3D MED ven 24 ottobr..

Long noncoding RNAs and the genetics of Cancer - Br J Cancer. 2013 Jun 25;108(12):2419-25. doi: 10.1038/bjc.2013.233 Cheetham et al.
La combinazione di diversi approcci genome-wide
usati nel progetto ENCODE ha stimolato una
rivalutazione drammatica del contenuto informativo
del genoma umano. Invece di isole di geni codificanti
proteine ​in un mare di DNA spazzatura, è sempre più
evidente che la maggior parte del genoma codifica
informazioni per la regolazione. Il progetto ENCODE
ha recentemente concluso che, sebbene solo ~ 1,2 %
del genoma codifica per proteine​​, almeno il 20%
mostra funzione biologica ed oltre l’80% mostra chiare
indicazioni di funzioni biochimiche più complesse
dell’essere responsabili dell’organizzazione
tridimensionale del genoma.
il numero di ncRNA aumenta con l'aumento
della complessità di un organismo, si ritiene
che questi siano responsabili di gran parte della
regolazione delle funzioni complesse negli
eucarioti superiori
sta emergendo un ruolo importante dei longnon-coding RNA (lncRNA) nella regolazione
genica epigenetica delle cellule di mammifero
… e non solo!
A central role for long non-coding RNA in cancer - Mitra SA et al. - Frontiers in Genetics, 15 Feb 2012, doi: 10.3389/fgene.2012.00017
The long non-coding RNAs: a new (p)layer in the “dark matter” - Derrien T et al. - Frontiers in Genetics, 09 Jan 2012, doi: 10.3389/fgene.2011.00107
Struggling to let go: a non-coding RNA directs its own extension and destruction - Bernecky e Cramer, EMBO J. (2013) 32, 771–772
I geni per i piccoli RNA sono presenti nel genoma e
possono essere organizzati in tre modi diversi:
1) possono trovarsi raggruppati in alcune regioni genomiche
ed essere regolati da un singolo promotore. Questi piccoli RNA
vengono trascritti come unico pre-RNA che verrà quindi
spezzato per formare le forme attive;
2) possono essere generati dagli introni di geni attivamente
trascritti. In seguito allo splicing di pre-mRNA gli introni possono
essere riciclati e usati come repressori dell’mRNA da cui
derivano con un meccanismo di feedback negativo. In questo
caso sono regolati dal promotore del gene da cui derivano.
3) Possono anche trovarsi singolarmente sparsi nel genoma
regolati da un promotore proprio e non essere parte di un
cluster.
siRNA (Short Interfering RNAs): piccoli RNA a doppia elica
di 21-22 nucleotidi, generati da RNA a doppio filamento molto
più lunghi (di solito un singolo RNA ripiegato ad hairpin). Tali
RNA mediano il silenziamento genico portando alla
degradazione dell’RNA messaggero cui sono
PERFETTAMENTE complementari, oppure provocano il
silenziamento della trascrizione andando a rimodellare la
cromatina a livello delle sequenze codificanti i geni cui sono
complementari.
miRNA (MicroRNA): piccoli RNA a singola elica, lunghi 1925 nucleotidi codificati nel genoma di molti organismi. Tali RNA
non sono però perfettamente complementari alla sequenza
dell’RNA bersaglio (uno o due mismatch) e di fatto provocano
solo un blocco della traduzione senza causare la
degradazione dell’mRNA.
siRNA e miRNA
• concorrono e regolare l’espressione genica e lo stato della cromatina
• possono avere una differente origine
sono trascritti da varie RNA polimerasi da un singolo filamento di DNA
oppure da ambedue i filamenti e si trovano nella cellula come RNA a
doppia elica. Si formano anche in risposta ad RNA “estraneo” (virale) ed
agiscono interagendo
con complementarietà quasi
assoluta con i loro target
sono codificati da veri e propri
geni; i miRNA si originano da
RNA a singolo filamento che
formano strutture secondarie
tipo “hairpin”
i miRNA regolano l’espressione
genica a livello post-trascrizionale e generalmente non sono
complementari al 100% con i loro target
Formazione dei microRNA
Formazione dei microRNA
RISC è l’acronimo di :
RNA Induced Silencing Complex
Sett 2014
I miRNA sono importanti modulatori dello sviluppo
che, grazie alla loro capacità di silenziare
contemporaneamente centinaia di geni bersaglio,
hanno ruoli chiave nei grandi cambiamenti di sintesi
proteica che si verificano durante la vita della cellula.
