Le Sindromi da Cancro Familiare del Pancreas : un

Le Sindromi da Cancro Familiare del Pancreas : un argomento in continuo divenire
Generoso Uomo
Azienda Ospedaliera “Cardarelli”
Napoli Dipartimento Medicina Generale e Specialistica
IIIa Divisione Medicina Interna
Indirizzo per la corrispondenza:
Dr G. Uomo
Direttore Dipartimento Medicina Generale e Specialistica
Ospedale Cardarelli
Via Cardarelli 9,
80131 - Napoli
Tel. 081 7472101
Fax. 081 7474042
[email protected]
Le Sindromi da Cancro Familiare del Pancreas : un argomento in continuo divenire
Introduzione
Negli ultimi dieci-quindici anni la ricerca di fattori ereditari implicati nella eziologia delle
neoplasie è stata particolarmente intensa e valida. La identificazione di ceppi familiari con netto
incremento di espressioni tumorali in uno o più organi o tessuti insieme ai notevoli progressi
tecnologici nell’ambito della diagnostica genetica e all’affinamento dei tests di screening
biomolecolari ha fatto sì che si sia giunti a definire alcune sindromi neoplastiche attraverso
specifiche alterazioni genetiche. Ciò si è tradotto in un risvolto clinico di grande impatto relativo
alla possibilità di identificare in un certo numero di sindromi tumorali ereditarie, utilizzando tests
genetici predittivi, i membri familiari a rischio su cui applicare metodologie diagnostiche atte ad
uno screening realmente preventivo. E questo il caso ad esempio della colonscopia o
mammografia periodiche per quei pazienti specificamente a rischio in seguito al rilievo di
mutazioni delle linee germinali responsabili di alcuni tipi di neoplasie familiari del colon e della
mammella . In queste stesse famiglie, la negatività dei tests genetici consente di tranquillizzare i
soggetti non portatori e di escluderli da procedure di screening spesso invasive e costose.
In ambito pancreatologico, le attività di ricerca nelle scienze di base hanno portato alla
individuazione di numerose alterazioni genetiche responsabili e/o associate allo sviluppo
dell’adenocarcinoma duttale (KP) (1). Contemporaneamente, studi clinico-epidemiologici hanno
permesso la identificazione di diverse sindromi tumorali ereditarie pancreatiche e la
realizzazione di registri internazionali con centinaia di famiglie su cui focalizzare ricerche di
screening molecolare e dei fattori di rischio (2) .
Classificazione delle Sindromi da KP con ereditarietà/familiarità
E’ comprensibile , dato il continuo divenire delle conoscenze in questo campo, che vi sia
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abbastanza confusione nei tentativi di classificazione delle diverse forme di KP ereditario. Può
essere utile operare una prima distinzione fra sindromi associate a rischio notevolmente o
lievemente aumentato per KP nell’ambito di fenotipi clinici complessi caratterizzati dallo
sviluppo contemporaneo di altri tipi di neoplasie o patologie non neoplastiche ereditarie e forme
in cui si osserva lo sviluppo di KP in componenti di una stessa famiglia senza che si osservino
altri tumori o malattie a carattere familiare (Tabella 1).
Per il primo gruppo , composto da diverse sindromi , si può utilizzare il termine KP ereditario,
per il secondo gruppo il termine Cancro Familiare del Pancreas (FPC) (3) .
Sindromi da KP ereditario
Del gruppo di sindromi da KP ereditario con elevato rischio per neoplasia pancreatica fanno
parte la Familial Atypical Multiple Mole Melanoma (FAMMM), la sindrome di Peutz-Jeghers
(PJS) la Pancreatite Ereditaria (HP). Nel 1983 Lynch e collaboratori riportarono per primi una
associazione fra FAMMM e KP (4). Dodici anni dopo (5, 6) venivano identificate le mutazioni
geniche responsabili a livello dell’inibitore 2A della chinasi AMP-ciclico dipendente (CDKN2A ,
anche denominato p161NK4a). Successivi studi focalizzavano l’attenzione su specifiche
mutazioni che rendevano il rischio di KP particolarmente elevato , fino a valori di frequenza di
poco inferiori al 20% a 75 anni di età. In particolare, venivano identificate anche mutazioni del
gene CDKN2A (delezioni nell’esone 2–p16 Leiden) che si associavano a contemporaneo
incrementato rischio sia di KP che di melanoma (7) tanto da ipotizzare una nuova sindrome
neoplastica ereditaria denominata PCMS (pancreatic carcinoma melanoma syndrome) (1) . I
vari studi sull’argomento hanno in definitiva stressato la variabile espressività fenotipica nei
portatori di mutazioni CDKN2A e ciò implica che altri fattori influenzano lo sviluppo di PK
(ambientali, dietetici, co-morbidità). Nello screening delle famiglie a rischio da testare per la
