Roma, 10 novembre 2012
Prospettive neurofisiologiche nei disturbi
dell’apprendimento
GIANCARLO ZITO
neurologo
Servizio diagnosi e valutazione - IdO
Fenotipo dell’alunno con dsa:
•
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•
•
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Frequenti errori ortografici;
Facile distraibilità – scarsa attenzione;
Lentezza generalizzata (nella lettura, nell’esecuzione di compiti…);
Facile affaticamento;
Memorizzazione difficoltosa (tabelline, sequenze numeriche …);
Organizzazione spaziale difettosa (confusione nella lateralità,
difficoltà spaziale su foglio …);
• Organizzazione temporale difettosa (difficoltà a leggere l’orologio,
ricordare date …);
• Motricità fine non perfetta (difficoltà ad allacciarsi le scarpe, a
tenere in mano la penna, grafia illeggibile …);
• Disturbi emotivi/comportamentali (chiusura o irrequietezza).
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Definizione secondo ICD10 di disordini evolutivi
specifici delle capacità scolastiche
Condizioni caratterizzate da disturbo a carico dei
normali modelli di acquisizione di abilità fin
dalle prime fasi di sviluppo.
Questo non è semplicemente una conseguenza
della mancanza di opportunità di apprendere,
non è il risultato di un ritardo mentale, e non è
dovuto ad una qualsiasi forma di trauma
cerebrale acquisito o malattia.
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Difficoltà inattesa nell’accuratezza e nella
velocità di lettura, nella decodifica di
parole, di lettura del testo e di ortografia,
che è neurobiologica in origine.
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Fenotipo del disturbo
FATTORI
AMBIENTALI
Scuola
Ambiente familiare
Contesto sociale
FATTORI
NEUROBIOLOGICI
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Evidenze che si tratti di un problema
genetico
• “Clustering”
Osservazione
Aggregazione
Studi su gemelli
• Modalitá di
trasmissione
Segregazione
Linkage
• Geni
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Clustering
OSSERVAZIONE
James Hinshelwood nota nel 1917 la presenza di più di
un membro di una famiglia con “cecità congenita alle
parole”
“Trattasi di un soggetto che ottiene vieppiù crescente
attenzione dalle professioni mediche ed in particolare
da quella porzione di essa impegnata nel lavoro
educativo”
Già riconosciuta come entità clinica indipendente da
Kussmaul nel 1877
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AGGREGAZIONE
Genitori e figli condividono esattamente il 50% degli alleli. I
fratelli in media il 50%. A meno di consanguineità
STUDI SU GEMELLI
MZ 100%, DZ ~50%. Una risposta può derivare
dall’ereditabilità ovvero la proporzione di variazione
fenotipica in un popolazione attribuibile alla variazione tra
individui (varia tra 0 e 1)
Analisi di segregazione
Necessaria per determinare il pattern di erediaterietà di un
tratto
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Ereditabilità del fenotipo dsa
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•
•
•
Studi su gemelli ed analisi di segregazione
insieme di riconoscimento di parole, comprensione
della lettura ed ortografia
.58
Riconoscimento di singla parola
.45
Codifica fonologica (pronuncia di non-parole).60
Codifica ortografica (scelta di parole esistenti
da omofoni
.58
Consapevolezza fonologica (trasposizione o
delezione di fonemi)
.56
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Genetica molecolare
Tipi di differenze utilizzate per delineare un tratto in
una famiglia o nella popolazione
ü Isoforme proteiche
ü Cromosomi/cariotipo
ü Polimorfismi a carico dei microsatelliti (STR)
ü Polimorfismi di singoli nucleotidi
Marcatore: UNA SEQUENZA POLIMORFICA DI DNA
CHE VARIA NELLA POPOLAZIONE CON UNA
FREQUENZA NOTA
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I geni
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Short tandem repeats (microsatelliti)
Sono sequenze ripetute di DNA non codificante costituiti da unità
di ripetizione molto corte (1-5 bp) disposte secondo una ripetizione
in tandem, utilizzabili come marcatori molecolari di loci. Sono codominanti e la loro presenza nel genoma umano non influisce per
più del 3%, ma si pensa che comunque essi svolgano una funzione
essenziale per la struttura dei cromosomi.
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I polimorfismi a singolo nucleotide
(SNP)
Due frammenti di DNA da due
individui
possono
essere
AAGCCTA o AAGCTTA. Quindi
diremo di avere 2 alleli: C e T.
Gli SNP più comuni hanno solo
due alleli e si localizzano in
regioni non codificanti di genoma
o perlomeno in porzioni in cui la
selezione naturale in atto sta
riparando l’allele dello SNP che
costituisce l’adattamento genetico
favorevole.
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La densità degli SNP può essere influenzata anche da:
- ricombinazione genica
- Frequenza di mutazione
La presenza di SNP può essere predetta dalla presenza
di microsatelliti (regioni di migliaia di nucleotidi) che
cadono:
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Loci coinvolti nella dislessia in studi genome-wide
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Gene candidato: DYX1C1 (C15q21. 3)
Gene interrotto da t(2,15) in una famiglia con dislessia. Funge
da probabile fattore di trascrizione
Studiati SNP nei soggetti e nei controlli: alcune associazioni
positive:
3GèA e 124GèT
Non confermato in tutti
Eterogeneita’ di rischio
quindi reale rischio legato
a questo gene non noto
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Malformazioni ippocampali associate a RNAi-targeted knockdown di Dyx1c1.