Nelle cellule staminali ed in quelle progenitrici delle
cellule somatiche - come quelle coinvolte nella
miogenesi, nella ematopoiesi, nella formazione
della pelle e durante lo sviluppo neurale – la
funzione dei miRNA è attentamente regolamentata
per promuovere e stabilizzare la scelta del destino
della cellula.
La loro funzione è regolata a più livelli, inclusa tra cui la trascrizione, la
biogenesi, stabilità, disponibilità la loro cooperazione con altri miRNA e RNAbinding proteins.
Questi meccanismi di regolazione si traducono in una risposta molecolare
raffinata che consente la corretta differenziazione e la funzione cellulare.
miRNA : modulatori dello sviluppo, possono silenziare contemporaneamente
centinaia di geni bersaglio
Sett 2014
Nelle cellule staminali progenitrici delle cellule somatiche – ad esempio
quelle coinvolte nell’ematopoiesi, la funzione dei miRNA regola la scelta del
destino della cellula
CLP, common lymphoid
progenitor; CMP,
common myeloid
progenitor;
GMP, granulocyte–
monocyte progenitor;
MEP, megakaryocyte–
erythroid progenitor.
HSPC, haematopoietic
stem and progenitor
cell.
I piccoli RNA
•difesa antivirale
•signalling cellulare
•regolazione dell'espressione
genica
•potrebbero forse mediare
anche l’eredità epigenetica
transgenerazionale
Sett 2014
• in quasi tutti i processi di sviluppo
e patologici negli animali
• la loro disregolazione è associata
a molte malattie umane, in
particolare al cancro
Lug 2014
Sett 2014
I piccoli RNA sono sempre
più riconosciuti come
molecole regolatrici con la
possibilità di trasmettere le
informazioni tra cellule,
organismi e specie.
RNA cellulari funzionano nella
difesa antivirale, nel signalling
cellulare e nella regolazione
dell'espressione genica, e
potrebbero forse mediare
anche l’eredità epigenetica
transgenerazionale.
Lug 2014
I microRNA sono piccoli RNA non codificanti che
funzionano come molecole guida nel silenziamento
dell'RNA. Avendo come target la maggior parte dei
trascritti codificanti proteine​​, i miRNA sono coinvolti
in quasi tutti i processi di sviluppo e patologici negli
animali.
La biogenesi dei miRNA è sotto stretto controllo
spaziale e temporale stretto, e la loro disregolazione
è associata a molte malattie umane, in particolare al
cancro.
Negli animali, i miRNA sono lunghi ~22 nucleotidi, e
sono prodotti da due RNAsi ​- Drosha e Dicer. La biogenesi dei miRNA è
regolata a più livelli, inclusa la trascrizione; la loro processazione dipende da
Drosha nel nucleo e da Dicer nel citoplasma; possono essere modificati per
RNA editing, metilazione, uridilazione e adenilazione; interagiscono con varie
proteine, tra cui le Argonauta.
Stanno adesso emergendo anche percorsi non-canonici per la biogenesi di
miRNA che sono indipendenti di Drosha o Dicer.
La versatilità dell’RNA sembra illimitata, l'ultima
sorpresa sono gli RNA circolari, che funzionano
contrastando i miRNA
• la traduzione degli mRNA può essere soppressa dal
legame sequenza-specifico con i miRNA
• l’inibizione da miRNA della traduzione può essere
soppressa dai circRNA che sono in grado di legare
molte copie di un miRNA, permettendo nuovamente
la traduzione dell’mRNA
• gli RNA circolari (circRNA) sono molto stabili, sono
abbastanza conservati ed i loro geni sono molto
rappresentati nel genoma
Molecular biology: Circles reshape the RNA world - Nature. 2013 Mar 21;495(7441):322-4. doi: 10.1038/nature11956 - Kosik
KS
• gli RNA circolari (circRNA) fungono da serbatoi di
miRNA che legano con affinità maggiore rispetto agli
mRNA
• la concentrazione dei miRNA è dipendente anche
dalla presenza di altri mRNA, detti ceRNA (competitive
endogenous RNA), che possono legare gli stessi
miRNA e quindi competere per la traduzione
• la pressione selettiva nel corso dell’evoluzione, che
ha consentito di mantenere conservata la sequenza dei
miRNA sembra operare anche per le sequenze dei
circRNA
Molecular biology: Circles reshape the RNA world - Nature. 2013 Mar 21;495(7441):322-4. doi: 10.1038/nature11956 - Kosik
KS
I tiRNA, derivati da molecole di RNA tripartite (triplex)
relazionate ai tRNA, inducono il silenziamento genico di un
gran numero di geni target
La formazione dei tiRNA structure non richiede il
processamento da Dicer per formare piccole molecole di RNA
I tiRNA, lunghi 40-50 nucleotidi, operano il silenziamento
genico in modo totalmente diverso dai siRNA dei mammiferi
I tiRNA operano un silenziamento genico più potente di
quello mediato dai siRNA
I tiRNA sono un nuovo tipo di piccoli RNA che potrebbero
essere usati per lo sviluppo di efficienti terapie antivirali ed
anticancro
Branched, tripartite-interfering RNAs silence multiple target genes with long guide strands - Nucleic Acid Ther. 2012
Feb;22(1):30-9. doi: 10.1089/nat.2011.0315 - Chang et al.
