CORSO INTEGRATO:
“PROBLEMI DI SALUTE III
(ONCOLOGICI)”
Lezione n. 2:
Biologia dei tumori
Franco Testore
Argomenti
Principi di proliferazione cellulare
Meccanismi di regolazione della
crescita e della proliferazione
cellulare
Cancerogenesi
Basi molecolari
Processo di metastatizzazione
Angiogenesi
Patogenesi e sequenza del processo
Argomenti
Principi di proliferazione cellulare
Meccanismi di regolazione della
crescita e della proliferazione
cellulare
Cancerogenesi
Basi molecolari
Processo di metastatizzazione
Angiogenesi
Patogenesi e sequenza del processo
Il Ciclo cellulare
Cellule differenziate
non si duplicano
FASE M
Mitosi
FASE G2
Sintesi di
proteine
DIFFERENZIAZIONE
CELLULARE
Cellule
proliferanti
FASE G1 Sintesi RNA e proteine
G0
Cellule quiescienti
reversibili
e macromolecole
FASE S
Duplicazione DNA
Raddoppiamento cellulare
2 cellule
neoplastiche
Trasformazione
maligna
Cellula
normale
4 cellule
Raddoppiamento
Divisione
Raddoppiamento
Raddoppiamento
8 cellule
1.000.000 cellule
(20 Raddoppiamenti)
non visibile
1 bilione di cellule
(30 Raddoppiamenti)
diagnosticabile
16 cellule
1 trilione di cellule
(40 Raddoppiamenti)
41 – 43
Raddoppiamenti
Morte
Cinetica di crescita dei tessuti tumorali
Periodi di raddoppiamento:
Tempo minimo nel quale una popolazione cellulare si
moltiplica una volta (+rapido: mucosa duodenale: 1,6 giorni)
Nei tumori le cellule proliferanti sono una parte
ridotta
Altre
Altre
Altre
sono
sono
sono
in G0
morte
differenziate e non si replicano
Crescita esponenziale: proliferazione continua (tumori
sperimentali)
Crescita gompertziana: proliferazione con
decremento di crescita in funzione del tempo (tumori
solidi umani)
Crescita neoplastica
ed evidenza clinica
Numero di
cellule neoplastiche
Esponenziale
Gompertziana
1012
Soglia
diagnostica
(1cm)
109
tempo
Non visibile
Diagnosi
Limite della
evidenza
clinica
Morte
dell’
ospite
Quiescienza delle cellule tumorali
“cell dormancy”
Le cellule neoplastiche possono rimanere
quiescienti per anni
Possibili meccanismi:
Arresto in G0
La frequenza di morte cellulare
bilancia la proliferazione
L’uscita dallo stato di quiescienza
è clinicamente rilevabile
come
recidiva o progressione di
Fidler IJ. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997;141.
malattia
Meccanismi di regolazione
MICROAMBIENTE
SUPERFICIE
CITOPLASMA
NUCLEO (DNA)
Trasduttori di segnale
Fattori trascrizionali
CELLULARE
Fattori di crescita
Recettori
Definizioni
Fattori di crescita (GFs)
Gruppo di polipeptidi in grado di modulare la funzione cellulare
e di esercitare una azione regolatrice, specifica, nella
crescita delle cellule bersaglio
Recettori
Molecole glicoproteiche della membrana cellulare in grado di
agire come “trasformatori-transduttori” dell’informazione
dall’ambiente esterno all’interno della cellula
Possiedono tirosino-chinasi con attività di fosforilazione
Sono specifici per un tipo di informazione (> del GF)
Secondi messaggeri
Proteine citoplasmatiche attivate dal recettore attivato, che
trasmettono il segnale al nucleo
Argomenti
Principi di proliferazione cellulare
Meccanismi di regolazione della
crescita e della proliferazione cellulare
Cancerogenesi
Basi molecolari
Processo di metastatizzazione
Angiogenesi
Patogenesi e sequenza del processo
Trasformazione neoplastica
Esemplificazione delle basi genetiche
della trasformazione neoplastica
Protooncogene
Trasformazione neoplastica
Trasformazione neoplastica
Esemplificazione delle basi genetiche
della trasformazione neoplastica
Protooncogene
Mutazioni
Traslocazioni
Amplificazioni
Oncogene
attivato
Trasformazione neoplastica
Mutazioni
Traslocazioni
Amplificazioni
Oncogene
attivato
Trasformazione neoplastica
Esemplificazione delle basi genetiche
della trasformazione neoplastica
Protooncogene
Mutazioni
Traslocazioni
Amplificazioni
Oncogene
attivato
Proteina codificata
(es.: recettore)
sempre attiva
Crescita stimolata
senza controllo
sempre attiva
Trasformazione neoplastica
Mutazioni
Traslocazioni
Amplificazioni
Oncogene
attivato
Proteina codificata
sempre attiva
