre delle perplessità circa l’efficacia della vinflunina verso BSC [15].
ANALISI ECONOMICHE
Studi disponibili
Non risultano pubblicati studi di farmacoeconomia.
Costo del prodotto e delle alternative ed impatto organizzativo
Vinflunina è sottoposta, per l’indicazione in valutazione, a monitoraggio AIFA [16]. Inoltre la Ditta ha
negoziato con AIFA un regime di Payment by results per i primi 3 cicli di trattamento per i pazienti non
responders [17]. E’ quindi obbligatoria una rivalutazione del paziente prima del 4° ciclo (sessantesimo
giorno circa).
Nella tabella seguente si riportano i prezzi relativi alla vinflunina e ai singoli principi attivi che costituiscono
un’alternativa
Principio Attivo
Vinflunina
Confezione
fl 50 mg
fl 250 mg
Prezzo ex-factory
al netto degli
sconti di legge
221,11 €
1.105,56 €
Prezzo al 50% o
prezzo da gara
regionale
---
Paclitaxel
fl 150 mg
fl 300 mg
Cisplatino
Gemcitabina
Carboplatino
Vinblastina
Metotrexato
Doxorubicina
€ 24,01
€ 44,62
Note
Payment by results
negoziato dall’Azienda con
AIFA: rimborso del 100%
dei non responders per i
primi 3 cicli
Utilizzato per il carcinoma
della vescica secondo
estensione di indicazione –
lista AIFA farmaci
oncologici adulti
Prezzi da gara regionale
fl 10 mg
fl 50 mg
fl 1000 mg
fl 50 mg
fl 150 mg
fl 10 mg
fl 50 mg
-------------
€ 1,69
€ 5,36
€ 15.10
€ 2,50
€ 6,88
€ 8.14
Prezzi da gara regionale
---
€ 0.88
Prezzi da gara regionale
fl 10 mg
fl 50 mg
-----
€ 3.95
€ 16.55
Prezzi da gara regionale
Prezzo da gara regionale
Prezzi da gara regionale
Prezzi da gara regionale
Per vinflunina gli schemi di trattamento possono essere due, in base al PS del paziente:
- PS 0: 320 mg/m2
- PS 1 o PS 0 in paziente precedentemente trattati con irradiazione pelvica: 280 mg/m2
Data di redazione: 13 settembre 2011
7
Nella tabella seguente si riportano i costi per ciclo (21 giorni) relativi al trattamento con vinflunina,
considerando un paziente con una superficie corporea di 1,8 m2:
PS
0
1 o 0 con prec.
Irradiazione pelvica
Costo/Ciclo
2.545,95 €
2.211,12 €
Spreco/Ciclo
106,08 €
No
Costo/Ciclo totale
2.652,03 €
2.211,12 €
Nella tabella seguente si riportano i costi relativi ad un ciclo delle alternative:
Schedula
Costo/Ciclo
Spreco/Ciclo
Costo/Ciclo totale
Paclitaxel in
23.05 - 26.77 €
0.96 – 17.85 €
24.01 – 44.62 €
monoterapia §
80-100 mg/m2
(q=7 o 21 giorni, in base
all’emocromo del pz.)
Paclitaxel*225 mg/m2
69.81 €
8.21 €
78.02 €
gg 1 +
Carboplatino*AUC 6 §§
gg 1 (q=21 giorni)
Gemcitabina*1000
96.01 €
10.67 €
106.68€
mg/m2 gg 1, 8, 15 +
Cisplatino*75 mg/m2 gg
1 (q=28 giorni)
M-VAC:
47.72 €
18.59 €
66.31 €
Metotrexato*30 mg/m2
gg 1, 15, 22 +
Vinblastina*3 mg/m2
gg 2, 15, 22 +
Doxorubicina 30 mg/m2
gg 2 + Cisplatino 70
mg/m2 gg (q=28 giorni)
§: schema utilizzato nella pratica clinica corrente
§§: dosaggio calcolato in base alla clearance renale, mediamente si ottiene un dosaggio di 100 mg/m2
Si fa presente che le schedule di trattamento riportate possono essere lievemente modificate per quanto
riguarda posologia e schema di somministrazione, in base alle necessità cliniche del paziente.