Gen 2014
piRNA = (piccole molecole
di RNA di circa 30 nucleotidi,
che legano le proteine Piwi
inducendo silenziamento di
retrotrasposoni e dei geni
durante la formazione dello
spermatozoo)
La scoperta di milioni di RNA che
interagiscono con le proteine PIWI ha
rivelato una dimensione affascinante e
inaspettata della biologia.
Si pensava che la pathway PIWI-piRNA
fosse specifica per le cellule germinali,
anche se la funzione somatica delle
proteine ​PIWI era stato documentata
già da quando sono state scoperte.
Studi recenti hanno cominciato a riesplorare questa via nelle cellule
somatiche in diversi organismi, in
eucarioti particolarmente semplici.
Questi studi hanno illustrato le
molteplici funzioni nelle cellule
somatiche, non solo come
silenziamento di trasposoni, ma anche
nel riassetto del genoma e nella la
programmazione epigenetica, con ruoli
biologici nella funzione delle cellule
staminali, la rigenerazione di tutto il
corpo, la memoria e forse il cancro.
• tra gli ncRNA, i lncRNA sono più numerosi e
funzionalmente diversi
• lncRNA sono già stati implicati in malattie umane
come il cancro e la neurodegenerazione,
sottolineando l'importanza di questo settore
emergente
• ruolo dei lncRNA nei meccanismi di crescita cellulare,
invasione e metastasi
• possibilità di utilizzare lncRNA come biomarcatori
diagnostici e prognostici di neoplasie umane
A central role for long non-coding RNA in cancer - Mitra SA et al. - Frontiers in Genetics, 15 Feb 2012, doi: 10.3389/fgene.2012.00017
The long non-coding RNAs: a new (p)layer in the “dark matter” - Derrien T et al. - Frontiers in Genetics, 09 Jan 2012, doi: 10.3389/fgene.2011.00107
Struggling to let go: a non-coding RNA directs its own extension and destruction - Bernecky e Cramer, EMBO J. (2013) 32, 771–772
Esempi di strutture
tridimensionali di
lncRNA
Molto difficile fare previsioni di struttura tridimensionale
In vivo genome-wide profiling of RNA secondary structure reveals novel regulatory features Nature. 2013 Nov 24. doi: 10.1038/nature12756 - Ding Y, Tang Y, Kwok CK, Zhang Y, Bevilacqua
PC, Assmann SM.
Espressione differenziale di long non-coding RNA
in tre differenti neoplasie umane
Associazione di hotair, lncRNA trascritto nel dominio Hox C,
induce invasione/metastasi nel carcinoma mammario, cambia il
fenotipo cellulare, lega enzimi che modificano gli istoni
Dati di espressione
Dati di prognosi
Gupta et al. Nature, 464, 1071-1076, 2010
La distruzione di alcuni lncRNAs potrebbe essere importante per produrre
nuovi farmaci anticancro
HOTAIR
PRNCR1 (prostate
cancer non-coding
RNA 1)
MALAT1,
HULC
Tumori mammari
primari e metastasi.
Tumori del colon retto
e metastasi epatiche.
Cancro della prostata
Carcinoma epatocellulare
SPRY4-IT1
Coinvolto nel melanoma umano
lncRNA-HEIH
(High
Expression In
HCC)
Promuove la progressione
tumorale nel carcinoma
epatocellulare
UCA1
urothelial
carcinoma
associated
1
Tumore della vescica,
del colon, della cervice
uterina e del polmone
UCA1 regola la progressione del ciclo
cellulare nel cancro della vescica
Yang C, Li X, Wang Y, Zhao L, Chen W.