ricerca di mutazioni del gene CDKN2A dovrebbero essere comprese : a) famiglie in cui vi siano
due o più parenti di primo o secondo grado con PK ed almeno un caso di melanoma nella
famiglia; b) famiglie con vari componenti che presentino nevi melanocitici (con o senza
melanoma) e con almeno un caso di PK ; c) famiglie con melanomi multipli che rientrino nei
criteri della FAMMM che presentino almeno un caso di PK . La sindrome PJS è una affezione
rara con incidenza stimata di 1:25000. Si tratta di una condizione autosomica dominante a
penetranza variabile caratterizzata da pigmentazione melanica muco-cutanea a livello delle
labbra, mucosa buccale, ascelle e pieghe interditali associata a polipi amartomatosi multipli del
tratto gastrointestinale. Il rischio di sviluppare KP è stimato essere di ben 132 volte aumentato
rispetto alla popolazione generale (8). In una metà circa delle famiglie è stato possibile
identificare la mutazione genica responsabile della malattia (gene STK11/LKB1). Si tratta di un
gene che codifica per una proteina di chinasi serina-treonina che avrebbe funzione
tumor-suppressor attraverso il controllo della polarità cellulare (9) . La HP, infine, è una malattia
autosomica dominante ad espressione variabile e penetranza di circa l’80%. In circa 2/3 dei
casi la mutazione responsabile è a carico del gene del tripsinogeno cationico serin-proteasi 1
(PRSS1) localizzato sul cromosoma 7q35; il restante terzo dei pazienti presenta mutazioni
cosiddette minori o mutazioni ancora sconosciute (10) . Il decorso clinico si caratterizza per
ripetuti episodi di dolore addominale e veri attacchi di pancreatite acuta che iniziano fin dall’età
pediatrica con progressione verso una condizione di danno cronico manifesto del tutto
indistinguibile sul piano morfologico e funzionale da quello che si osserva nelle forme più
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comuni di pancreatite cronica. La osservazione delle famiglie che presentano mutazione ha
permesso di accertare che il rischio di sviluppare KP è elevato , intorno al 40% all’età di 70
anni, con incremento del rischio nel sesso maschile e nei fumatori (2) .
Del gruppo di sindromi da KP ereditario con rischio lievemente aumentato per KP fanno parte
la sindrome FOBC (Familial Ovarian and Breast Cancer), la HNPCC (Hereditary Non-Polyposis
Colorectal Carcinoma), la FAP (Familial Adenomatous Polyposis), la AT
(Ataxia-Teleangiectasia), la LFS (Li-Fraumeni Syndrome), la Fibrosi Cistica (CF). Nella
sindrome FOBC la mutazione responsabile è stata identificata a livello dei geni BRCA1 e
BRCA2 . Non abbiamo a disposizione molti studi epidemiologici al riguardo ma da alcune
segnalazioni sembrerebbe che il rischio di sviluppare KP sia comunque basso (minore nei
portatori di mutazioni BRCA1 rispetto a quelli BRCA2) , dell’ordine di 2.2 volte superiore rispetto
alla popolazione generale ed in ogni caso pari a quello di sviluppare negli stessi pazienti FOBC
di sviluppare neoplasie colorettali, gastriche e prostatiche (11) . Nella sindrome HNPCC la
patogenesi è legata a mutazioni di uno o più geni implicati nelle riparazione dei fenomeni di
mismatch (hMSH2 e hMLH1 ) (12) . La incidenza di KP nelle famiglie con HNPCC è circa di 4-5
volte superiore rispetto a quella della popolazione generale . Nella FAP la patogenesi è legata
ad una mutazione a carico del gene APC che porta ad una accelerazione della progressione
polipo-carcinoma. La malattia è autosomica dominante ed i pazienti affetti presentano migliaia
di polipi nel colon : vi sono state occasionali osservazioni circa una aumentata incidenza di KP
in queste famiglie ma i dati numerici sono ancora abbastanza esigui. Nella AT , caratterizzata
da atassia cerebellare, teleangiectasie oculo-cutanee ed immunodeficienza cellulare ed
umorale, la mutazione a carico del gene ATM sembra sia responsabile anche di una relativa
aumentata frequenza di KP . La LFS è una sindrome caratterizzata dalla contemporanea
presenza di tumori multipli a carico di differenti tessuti (sarcomi, carcinomi adrenocorticali,
tumori della mammella, polmone, cervello ed anche pancreas). La patogenesi è legata ad una
mutazione del tumor-suppressor gene p53 che non riesce ad esercitare il suo effetto
antitumorale (13) . Per quanto attiene la Fibrosi Cistica, infine, vi sono una serie di segnalazioni
circa un aumentato rischio di KP ma allo stato è realmente difficile stabilire il contributo delle
mutazioni del gene CFTR nel determinismo di una eventuale aumentata suscettibilità al KP (14)
.
