NEURONI COME OSCILLATORI
MOLTE CELLULE NERVOSE ESIBISCONO ATTIVITÀ ELETTRICA
PERIODICA. QUALE È LA GENESI DI TALE ATTIVITÀ RITMICA? È
POSSIBILE INDURRE PARTICOLARI SEGNALI PERIODICI MEDIANTE
INTERVENTI ESTERNI?
G. MONTICELLI
Istituto di Fisiologia Generale e di Chimica Biologica dell'Università di Milano.
Uno degli aspetti più affascinanti negli studi sul sistema nervoso è costituito dalla
specificità e dal ruolo funzionale delle cellule prese individualmente.
Specificità, pure, delle connessioni delle cellule nervose fra loro e con cellule
appartenenti ad altri tessuti come possono essere quelle di un muscolo, della pelle, di
ghiandole ecc. Il tipo di connessione determina se una cellula è sensoria o motoria o se
svolge altre funzioni. Oltre a ciò ogni cellula è caratterizzata da proprietà, oltre a
dimensioni e forma, quali il tipo di segnali che essa genera e manda ad altre cellule.
Mentre è abbastanza chiaro che fattori genetici stabiliscono in qualche modo il progetto
dei collegamenti e la struttura del sistema nervoso, seri problemi si hanno quando si
tenta di analizzare il meccanismo coinvolto con lo stabilirsi delle connessioni e la
determinazione delle proprietà cellulari. La forma, la posizione, le funzioni svolte e le
connessioni sono individualmente predeterminate per tutti i neuroni?
Per un cervello di mammifero sembra abbastanza difficile, o meglio impossibile, dato
l'elevato numero di cellule che lo compongono (più di 109), operare sperimentalmente
per rispondere alle domande sopra poste. Attualmente non vi è alcun metodo ovvio
possibile per affrontare problemi di questo tipo nel cervello dei vertebrati. Particolare
interesse rivestono quindi certi invertebrati come il gambero, la sanguisuga e vari tipi di
insetti e di molluschi, che presentano il notevole vantaggio di possedere un sistema
nervoso relativamente semplice, con un numero ridotto di cellule con dimensioni, a
volte, assai rilevanti. Il numero ridotto di cellule non deve trarre in inganno, trattandosi
sempre di sistemi composti da poche migliaia di neuroni. In tali casi, comunque, è di
gran lunga meno difficile caratterizzare un buon numero di cellule, stabilire le loro
interconnessioni, determinare le loro funzioni e le loro proprietà.
Un esempio eclatante della qualità delle informazioni ottenibili da una scelta opportuna
del preparato sperimentale è offerto dai lavori di Hodgkin, Huxley e Katz (1, 2, 3, 4) nei
primi anni cinquanta. Essi lavorando sull'assone gigante di calamaro, che può avere un
diametro fino a 1 mm, rivoluzionarono gli studi di neurofisiologia consentendo
considerevoli progressi nella comprensione delle proprietà fondamentali dell'attività
nervosa.
Negli ultimi venticinque anni numerosi ricercatori hanno lavorato intensamente,
ottenendo risultati estremamente interessanti sul sistema nervoso di lumache, granchi,
cavallette e numerosi altri invertebrati stimolando i loro neuroni, spesso di notevoli
dimensioni, mediante microelettrodi inseriti nella cellula.
A parte casi molto particolari in cui è possibile riconoscere a prima vista una cellula o un
tronco nervoso, in generale l'identificazione di un neurone e la determinazione delle
interconnessioni non sono problemi di soluzione immediata. Data, inoltre, l'esigenza di
eseguire sempre un numero elevato di esperimenti su una stessa cellula al fine di
determinarne le caratteristiche, nasce la necessità di riconoscere cellule nervose
specifiche in un ganglio. A tale fine si procede oramai da tempo ad una precisa
mappatura preventiva dei sistemi in esame. I criteri usati nella caratterizzazione di una
cellula in un ganglio sono molteplici. L'importante è che il criterio adottato, salvo casi in
cui i criteri di identificazione sono difficili da determinare, sia tale per cui le
caratteristiche determinate rimangano costanti per una data cellula nervosa.