Long non-coding RNA UCA1 regulated
cell cycle distribution via CREB through
PI3-K dependent pathway in bladder
carcinoma cells.
Gene. 2012
ANRIL è in qualche modo legato a
malattie cardiovascolari, aneurismi
intracranici, tumori in genere, diabete di
tipo 2, periodontiti, malattia di Alzheimer,
endometriosi, fragilità nell’anziano,
glaucoma.
Congrains A, Kamide K, Katsuya T,
Yasuda O, Oguro R, Yamamoto K, Ohishi
M, Rakugi H.
CVD-associated non-coding RNA,
ANRIL, modulates expression of
atherogenic pathways in VSMC.
Biochem Biophys Res Commun. 2012
I long non-coding RNA:
• sono trascritti dalla RNA
polimerasi II, talvolta dalla III
• presentano promotori
come i geni che codificano
per proteine
• molti sono soggetti a
splicing
• la loro sintesi è regolata da
fattori di trascrizione
• la loro sintesi è
generalmente correlata ai
pattern di espressione di
geni
In questi ultimi mesi stanno venendo alla luce un gran numero
di funzioni complesse che sono svolte da long non-coding RNA
lncRNA
•sfruttano la potenza di appaiamento delle basi per
legare selettivamente ed agire su altri acidi nucleici
•ruolo centrale dell'RNA nell’evoluzione umana e
nell’ontogenesi
Mag 2014
Mag 2014
Gli RNA non codificanti (ncRNA)
realizzano una notevole varietà di funzioni
biologiche. Regolano l'espressione genica
a livello della trascrizione, del
processamento dell'RNA, e della
traduzione. Proteggono i genomi da acidi
nucleici estranei. Possono guidare la
sintesi del DNA o il riarrangiamento del
genoma.
La maggior parte dei ncRNA operano
come complessi RNA-proteine, tra cui i
ribosomi, le snRNP, le snoRNP, le
telomerasi, i microRNA, e i lncRNAs.
Praticamente tutti i ncRNA sfruttano la
potenza di appaiamento delle basi per
legare selettivamente ed agire su altri
acidi nucleici.
Mag 2014
L'evidenza suggerisce che l'RNA
non è solo un messaggero tra DNA
e proteine, ma è anche coinvolto
nella regolazione della
organizzazione del genoma e
nell'espressione genica, che è
sempre più elaborata negli
organismi complessi.
La regolazione da RNA sembra
funzionare a molti livelli; in
particolare, svolge un ruolo
importante nei processi epigenetici
che controllano il differenziamento e
lo sviluppo. Queste scoperte
suggeriscono un ruolo centrale per
l'RNA nell’evoluzione umana e nella
ontogenesi.
Mag 2014
Sono stati scoperti un gran numero di
lunghi RNA non codificanti lunghi
(lncRNA).
Questi nuovi ed enigmatici giocatori
nel complesso ambito della
trascrizione sono codificati da una
parte significativa del genoma, ma le
loro funzioni sono per lo più
sconosciute.
Le prime scoperte supportavano il
paradigma in cui lncRNA regolavano la
trascrizione tramite la modulazione
della cromatina, ma nuove funzioni
stanno costantemente emergendo.
Data la versatilità biochimica dell’RNA,
i lncRNA possono essere utilizzati per
vari compiti, tra cui la regolazione
post-trascrizionale, l’organizzazione di
complessi proteici, il signalling cellulacellula e la regolazione allosterica
delle proteine​​.
Sono noti molti lncRNA, codificati da una parte significativa del genoma, con
funzione poco sconosciuta. Quelli con funzione nota regolano la trascrizione
attraverso modulazione della cromatina, altri sono utilizzati per la regolazione
post-trascrizionale, organizzazione di complessi proteici, signalling cellulacellula, regolazione
allosterica delle
proteine​​.
(a) L’RNA è adatto
per interagire in
modo specifico;
per riconoscere un
acido nucleico target basta
l’appaiamento di
piccole sequenze (6 nucleotidi).