Il segnala che paclitaxel rientra nell’elenco dei farmaci oncologici ad elevato costo, secondo la DGR n°
734/2007, pertanto per gli schemi di trattamento contenenti tale principio attivo si dovrà contabilizzare
anche il costo di somministrazione (350 €/somministrazione).
ANALISI DI IMPATTO SUL BUDGET
Per effettuare la stima della popolazione target la Ditta ha utilizzato il Registro Tumori Veneto del 2010, che
stima 1898 pazienti/anno affetti da tumore ala vescica (tale dato comprende tutti gli stadi di malattia). Il
30% della totalità dei casi di carcinoma della vescica presenta alla diagnosi una malattia muscolo-invasiva
associata ad un alto rischio di evolvere in malattia metastatica: riferendosi ai 1898 casi di partenza, il 30% é
pari a 569 pazienti/anno;
Del restante 70% dei casi, pari a 1329 pazienti/anno, con diagnosi di malattia superficiale, circa il 15% di
essi si stima che evolverà in malattia metastatica: riferendosi a 1329 casi, il 15% é pari a 199 pazienti/anno;
Pertanto, sommando le due popolazioni di pazienti sopra descritte, il numero stimato di pazienti eleggibili a
una chemioterapia di prima linea è pari a 769 pazienti/anno;
Data di redazione: 13 settembre 2011
8
Di questi, la percentuale di pazienti che si stima effettui una prima linea di chemioterapia a base di platino è
del 67%, pari a 515 pazienti/anno;
Di questi, si stima che il 59% vada in progressione dopo la prima linea a base di platino: pertanto il numero
di pazienti/anno potenzialmente eleggibili a una seconda linea di chemioterapia è pari a 304;
Di questi, la quantificazione dei pazienti con Performance status 0 o 1, cioè potenzialmente suscettibili al
trattamento con vinflunina secondo l’indicazione terapeutica, rappresenta la sfida più ardua.
In assenza di dati epidemiologici e di rilevazioni di mercato ad hoc, sulla base delle indicazioni espresse da
alcuni Opinion Leaders di livello nazionale (Panel di esperti), si stima che la percentuale di pazienti con
Performance status 0-1 sia pari al 55%, che corrisponde nella Regione Veneto a 167 pazienti/anno
potenzialmente eleggibili al trattamento con vinflunina in seconda linea di chemioterapia.
La ditta stima una penetrazione del farmaco nel mercato come segue:
Anno Mobile
%
Penetrazione
Mercato
Nr. Pazienti
1°
18%
2°
30%
3°
42%
4°
51%
5°
57%
30
50
70
86
96
In base a tali dati, si è calcolato un impatto di spesa nel mercato Veneto, per il primo anno, tenendo in
considerazione il diverso costo dei 2 schemi di trattamento di vinflunina. La Ditta ha considerato il numero
di cicli effettivamente eseguito nello studio clinico e ha utilizzato per l’analisi la stratificazione della
popolazione target, attribuendo le percentuali dei soggetti trattati al corrispettivo numero di cicli, come
riportato dallo studio registrativo. Si è così calcolato l’importo a carico della Ditta e quello a carico della
Regione del Veneto, sulla base del Payment by Results che prevede il rimborso del costo del farmaco per i
primi 3 cicli in caso di insuccesso terapeutico.
Distribuzione della
durata del trattamento
(settimane)
0-<3
≥3-6
≥ 6 - < 12
BSC
N. pz (%)
Dati trial
15 (12,8)
16 (13,7)
35 (29,9)
≥ 12 -< 18
17 (14,5)
≥ 18
34 (29,1)
VINFLUNINA + BSC
Dati trial
Stime per modello
N. pz (%)
% pazienti
34 (13,7)
13,7% = 1 ciclo
56 (22,6)
22,6% = 2 cicli
51 (20,6)
10,3% = 3 cicli
10,3% = 4 cicli
39 ( 15,7)
7,85% = 5 cicli
7,85% = 6 cicli
68 ( 27,4)
27,4% = 7 cicli
Sono stati proposti 3 scenari per il primo anno di commercializzazione, considerando il costo del farmaco
per ciclo di trattamento.