Trasformazione neoplastica
Esemplificazione delle basi genetiche
della trasformazione neoplastica
Protooncogene
Oncogene
attivato
Mutazioni
Traslocazioni
Amplificazioni
Cortocircuito
(autocrino)
Vantaggio
proliferativo della
cellula guasta
=
Proteina codificata
(es.: recettore)
sempre attiva
Crescita stimolata
senza controllo
Trasformazione neoplastica
Mutazioni
Traslocazioni
Amplificazioni
=
Crescita senza controllo
Oncogene
attivato
Proteina codificata
sempre attiva
Definizioni
Protooncogeni
Geni che codificano proteine coinvolte nel controllo della
crescita cellulare:
Fattori di crescita
Recettori per fattori di crescita
Trasduttori del segnale a livello citoplasmatico
Proteine nucleari coinvolte nella trascrizione del DNA
Proteine coinvolte nell’apoptosi
Oncogeni
Versione attivata (alterata) del protooncogene
Geni oncosoppressori
Geni che codificano proteine la cui funzione normale è di
inibire la crescita cellulare
Caratteristiche delle cellule neoplastiche
diverse da quelle delle cellule normali
CELLULE TUMORALI
CELLULE NORMALI
Frequenti
mitosi
Nucleo
Rare
mitosi
Vasi
Cellule abnormi
e eterogenee
Perdita dell’inibizione da contatto
secrezione fattori di crescita (GFs)
espressione oncogeni e
geni
onco-soppressori
Neovascolarizzazione
Espressione oncogeni è rara
Intermittente e coordinata
secrezione di GFs
Presenza di geni
onco-soppressori
Definizioni
Cancerogenesi
iniziazione: evento primario della trasformazione tumorale
in cui avvengono alterazioni irreversibili del patrimonio
genetico (agenti carcinogeni: ambientali, virali)
promozione: alterazione, reversibile, della regolazione
della proliferazione (agento co-carcinogeni: ormoni)
progressione: assunzione della capacità invasiva e di
metastatizzazione
Cancerogenesi multifasica
(“multistep carcinogenesis”)
Lo sviluppo di una neoplasia necessita
di molte alterazioni genetiche
Modello di tumorigenesi
per carcinoma del colon
APC
Mucosa
normale
Iperplasia
epiteliale
K-RAS
Adenoma
precoce
Oltre 10 anni
DCC
Adenoma
intermedio
Adenoma
avanzato
p53
?
Carcinoma
2-3 anni
Geni (e proteine codificate) alterati:
APC: “adenomatous polyposis coli” (oncosoppressore)
K-RAS: trasduttore di segnale (oncogene)
DCC: “deleted in colon cancer” (codifica x ?)
P53: fattore trascrizionale (oncosoppressore)
Metastasi
< 1 anno
Argomenti
Principi di proliferazione cellulare
Meccanismi di regolazione della
crescita e della proliferazione cellulare
Cancerogenesi
Basi molecolari
Processo di metastatizzazione
Angiogenesi
Patogenesi e sequenza del processo
Angiogenesi
Strutturazione di un network capillare dal
tessuto contiguo dell’ospite
Il processo origina dalle cellule endoteliali del
microcircolo
Mediato da numerose molecole rilasciate delle
cellule tumorali e dell’ospite:
fibroblastic growth factor (FGF)
vascular endothelial growth factor (VEGF)
vascular permeability factor (VPF),
angiogenina
epidermal growth factor (EGF)
Fidler IJ, et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 6th ed. 2001;137-147.
Angiogenesi
Tumore
Secrezione di
fattori
angiogenetici
CO2 ↑
Ipossia ↑
COX–2 ↑
Oncogeni
Degradazione proteolitica
della matrice
extracellulare
Angiogenesi
Tumore
Fattori
angiogenici
Proliferazione e migrazione
delle cellule endoteliali
Angiogenesi
Tumore
Fattori
angiogenici
Formazione di nuova
vascolarizzazione tumorale
Processo di metastatizzazione
Eterogeneità cellulare tumorale
Neoplasia primitiva
TRASFORMAZIONE
PROGRESSIONE
Metastasi
METASTASI
Patogenesi
MOTILITA’ & INVASIONE
ANGIOGENESI
TRASFORMAZIONE
ADERENZA
ARRESTO NEL
LETTO CAPILLARE
TRASPORTO
EMBOLI
Aggregati multicelluilari
con linfociti e piastrine
PASSAGGIO EXTRAVASALE
NEI PARENCHIMI
METASTASI
RISPOSTA AL
MICROAMBIENTE
PROLIFERAZIONE DELLE
CELLULE TUMORALI
& ANGIOGENESI
METASTASI
DALLE
METASTASI
Fattori dell’ospite che influenzano
il processo di metastatizzazione
Fattori anatomici
Microambiente
dell’organo
Fattori angiogenici
Risposta immunitaria
Fidler IJ. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997;135-147.
Ma la storia
non finisce
qui…