Per riconoscere in
modo specifico una singola base di un acido nucleico, una proteina ha
bisogno di un motivo di almeno 35 aminoacidi (105 coppie di basi della
sequenza genomica);
(b) un RNA si può piegare in complesse strutture tridimensionali che
possono specificatamente legarsi a vari ligandi, comprese piccole molecole
e peptidi;
RNA in unexpected places: long non-coding RNA functions in diverse cellular contexts - Nat Rev Mol Cell Biol. 2013 Oct
9. doi: 10.1038/nrm3679 - Geisler S, Coller J.
lncRNAs regolano la trascrizione attraverso vari meccanismi:
(a-c) lunghi RNA non codificanti (lncRNA) possono modulare la cromatina
sia in modo trascrizione-indipendente (parte a) che in modo trascrizione dipendente (parti b e c). I lncRNA possono legare uno o più complessi che
modificano la cromatina ed indirizzare la loro attività su loci specifici di DNA
(parte a).
A seconda
della natura degli
enzimi legati,
le modificazioni
della
cromatina
mediate da un
lncRNA possono
attivare o reprimere l’espressione genica.
I complessi che modificano la cromatina legati
al dominio C-terminale (CTD) della Pol II possono modificare la cromatina
durante la trascrizione
del lncRNA (parte b). La trascrizione di lncRNA può anche provocare un
rimodellamento della cromatina che può sia favorire che inibire il legame di
fattori di regolazione (parte c). A seconda della natura dei fattori che legano
durante il rimodellamento, l'espressione genica può risultare attivata o no.
RNA in unexpected places: long non-coding RNA functions in diverse cellular contexts - Nat Rev Mol Cell Biol. 2013 Oct 9. doi: 10.1038/nrm3679 - Geisler S, Coller J.
L’RNA è adatto per una espressione transiente in quanto la
trascrizione (e maturazione) genera RNA completamente
funzionali che possono essere degradati rapidamente.
• RNA è malleabile e più tollerante alle mutazioni anche delle
regioni responsabili del riconoscimento del target
• eventi RNA-dipendenti possono essere ereditari
(a) piccoli lncRNA nucleolari
(sno-lncRNA) generati dal
locus 15q11-q13 legano e
modulano l'attività del fattore
di splicing alternativo FOX2,
e questo può inibire lo splicing
mediato da FOX2;
(b) i ribonucleocomplessi 1
(RNC1) contenenti lncRNA
si legano a Dicer per inibire
il processamento di piccoli RNA;
RNA in unexpected places: long non-coding RNA functions in diverse cellular contexts - Nat Rev Mol Cell Biol. 2013 Oct
9. doi: 10.1038/nrm3679 - Geisler S, Coller J.
(c) il lncRNA gadd7 lega e modula la capacità di
TDP43 (TAR DNA-binding protein 43) di avere come
target ed elaborare specifici mRNA;
(d) i lncRNA possono agire come impalcature per
organizzare diversi complessi macromolecolari;
RNA in unexpected places: long non-coding RNA functions in diverse cellular contexts - Nat Rev Mol Cell Biol. 2013 Oct
9. doi: 10.1038/nrm3679 - Geisler S, Coller J.
(e) come cargo di
esosomi che mediano
il trasferimento
di materiale tra cellule,
RNA shuttle
esosomali (exRNA)
possono agire come
molecole di signalling
durante la
comunicazione cellula-cellula;
il cargo degli esosomi include mRNA, miRNA e lncRNA;
(f) I lncRNA espressi
dalle regioni promotore
di geni che codificano
per gli anticorpi
formano un loop R
(ripiegamento) per
portare i promotori
alla ricombinazione mediante reclutamento di adenosina
deaminasi ( AID).
RNA in unexpected places: long non-coding RNA functions in diverse cellular contexts - Nat Rev Mol Cell Biol. 2013 Oct
9. doi: 10.1038/nrm3679 - Geisler S, Coller J.
(d-g) i lncRNA possono modulare sia il macchinario generale della
trascrizione (parti d ed e) che fattori regolatori specifici (parti f e g).
I lncRNA possono legare
direttamente la
Pol II per inibire la
trascrizione (parte d).
La formazione di
strutture triplex
lncRNA -DNA
può anche inibire l'assemblaggio del complesso
di pre-inizio
trascrizione (parte e).
I lncRNA si
possono
ripiegare in strutture
che mimano siti
che legano il
DNA (a sinistra) o che inibiscono o aumentano l'attività di specifici fattori di
trascrizione (a destra, parte f). I lncRNAs possono anche
regolare l'espressione genica legando specifici fattori di trasporto per inibire
la localizzazione nucleare di specifici fattori di trascrizione (parte g).