1) Maggioranza di pazienti con PS = 1 (rapporto 70%-30%) come riportato nelle caratteristiche basali dello
studio di fase III
PS = 1 (2.211,12 € a ciclo/pz.)
Distribuzione della
durata del trattamento
(settimane)
Stime per modello
0-<3
13,7% = 1 ciclo
Nr. Pazienti
% pazienti
Data di redazione: 13 settembre 2011
3
Spesa sostenuta Spesa sostenuta
dalla Regione
dalla Ditta
del Veneto
6.633,36 €
--9
≥3-6
≥ 6 - < 12
22,6% = 2 cicli
10,3% = 3 cicli
10,3% = 4 cicli
7,85% = 5 cicli
7,85% = 6 cicli
27,4% = 7 cicli
5
2
2
2
2
6
22.111,20 €
13.266,72 €
-----
TOT.
28.757,83 €
----17.688,96 €
22.111,20 €
26.533,44 €
92.867,04 €
159.200,64 €
PS = 0 (2.652,03 € a ciclo/pz.)
Distribuzione della
durata del trattamento
(settimane)
Stime per modello
0-<3
≥3-6
≥ 6 - < 12
13,7% = 1 ciclo
22,6% = 2 cicli
10,3% = 3 cicli
10,3% = 4 cicli
7,85% = 5 cicli
7,85% = 6 cicli
27,4% = 7 cicli
Nr. Pazienti
% pazienti
1
2
1
1
1
1
2
Spesa sostenuta Spesa sostenuta
dalla Regione
dalla Ditta
del Veneto
2.652,03 €
10.608,12 €
7.956,09 €
-----
TOT.
21.216,24 €
------10.608,12 €
13.260,15 €
15.912,18 €
37.128,42 €
76.908,87 €
Totale sostenuto dalla Ditta: 49.974,07 €
Totale sostenuto dalla Regione del Veneto: 236.109.51 €
Per gli altri 2 scenari proposti sono state eseguite analoghe modalità di calcolo, di cui si riportano i risultati:
2) Stessa percentuale di pazienti con PS 0 e PS 1 (rapporto 50%-50%):
Totale sostenuto dalla Regione del Veneto: 209.115,45 €
Totale sostenuto dalla Ditta: 53.494,65 €
3) Maggioranza di pazienti con PS = 0 (rapporto 30%-70%):
Totale sostenuto dalla Ditta: 68.077,53 €
Totale sostenuto dalla Regione del Veneto: 255.068,64 € [18].
Commenti
L’analisi economica presentata dalla Ditta raffigura 3 possibili scenari in base al PS dei pazienti, in quanto
tale dato clinico si configura con schedule posologiche differenti.
Poiché nello studio registrativo la durata mediana del trattamento nel braccio sperimentale (vinflunina +
BSC) è stata di 9.5 settimane (9.4 settimane nel braccio di controllo, BSC) e poiché il farmaco beneficia di
payment by results per i primi 3 cicli (9 settimane), si è ritenuto opportuno, al fine di stimare l’impatto
economico della nuova tecnologia sulla Regione del Veneto, eseguire un calcolo sulla percentuale di
pazienti effettiva che, da studio registrativo, ha portato a termine un certo numero di cicli. Il numero dei
pazienti è stato approssimato in modo da eseguire un calcolo su numeri interi.
Per quanto concerne la popolazione target, si ritiene che la stima di 167 pazienti candidabili ad una II linea,
dopo aver fallito una I linea a base di platino, sia leggermente sopravvalutata e che i soggetti che possono
beneficiare del trattamento possano essere tra la metà e i 2/3 di tale cifra, sia per l’età dei pazienti, sia per
eventuali co-morbidità, sia per lo scadere delle condizioni generali di salute e quindi del Performance
Status. Sembra invece lievemente sottostimata la penetrazione del mercato nel primo anno di
commercializzazione del prodotto.