Rosen G D et al. Cereb. Cortex 2007;17:2562-2572
ANOMALIE DI MIGRAZIONE NEURONALE NELLA NEOCORTECCIA
• Eterotopie dello strato
molecolare
• Displasia laminare
• Eterotopia nodulare
periventricolare (PNH)
Ectopia dello strato molecolare in un
soggetto Dyx1c1 shRNA + eGFP
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Locus DYX2 (6p22.2) con due geni candidati: KIAA0319 e DCDC2
Espressione relativa dei geni
PCR real time
Paracchini et al., 2008
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Risultati degli studi di associazione al locus del cr. 6
• Associazioni non confermate da tutti gli studi e con risultati talora contrastanti
• Evidenza più forte solo nei fenotipi severi
• Anche i normolettori portano l’aplotipo SNP a rischio
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Gene candidato per il locus DYX5: ROBO1
• Gene localizzato sul cr. 3 codificante per un recettore
che regola l’accrescimento assonale e la la migrazione
neuronale
• Studio su una larga famiglia finlandese che presentava
dislessia con eredita’ AD (translocazione
t(3;8)(p12;q11) nel primo introne di ROBO1 al locus
DYX5
(Hannula-Jouppi, 2005)
• Meccanismo implicato: perdita di una copia
funzionante
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Studi funzionali
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Anomalie implicate anche a livello sinaptico nell’autismo
Garber, Science 2007
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Vandermosten et al., Neurosci & Biobehav Rev 2012
Circuiti di s. bianca e grigia rilevanti per la lettura
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Network semantici: uomo e scimmia macaco
Binder J R et al. Cereb. Cortex 2009
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LE AREE ASSOCIATIVE
DELL’ENCEFALO
LA CORTECCIA CEREBRALE PRESENTA AREE
DEFINITE,
CORRELATE
A SPECIFICHE
FUNZIONI NERVOSE, SIA PER LA RECEZIONE
SENSITIVA
PRIMARIA
CHE
PER
LA
COMPLESSA ATTIVITÀ INTEGRATIVA.
VIE DI ASSOCIAZIONE (connessioni intra- ed
inter-emisferiche
→
CORPO
CALLOSO,
COMMISSURA ANTERIORE, COMMISSURA
IPPOCAMPALE.
CORTECCIA PREFRONTALE: funzioni mentali
“ superiori ” . Lesioni bilaterali comportano una
perdita di concentrazione, oligofrenia, declino delle
capacità mnesiche e di giudizio.
CORTECCIA MOTORIA E SENSITIVA: avvio,
attivazione ed espletamento dell’attività motoria e
recezione delle sensazioni primarie. Paralisi
controlaterale e perdita delle funzionalità
somatestesiche.
LOBO PARIETALE: interpretazione ed integrazione
delle informazioni proveninenti dalle aa. sensitive
(S1-2; V1-V5).
Atassia sensitiva, deficit di
riconoscimento degli impulsi sensitivi ed incapacità
interpretativa delle relazioni spaziali.
LOBO TEMPORALE: (Post) ricezione ed
intepretazione dell ’ informazione uditiva. (Ant)
attività motoria viscerale ed aspetti del
comportamento. Turbe psicomotorie, crisi uncinate.
DUE TEORIE SULLA PERCEZIONE DEL LINGUAGGIO
T. uditivo-cognitiva
T. Motoria
Il linguaggio è formato
da suoni che dipendono
per la loro produzione e
percezione da processi
separati, nessuno dei
quali è distintamente
linguistico in natura.
Le componenti ultime
della parola non sono i
suoni, ma i gesti
articolatori che generano
i suoni e che si sono
evoluti in esclusiva al
servizio del linguaggio
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Fadiga et al., EJN 2002
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Livello cognitivo
Livello neurologico
Teoria fonologica della dislessia
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Livello
comportamentale
Mod. da Ramus, 2003
Teoria magnocellulare
Vie ventrale (“cosa?”) e
dorsale (“dove?”) del
processamento dell’informazione
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BIOLOGIA
COGNIZIONE
COMPORTAMENTO
Ramus, 2003
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Processamento visivo correlato all’emozione
*
*
*
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L’amigdala ed i suoi circuiti …
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CNTNAP2 e FOXP2: evidenze da ACGH
Cr. 7
Duplication di 410 kb nel locus CNTNAP2
(NG_007092.2:g.246209_656031dup)
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Riflessioni ...
• Finestra evolutiva (buona risposta alla riabilitazione, poi grosso
decremento), quindi meglio sostenere con strumenti di
compensazione
• Sintesi vocali* e lettori di testo (diverso da libro parlato)
• Si arriva alle elementari con la testa piena di immagini, di
simboli astratti, integrati da elevato contenuto emotivo ed
affettivo e bisogna convergerli/trasformali in un linguaggio
formale, fatto di simboli, che vanno transcodificati
• Influenza sulla capacita' di rappresentazione della percezione
di se, attuata innanzitutto dai genitori, quindi dagli insegnanti
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