Tra i criteri più semplici si ricordano la posizione della cellula nel sistema e l'aspetto del
corpo cellulare con caratteristiche quali le dimensioni, il colore, la pigmentazione ed
altre. Interessanti e di grande utilità sono anche le caratterizzazioni dalle proprietà
elettriche come il potenziale di membrana, il potenziale d'azione con la sua forma e
durata, la configurazione delle scariche spontanee e l'attività sinaptica spontanea.
Riconoscimenti di neuroni possono essere ottenuti anche perturbando il sistema. Una
cellula può cioè essere riconosciuta studiando le sue risposte elettriche ottenute
stimolando un tronco nervoso identificato, applicando particolari sostanze come
acetilcolina, 5-idrossitriptamina, varie catecolamine e aminoacidi.
In Fig. 1 è dato un esempio di mappatura del ganglio subesofageo di Helix aspersa
ottenuto classificando i neuroni secondo il tipo di risposta elettrica (depolarizzazione o
iperpolarizzazione) all'app!icazione di acetilcolina.
Alcune tecniche di marcatura consentono oggi di identificare i percorsi assonali.
Coloranti di varia natura sono introdotti nei corpi cellulari mediante microelettrodi e
indotti a migrare mediante impulsi di corrente. L'ideale è trovare un colorante non
tossico per le cellule in modo da potere, contemporaneamente alla colorazione,
determinare le caratteristiche elettriche. Attualmente è disponibile un giallo della serie
Procion che, dopo quattro ore di iniezione, si è visto che non apporta modificazioni
sostanziali al potenziale di riposo delle cellule, né disturba la conduzione del potenziale
d'azione o i potenziali sinaptici. Possibilità di questo genere consentono notevoli
progressi negli studi dei collegamenti fra le varie cellule in un ganglio o in gagli diversi
(v. anche Fig. 2).
L'identificazione di una cellula può anche essere effettuata mediante le moderne tecniche
neurochimiche che consentono di stabilire la presenza di dopamina, 5-idrossitriptamina,
vari enzimi come colinesterasi, colinacetilasi e altre sostanze dentro o sul corpo
cellulare.
In un sistema nervoso, la trasmissione dell'informazione dipende dalla propagazione dei
potenziali d'azione. Generalmente, il meccanismo di propagazione è tale da trasmettere
segnali sempre della medesima ampiezza.
Dall'osservazione che i potenziali d'azione sono messaggi digitali si deduce che
l'ampiezza dei segnali non contiene informazioni. L'informazione quindi deve essere
codificata sotto forma di intervalli di tempo, ad esempio fra due potenziali d'azione
successivi o fra due o più gruppi di segnali. Lo studio della frequenza di scarica in
cellule nervose, isolate per studiare la loro attività endogena o inserite nella loro rete
naturale, è, di conseguenza, molto importante.
Molti neuroni sono in grado di generare sequenze di impulsi a frequenza costante o
variabile ed è noto da osservazioni sperimentali che questa frequenza può essere
modulata mediante stimoli sensoriali, ingressi sinaptici o correnti applicate. In molte
cellule recettrici la membrana cellulare presenta un normale potenziale di riposo in
assenza di stimolazione e si depolarizza solo dopo che uno stimolo opportuno è stato
applicato.
In laboratorio, generalmente, si sottopongono queste cellule ad una stimolazione
mediante un impulso di corrente a gradino. Vi sono una grande varietà di recettori che
si adattano lentamente, ovvero scaricano potenziali d'azione ad una data frequenza o ad
una frequenza che va diminuendo fino ad un valore di stato stazionario, durante tutto il
tempo di stimolazione. Viceversa vi sono altri recettori che si adattano rapidamente e la
loro risposta ad uno stimolo continuo consiste solo di un transitorio.
Risposte di quest'ultimo tipo sono tipiche di molti recettori pressori o di tatto.
Ad esempio, nel corpuscolo del Pacini (recettore pressorio in grado di trasdurre energia
meccanica in una variazione del potenziale elettrico di membrana della espansione
terminale della fibra nervosa) il rapido adattamento è dovuto in gran parte alle proprietà
della capsula che circonda la membrana recettrice. Durante una compressione prolungata
le lamine più profonde di questa capsula sono deformate solo transitoriamente e il
potenziale generatore (ovvero la variazione elettrotonica, di tipo depolarizzante, del
potenziale di membrana) decade rapidamente. Rimuovendo la capsula si è notato che il
potenziale generatore viene mantenuto più a lungo.