Data di redazione: 13 settembre 2011
10
I dosaggi di vinflunina considerati sono quelli riportati in scheda tecnica. Non è stato considerato un
ipotetico aumento di dosaggio in pazienti che, iniziando il trattamento con 280 mg/m2 possono aumentare
il dosaggio a 320 mg/m2 in assenza di qualsiasi tossicità ematologica, in quanto tale eventualità risulta
essere piuttosto remota, a causa del profilo clinico di tali pazienti e del profilo di tollerabilità del farmaco.
Nell’analisi dell’impatto economico non sono stati presi in considerazione i costi relativi alla cura degli
eventi avversi. Poiché alcuni di essi si sono presentati nel braccio sperimentale dello studio registrativo in
percentuale rilevante rispetto al braccio di controllo (neutropenia 50.0% vs. 0.9%, neutropenia
febbrile 6.0% vs. 0% e costipazione 16.1% vs. 0.9%), il costo degli interventi terapeutici necessari
non possono essere trascurati.
Nonostante sia stato calcolato solo il costo di un ciclo di vinflunina e delle alternative proprio in
considerazione del fatto che il numero mediano di cicli per vinflunina corrisponderebbe ad una
durata di trattamento tale per cui il costo del farmaco sarebbe a carico della Ditta (per fallimento
terapeutico), si può evidenziare una netta differenza dei costi tra vinflunina e gli altri trattamenti,
sia per l’alto costo della nuova tecnologia sia per i prezzi delle alternative che risultano favorevoli,
grazie all’acquisto tramite gare regionali.
BIBLIOGRAFIA
1. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Javlor®.
2. Linee guida AIOM 2009 - Carcinoma della vescica (stesura settembre 2009)
3. http://www.registrotumoriveneto.it (accesso il 27/06/11)
4. European Association of Urology - Guidelines 2010
5. Bladder cancer: ESMO Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up – 2010
6. http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/normativa-di-riferimento-sperimentazione-clinica
7. Culine et al. British Journal of Cancer 2006; 94:1395-1401
8. Bellmunt J. et al, JCO 2009; 27:4454-4461
9. Vaughn D.J. et al, Cancer 2009; 18: 4110-4117
10. EPAR. http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/javlor/H-983-en6.pdf (accesso il 27/06/11)
11. http://clinicaltrials.gov (accesso il 27/06/11)
12. http://oss-sper-clin.agenziafarmaco.it
13. www.has-sante.fr
14. www.scottishmedicines.org
15. www.nice.org.uk
16. http://antineoplastici.agenziafarmaco.it
17. Gazzetta Ufficiale n. 303 del 29/12/2010
18. Dossier della Ditta – Maggio 2011
19. Schemi di chemioterapia, una guida tascabile alla terapia dei tumori solidi – Il pensiero Scientifico
Editore; pag. 71-73
SINTESI
Vinflunina si lega alla tubulina sugli stessi siti di ancoraggio degli alcaloidi della vinca, o vicino a questi,
inibendo la sua polimerizzazione in microtubuli e questo determina la soppressione del fenomeno di
crescita e disassemblaggio simultaneo dei microtubuli, l’interruzione della dinamica dei microtubuli,
l’arresto della mitosi e l’apoptosi. Il farmaco è registrato per la seguente indicazione: in monoterapia per il
trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma a cellule transizionali del tratto uroteliale avanzato o
metastatico dopo fallimento di un precedente regime contenente platino. L’efficacia e la sicurezza di
vinflunina non sono state studiate nei pazienti con Performance status (PS)≥ 2. E’ prevista una
somministrazione ogni 3 settimane:
• 280 mg/m² per pazienti con PS pari a 1 o di PS pari a 0 e precedente irradiazione pelvica,
• 320 mg/m² per pazienti con PS pari a 0
Data di redazione: 13 settembre 2011
11
Ad oggi non vi sono alternative registrate, se non paclitaxel (estensione di indicazione prevista dalla lista
AIFA) e nella pratica clinica vengono proposte le seguenti alternative:
BSC;
- chemioterapia sempre a
base di platino (cisplatino o carboplatino) o M-VAC;
paclitaxel
in
monoterapia
o
in
combinazione
con
carboplatino;
- inserimento del paziente in un protocollo sperimentale.