Cancro Familiare del Pancreas (FPC)
Rientrano in questo gruppo forme neoplastiche in cui si osserva lo sviluppo di KP in
componenti di una stessa famiglia senza che si osservino altri tumori o malattie a carattere
familiare (3). Il CFP è stato descritto per la prima volta da Ehrenthal e collaboratori nel 1987
(15) e poi successivamente è stata presentata la prima coorte di pazienti da Lynch e
collaboratori nel 1989 (16). Dopo varie descrizioni di famiglie in Europa e negli USA sono stati
istituiti due registri nazionali ( il North American National Familial Pancreatic Cancer Tumour
Registry e il National German Familial Pancreatic Cancer Study Group ) ed uno internazionale
(European Registry of Hereditary Pancreatitis and Familial Pancreatic Cancer –EUROPAC) (17,
18) allo scopo di raccogliere il maggior numero di famiglie possibili per poter identificare le
cause genetiche della malattia. E’ il principio che ha uniformato l’istituzione di precedenti registri
internazionali su altre sindromi ereditarie tumorali (in primis del colon) consentendo notevoli
acquisizioni di ordine fisiopatologico e clinico-terapeutico. Purtroppo, però, nell’ambito del FPC
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non abbiamo potuto registrare gli stessi successi. La ragione principale di ciò è da attribuire al
fatto che il FPC comprende gruppi di pazienti piuttosto eterogenei dal punto di vista genetico e,
pertanto, per poter identificare loci cromosomiali collegati alla malattia attraverso analisi di
linkage è necessario reclutare un grosso numero di famiglie che presentino molti membri colpiti
da malattia lungo diverse generazioni. Allo stato attuale delle cose è ancora troppo esiguo il
numero di famiglie ed individui colpiti registrati . La caratteristica di grande eterogeneità
genetica non ci permette poi di avere informazioni definitive circa i meccanismi ereditari
(dominante, recessivo, co-dominate) né di poter riconoscere con sicurezza un gene maggiore
capace di influenzare la suscettibilità al KP . Per alcuni dati, però, vi sono state diverse
conferme ed essi meritano di essere ricordati . Il riferimento è al principale fattore ambientale
implicato nel KP, il fumo di sigaretta, che si associa allo sviluppo in età più giovanile del tumore
nelle famiglie con predisposizione genetica alla malattia (19) . E’ stato poi stimato che il rischio
di sviluppare KP tra i parenti di primo grado di individui affetti è di circa 18 volte nelle famiglie
che presentano due individui colpiti e sale a 57 volte se ve ne sono tre o più (20). Sembrerebbe,
infine, che la occorrenza del KP in età più precoci in uno con il fenomeno della anticipazione
genetica nelle generazioni successive al caso indice si associno ad una trasmissione
autosomica dominante (19).
Negli ultimi anni sono state sviluppate numerose linee di ricerca atte ad identificare i
meccanismi genetici responsabili del FPC focalizzando in particolare l’attenzione su varie
mutazioni/delezioni di geni tumour-suppressor, ma i risultati sono stati abbastanza controversi e
poco attendibili. L’unica mutazione che viene segnalata con una discreta frequenza è quella a
carico del gene BRCA2 che secondo gli ultimi studi svolge un ruolo determinante in circa il 15%
delle famiglie europee con CFP (1).
Conclusioni
Indipendentemente dalle attuali ancora purtroppo limitate conoscenze dei meccanismi genetici
delle differenti sindromi da KP ereditario o familiare, il futuro in queste patologie si presenta
assai promettente in quanto questo campo della ricerca clinica si caratterizza fortemente per un
passaggio virtuoso da schemi di ricerca individuale a progetti di collaborazione nazionale ed
internazionale (anche la Associazione Italiana Studio Pancreas è impegnata su questo fronte in
un progetto cooperativo nazionale che sta muovendo i primi passi). Non siamo ancora in grado
di trarre vantaggi sul piano terapeutico pratico dalle informazioni fin qui acquisite dalle Scienze
di base ma è indubbio che si siano fatti passi in avanti impensabili fino a circa dieci anni fa (21).
Basti solo pensare a quanto oggi si conosce circa le lesioni considerate precursori del KP , le
cosiddette neoplasie intraepiteliali pancreatiche (PanIn, per la cui classificazione si può
consultare il sito :
http://pathology.jhu/pancreas_panin) che si differenziano in vari gradi istomorfologici cui
corrispondono alterazioni genetiche che vanno di pari passo con la gravità della displasia
duttale .
TABELLA 1 : classificazione delle sindromi da cancro familiare del pancreas
A) sindromi associate a rischio notevolmente aumentato per KP nell’ambito di fenotipi clinici
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complessi caratterizzati dallo sviluppo contemporaneo di altri tipi di neoplasie familiari o altre
patologie ereditarie :
- FAMMM (Familial Atypical Multiple Mole Melanoma)
- PJS (Peutz-Jeghers Sindrome)
- HP (Hereditary Pancreatitis)
B) sindromi associate a rischio lievemente aumentato per KP nell’ambito di fenotipi clinici
complessi caratterizzati dallo sviluppo contemporaneo di altri tipi di neoplasie familiari o altre
patologie ereditarie :
- FOBC (Familial Ovarian and Breast Cancer)
- HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colorectal Carcinoma)
- FAP (Familial Adenomatous Polyposis)
- AT (Ataxia-Teleangectasia)
- LFS (Li-Fraumeni Syndrome)
- CF (Cystic Fibrosis)
C) sindromi in cui si osserva lo sviluppo di KP in componenti di una stessa famiglia senza che
si osservino altri tumori o patologie a carattere familiare:
- FPC (Familial Pancreatic Cancer)
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