In numerose cellule si è trovato che la frequenza di scarica, in risposta ad una
stimolazione con correnti stazionarie, aumenta progressivamente, in un ampio intervallo,
con l'ampiezza della corrente applicata.
Oltre a cellule che rispondono ripetitivamente a stimoli stazionari applicati ve ne sono
anche che possiedono attività ritmica spontanea (oltre alle cellule nervose di molti
invertebrati si ricordano le cellule pacemaker del cuore). La ritmicità è considerata, in
questi casi, dovuta alle proprietà delle cellule stesse. Nei neuroni, i potenziali d'azione
dovuti ad attività autoritmica sono preceduti da una lenta e graduale depolarizzazione
della membrana, del tutto simile al prepotenziale riscontrato in cellule delle regioni
pacemaker cardiache (v. anche Fig. 3). L'aver ottenuto, in alcuni esperimenti, delle
scariche di potenziali d'azione dopo completo isolamento di un neurone ha fornito la
dimostrazione definitiva dell'attività autoritmica di certe cellule nervose.
La frequenza spontanea di scarica di queste cellule può essere modulata da trasmettitori
chimici come adrenalina e acetilcolina, dalla temperatura e da altri fattori fra cui ancora
le correnti applicate. Grande importanza per la genesi o il manifestarsi di una attività
autoritmica ha la composizione del mezzo di perfusione o dell'ambiente naturale in cui
sono immerse.
L'esistenza di cellule aventi una attività elettrica autoritmica apre un grosso
interrogativo. Qual è il meccanismo che porta la membrana cellulare ad
autodepolarizzarsi ritmicamente permettendo così la genesi di sequenze di potenziali
d'azione? E ancora, che ruolo hanno le altre cellule nella formazione del ritmo?
Per tentare di rispondere a queste domande appare di fondamentale importanza condurre
esperimenti in cui lo stato elettrico di tali cellule viene perturbato mediante correnti di
vario tipo inviate nella cellula in esame o in cellule in qualche modo collegate con quella
in esame. Risposte ottenute con disegni sperimentali del tipo sopra descritto possono
fornire anche utili informazioni sulle condizioni di sincronismo di un gruppo di cellule.
Ma vediamo brevemente quali tipi di oscillatori possiedono i sistemi biologici.
Sequenze di segnali ritmici possono essere generate da un oscillatore centrale o da un
circuito riflesso in cui un segnale sensorio di ritorno da un movimento inizia, innescando
una particolare rete neuronale, la ripetizione del movimento stesso. Mentre molti
comportamenti ritmici, in invertebrati, sembrano essere generati da oscillatori centrali,
un esempio di comportamento ritmico che sembra derivare da un circuito riflesso è
quello del moto delle conchiglie.
Gli oscillatori biologici, in generale, possono essere divisi in due classi:
l) oscillatori in cui il ritmo è generato da due o più neuroni in funzione delle loro
connessioni sinaptiche chimiche o elettriche;
2) oscillatori endogeni in cui la ritmicità deriva da una oscillazione propria del
potenziale elettrico di membrana di un singolo neurone.
Il primo tipo di oscillatori può essere ulteriormente diviso in due sottogruppi. Nel primo
sottogruppo si considerano oscillatori in cui il ritmo è derivato in funzione dei segnali
che viaggiano in una specifica rete sinaptica che forma un circuito circolare. Il più
semplice di tali oscillatori è costituito da due soli elementi che sono alternativamente
attivi. Questo risultato potrebbe essere prodotto da connessioni inibitorie reciproche;
ovvero mentre il primo neurone è attivo, il secondo è inibito dall'attivitá di questo e
rimane in uno stato di inibizione fino a che è in grado di attivarsi e inibire il primo
neurone con modalità identiche.
Negli oscillatori appartenenti al secondo sottogruppo, invece, la ritmicità deriva dalle
caratteristiche proprie delle membrane delle cellule che formano un sistema
elettrotonicamente accoppiato e costituiscono quindi una unità autoritmica.