Nello studio registrativo di fase III, RCT in aperto, sono stati arruolati 370 pazienti che sono stati
randomizzati 2:1 a ricevere vinflunina+BSC vs. BSC. E’ stata eseguita un’analisi ITT e si è rilevata un’OS
(endpoint I) di 6.9 vs. 4.6 mesi (differenza statisticamente non significativa). Un’analisi post-hoc condotta
sulla popolazione elegibile (n=351), ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della OS:
6.9 vs. 4.3 mesi, p=0.013. I 13 pazienti esclusi presentavano violazioni maggiori del protocollo (trattati con
più linee di chemioterapia, trattati con terapia adiuvante o neoadiuvante, non in progressione dopo la
prima linea di trattamento contenente platino).
Sono stati considerati altri 2 studi di fase seconda, non randomizzati e a singolo braccio in cui si valutava la
percentuale di risposta: 17.6% (su 51 pazienti) e 14.6% (su 175 pazienti, con analisi ITT su 151 pazienti).
Gli eventi avversi di grado 3-4 che si sono verificati con maggior frequenza sono stati: neutropenia (50%),
fatica/astenia (19.3%), anemia 19.1% e costipazione (16.1%).
Per quanto concerne i report di HTA di altri Paesi si segnala che l’HAS francese ha dato parere favorevole al
rimborso del farmaco, con livello V di ASMR, SMC e NICE non ne raccomandano l’utilizzo.
La Ditta ha presentato un’analisi dei costi che prevedevano una stratificazione del numero dei pazienti per
ciclo di trattamento in base a quanto riportato dallo studio registrativi, poiché la mediana di trattamento
risulta essere di 9.5 settimane (3 cicli), periodo massimo previsto per il rimborso del costo del farmaco per
fallimento terapeutico (Payment by Results). I costi previsti per ciclo di trattamento risultano molto più
elevati (2.211,12 - 2.652,03 €, in base al PS) di quelli delle alternative, anche in virtù dei prezzi agevolati per
l’acquisto in Regione dei farmaci tramite gare regionali.
Data di redazione: 13 settembre 2011
12
Appendice
Tabella 1
Referenza
Bellmunt J. et al, JCO 2009;
27:4454-4461 [8]
Culine S. et al, British
Journal of Cancer 2006;
94:1395-1401 [7]
Vaughn D.J. et al, Cancer
2009; 18: 4110-4117 [9]
n. pazienti, patologia, trattamenti
370 pz. con TCCU avanzato o
metastatico già trattati con
chemioterapia a base di platino:
2
- VFL 320 mg/m ogni 21 gg + BSC
(n=253); durata del trattamento 9.5
settimane
- BSC (n=117); durata del trattamento
9.4 settimane
2
VFL 320 mg/m ogni 21 gg (n=51)
2
VFL 320 mg/m ogni 21 gg (n=175)
Disegno/Fase
RCT, random 2:1,
fase III, in aperto, analisi
ITT (n= 370).
Studio clinico, nonrandom.singolo braccio,
fase II
Studio clinico, nonrandom, singolo braccio,
fase II, analisi ITT (n=151)
Misura di esito
primario
Endpoint I: OS
Risultati su
outcome primario
Endpoint I: OS
braccio VFL vs.
BSC:
6.9 vs 4.6 mesi
(p=ns)
Jadad score*
Endpoint I: % di
risposta
% di risposta:
17.6% (IC 95%,
7.7-30.8%)
% di risposta:
14.6% (IC 95%,
9.4-21.2%)
1
Endpoint I: % di
risposta (RC+RP)
1
1
TCCU: carcinoma a cell. transizionali del tratto uroteliale; VFL: vinflunina; BSC: best supportive care; OS:sopravvivenza complessiva; RC: risposta completa; RP: risposta
parziale.
*Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori
garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che
ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due.
Data di redazione: 13 settembre 2011
13