Nel caso di giunzioni elettrotoniche fra neuroni si ha un passaggio diretto di corrente fra
le cellule. Quindi le variazioni di potenziale elettrico di membrana in una cellula
appaiono attenuate in tutte le altre cellule accoppiate. Accoppiamenti di questo tipo
possono essere molto importanti per una rapida trasmissione dell'eccitamento o di un
segnale inibitorio e possono produrre anche attività sincrona. Una funzione molto
importante che é stata riscontrata in tali tipi di sistemi è quella di integrazione di segnali
in entrata. Cioè il sistema può ricevere molti segnali in ingresso, ma dà un segnale in
uscita solo quando viene raggiunto un particolare livello critico di eccitamento.
Gruppi di cellule elettrotonicamente accoppiate sono stati trovati da Berry e Levitan et
al. (5, 6) in un buon numero di gangli di gasteropodi; spesso però il loro ruolo nel
comportamento dell'animale non è noto. In nessun caso l'attività ritmica degli oscillatori
fin qui trattati, può essere attribuita all'attivitá oscillatoria endogena di qualcuno dei
neuroni componenti il sistema.
In generale, i due tipi di oscillatori sopra descritti sono inseriti in una rete nervosa in
modo da integrarsi vicendevolmente. In Fig. 4 è rappresentata schematicamente
l'interazione fra due interneuroni del ganglio boccale sinistro dell'Aplysia. Essi sono
elettrotonicamente accoppiati fra loro e con le numerose cellule nervose che seguono
immediatamente e possono ricevere da altre cellule, a monte, un'ampia varietà di impulsi
sinaptici. Il risultato dell'interazione di questi due neuroni (BL4 e BL5) è un segnale
comune (e quindi con uguale contenuto di informazioni) in uscita. Inoltre, i vari tipi di
connessioni con il gruppo di cellule a valle consentono la produzione di un’ampia
varietà di eventi sinaptici nelle cellule seguenti. In particolare si potranno avere sia
potenziali sinaptici di tipo chimico, che puramente elettrotonici, ma anche misti
(elettrotonici e per mediatori chimici).
Gli oscillatori endogeni, invece, sono neuroni in cui il potenziale di membrana varia
ritmicamente fra uno stato di relativa iperpolarizzazione e uno stato di relativa
depolarizzazione. In alcune cellule la fase di depolarizzazione supera il valore soglia per
l’insorgenza del potenziale d'azione, producendo una scarica o un treno di potenziali
d'azione senza che il fenomeno sia stato originato sinapticamente. La frequenza di
variazione del potenziale di membrana è legata al tipo di attività autoritmica registrata.
Frequenze molto basse provocano sequenze di scariche mentre valori piú alti della
frequenza di oscillazione possono dar luogo a scariche ripetitive regolari (v. anche Fig.
3).
Esistono comunque cellule eccitabili in cui il potenziale di membrana oscilla senza pero
generare potenziali d'azione.
Dal punto di vista della semplicità di tali oscillatori sembra che essi possano essere
molto diffusi, come generatori di attività ritmica, nel sistema nervoso degli invertebrati.
La frequenza propria di questi oscillatori può essere modificata da ingressi sinaptici e la
loro oscillazione può essere sincronizzata con l'attività di altre cellule mediante
connessioni sinaptiche sia di tipo elettrico che chimico.
Esperimenti eseguiti su neuroni del ganglio addominale di Aplysia da Arvanitaki,
Chalazonitis, Gainer et al. (7, 8, 9) hanno fornito una dimostrazione in tre punti della
possibilità dell'origine endogena delle scariche ripetitive. Innanzitutto si è osservato che
è possibile modificare la frequenza delle sequenze di scarica mediante stimolazione con
correnti continue. Correnti continue depolarizzanti accelerano le scariche mentre
iperpolarizzando la membrana cellulare si può anche avere il blocco delle scariche.
Inoltre sia le onde lente che le sequenze di scarica registrate con amplificatori ad alto
guadagno non hanno mostrato potenziali postsinaptici sovrapposti, tranne qualche
rumore sinaptico casuale. Altri esperimenti sono stati condotti impedendo l'attivazione
sinaptica ortodromica mediante legature dei nervi afferenti e registrando dal soma
l'attività elettrica. Anche in questi casi si sono ottenute registrazioni del tipo sopra
descritto e quindi di origine endogena.
Un comportamento di cui possono essere responsabili degli oscillatori endogeni è il
ciclo ripetitivo connesso con il ritmo del filtro pilorico dell'aragosta che seleziona
particelle di cibo durante il pasto. Maynard (10) ha trovato che la regolarità del
movimento è normalmente mantenuta da un segnale ritmico uscente da tre cellule
accoppiate elettrotonicamente. Considerato anche il basso numero di cellule coinvolte
nella generazione del ritmo egli fu in grado di osservare lente oscillazioni del potenziale
di membrana, in assenza di potenziali d'azione, in tutte e tre le cellule. Operando in un
modo del tutto analogo Watanabe et al. (11) trovarono che le sequenze di scarica in
neuroni autoritmici del ganglio cardiaco dello stomatopodo Squilla oratoria, possono
essere attribuite alle proprietá oscillatorie endogene delle cellule individuali. La cellula
con frequenza di scarica piú elevata determina il ritmo mediante un accoppiamento
elettrotonico con tutte le altre cellule del gruppo.
Agenti neurochimici specifici applicati alle singole cellule non agiscono sul ritmo tranne
quando sono applicati alla cellula che segna il ritmo per l'intero gruppo.
Ovvero, in questo caso, l'accoppiamento elettrotonico non serve a generare il ritmo del
sistema, ma a sincronizzare il segnale d'uscita del gruppo di cellule.
Da quanto sopra esposto, con particolare riferimento agli oscillatori endogeni, nasce la
curiositá di vedere come è possibile generare o modificare, mediante opportuna
stimolazione, i vari tipi di segnali elettrici prodotti dai singoli neuroni. A tale scopo
vengono spesso usati impulsi rettangolari di corrente o correnti alternase sinusoidali.
Neuroni di dimensioni sufficientemente elevate vengono impalati con due o piú
microelettrodi per registrare l'andamento del potenziale elettrico all'interno della cellula
e per erogare corrente.
Nell'assone gigante di calamaro è stato trovato che, in risposta ad una corrente alternata
sinusoidale, si ha un treno di potenziali d'azione con valore soglia dipendente dalla
frequenza dello stimolo ed esiste un particolare valore di frequenza a cui il valore di
corrente richiesto per raggiungere la soglia è minimo. Tale valore, inoltre, dipende dalla
concentrazione esterna di calcio e dalla temperatura.
Ma ben più interessanti sono i preparati gangliari di Aplysia, Helix pomatia e altri che
possiedono neuroni che presentano attività autoritmica senza che questa sia dovuta ad
ingressi sinaptici. Simili tipi di scarica, peró, sono stati trovati non solo in questo genere
di cellule, ma anche in neuroni non aventi normalmente attività autoritmica se trattati
con convulsivanti o perfusi con soluzioni carenti di calcio e magnesio.
Poichè, come visto, trattando degli oscillatori endogeni, l'attivitá ripetitiva sotto forma di
potenziali d'azione è un processo dovuto semplicemente all'oscillazione del potenziale di
membrana che durante la depolarizzazione raggiunge il valore soglia per lo scatenarsi
del potenziale d'azione, viene da chiedersi se un neurone normalmente silente possa
essere sede di un'attivitá simile quando provvisto dall'esterno di una corrente lenta
oscillatoria.
Esperimenti condotti su neuroni del ganglio addominale di Aplysia californica e del
ganglio subesofageo di Helix pomatia mostrano che in risposta a stimolazione con
correnti alternate sinusoidali è possibili ottenere tali sequenze di segnali. I risultati
riportati in Fig. 5, relativi ad un neurone del ganglio subesofageo di Helix pomatia
costituiscono un esempio di come sequenze di scariche ripetitive possano essere indotte
dall'esterno. A tal fine basta un semplice confronto visivo con il fotogramma F di Fig. 3.
Non tutte le cellule nervose, però, possono essere stimolate a dare risposte ripetitive.
Molti neuroni rispondono come i recettori fasici, ovvero recettori a rapido adattamento
che, generalmente, segnalano solo l'inizio e la fine dello stimolo.
Poiché non tutte le cellule nervose se depolarizzate fino al loro valore soglia producono
onde lente o sequenze di potenziali d'azione sembra di poter concludere che le
membrane aventi attitudine a sostenere fenomeni oscillatori debbano possedere una
struttura molecolare peculiare, geneticamente predeterminata. Del resto,
sperimentalmente, non è per nulla difficile convertire un neurone con potenziali di
membrana costante, in un oscillatore come, non presenta difficoltà, mediante l'uso di
catecolamine, stabilizzare ad un potenziale di membrana costante una cellula nervosa
che abitualmente è sede di oscillazioni o di scariche ripetitive.
L'effetto di agenti chimici è annullato, ovvero il fenomeno è reversibile, se gli agenti
chimici stessi vengono eliminati. Questa reversibilità dimostra che piccoli cambiamenti
nei deboli legami delle macromolecole che costituiscono la struttura della membrana
sono sufficienti a conferire alla membrana stessa proprietà oscillatorie o, al contrario, a
consentire la stabilizzazione di un normale oscillatore su un fissato potenziale elettrico
di membrana.
Anche il calcio, è stato visto, sembra essere in qualche modo responsabile delle
proprietà oscillatorie.
I possibili meccanismi che possono essere invocati per spiegare le attività ritmiche
spontanee sono più difflcili da immaginare e da definire. Molti fattori esterni e
ambientali possono depolarizzare consistentemente la membrana cellulare. Uno stato di
ipossia, basse temperatura, assorbimento di luce, tensioni meccaniche e varie sostanze
chimiche come peptidi, neuro-ormoni, mononucleotidi ed altre si è visto che possono
produrre depolarizzazione o potenziare una depolarizzazione in corso.
Per spiegare le depolarizzazioni transitorie si è spesso assunta l'esistenza di un
potenziale generatore per analogia al caso di molti recettori. Ma se esiste un potenziale
generatore deve esistere una corrente generatrice che nel nostro caso dovrebbe essere
transcellulare.
L’esistenza di una corrente transcellulare comporta però l'esigenza di avere due correnti
transmembrana (una entrante e l'altra uscente) in due zone specifiche della membrana
cellulare. Questa possibilità non può essere trascurata poiché, non solo durante i
transitori, ma anche durante gli stati in cui le cellule scaricano in stato stazionario
(frequenza costante dei potenziali d'azione) l’importanza di una corrente endogena è
innegabile per la produzione di una attivitá spontanea. È stata anche ipotizzata la
possibile esistenza di una corrente transcellulare continua generata da una diversa
distribuzione di pompe ioniche e permeabilità ai vari ioni in due diverse zone della
membrana cellulare.
La semplice esistenza di una corrente, però, non può spiegare l'esistenza di un fenomeno
oscillatorio a frequenza costante. Esperimenti eseguiti stimolando cellule nervose con
correnti costanti (impulsi rettangolari di lunga durata) mostrano che vi è molto spesso
adattamento, ovvero la frequenza di scarica dei potenziali d'azione diminuisce nel tempo
in cui è applicato lo stimolo per raggiungere un valore di stato stazionario (v. anche Fig.
6).
Sembra quindi ragionevole ipotizzare che, oltre ad un generatore di corrente
transmembrana o transcellulare, vi sia un’influenza di agenti neurochimici per
contrastare o neutralizzare il fenomeno dell'adattamento.
Tali sostanze potrebbero essere delle neuroammine rilasciate continuamente dalle cellule
vicine nello spazio extracellulare in modo da poter raggiungere la membrana del
neurone autoritmico. Tale rilascio, da non confondersi con le usuali sinapsi chimiche,
costituirehbe un controllo neurochimico che insieme con il generatore di corrente
endogeno potrebbe costituire un meccanismo per l'attività autoritmica.
Anche se notevoli progressi sono stati effettuati nel cercare di dare delle risposte alle
domande sopra poste e anche se impariamo sempre più su come il sistema nervoso è
organizzato, moltissimo resta ancora da fare. Certo la neurobiologia non potrà che trarre
vantaggi dalle sempre più sofisticate tecniche messe a disposizione dalla moderna
tecnologia. L'uso dei calcolatori, inoltre, fornisce un valido e insostituibile aiuto
nell'analisi dei dati e nella simulazione di reti nervose che si ipotizzano deputate a certe
funzioni o comportamenti. Ma, per i meccanismi di base, la fantasia del ricercatorc sarà
sempre un mezzo insostituibile.
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Estratto dalla Rivista «Ricerca scientifica ed educazione permanente» dell'Università degli Studi di
Milano, Anno VI - N. 1 – pp. 12-17 - 1979