RNA in unexpected places: long non-coding RNA functions in diverse cellular contexts - Nat Rev Mol Cell Biol. 2013 Oct
9. doi: 10.1038/nrm3679 - Geisler S, Coller J.
lncRNAs regolano la trascrizione attraverso vari meccanismi:
(a-c) lunghi RNA non codificanti (lncRNA) possono modulare la cromatina
sia in modo trascrizione-indipendente (parte a) che in modo trascrizione dipendente (parti b e c). I lncRNA possono legare uno o più complessi che
modificano la cromatina ed indirizzare la loro attività su loci specifici di DNA
(parte a).
A seconda
della natura degli
enzimi legati,
le modificazioni
della
cromatina
mediate da un
lncRNA possono
attivare o reprimere l’espressione genica.
I complessi che modificano la cromatina legati
al dominio C-terminale (CTD) della Pol II possono modificare la cromatina
durante la trascrizione
del lncRNA (parte b). La trascrizione di lncRNA può anche provocare un
rimodellamento della cromatina che può sia favorire che inibire il legame di
fattori di regolazione (parte c). A seconda della natura dei fattori che legano
durante il rimodellamento, l'espressione genica può risultare attivata o no.
RNA in unexpected places: long non-coding RNA functions in diverse cellular contexts - Nat Rev Mol Cell Biol. 2013 Oct 9. doi: 10.1038/nrm3679 - Geisler S, Coller J.
(d-g) i lncRNA possono modulare sia il macchinario generale della
trascrizione (parti d ed e) che fattori regolatori specifici (parti f e g).
I lncRNA possono legare
direttamente la
Pol II per inibire la
trascrizione (parte d).
La formazione di
strutture triplex
lncRNA -DNA
può anche inibire l'assemblaggio del complesso
di pre-inizio
trascrizione (parte e).
I lncRNA si
possono
ripiegare in strutture
che mimano siti
che legano il
DNA (a sinistra) o che inibiscono o aumentano l'attività di specifici fattori di
trascrizione (a destra, parte f). I lncRNAs possono anche
regolare l'espressione genica legando specifici fattori di trasporto per inibire
la localizzazione nucleare di specifici fattori di trascrizione (parte g).
RNA in unexpected places: long non-coding RNA functions in diverse cellular contexts - Nat Rev Mol Cell Biol. 2013 Oct
9. doi: 10.1038/nrm3679 - Geisler S, Coller J.
Figura: influenza dei lncRNA nel processamento e nella regolazione posttrascrizionale degli mRNA:
(a,b) i long non coding RNA (lncRNA) possono
modulare il processamento degli mRNA. I pattern di splicing possono essere
influenzati da lncRNA che si legano con il pre-mRNA (parte a). Per esempio
lo splicing del primo introne del pre-mRNA del gene MYC del
neuroblastoma è impedito da un trascritto naturale antisenso. I lncRNA
antisenso che legano un mRNA possono dirigerne l’editing, forse
attraverso l'associazione del duplex con gli ADAR ( adenosina deaminasi
che agisce sull’RNA), enzimi che catalizzano la conversione dell'adenosina
in inosina negli RNA a doppio filamento (parte b);
(c) possono up-regolare la traduzione attraverso l'associazione con la
regione 5' di un mRNA;
RNA in unexpected places: long non-coding RNA functions in diverse cellular contexts - Nat Rev Mol Cell Biol. 2013 Oct 9. doi:
10.1038/nrm3679 - Geisler S, Coller J.
(d-f) i lncRNA contenenti sequenze Alu si possono legare con gli elementi
Alu presenti nella regione 3' non tradotta (UTR) di un mRNA, ed il tratto di
RNA a doppia elica che si forma può attivare un percorso di degradazione
dell’mRNA molecolarmente simile al decadimento mediato da nonsenso
(parte d) . LncRNA possono mascherare i siti di legame per miRNA su un
mRNA target per bloccare il silenziamento indotto dal miRNA attraverso la
formazione di un RISC (RNA-induced silencing complex) ​(parte e). LncRNA
lineari o circolari possono funzionare come esche per sequestrare miRNA
dai loro mRNA target (parte f).
RNA in unexpected places: long non-coding RNA functions in diverse cellular contexts - Nat Rev Mol Cell Biol. 2013 Oct
9. doi: 10.1038/nrm3679 - Geisler S, Coller J.
Gen 2014
Il numero di specie di lncRNA
aumenta nei genomi di
organismi evolutivamente
complessi, il che sottolinea
l'importanza dei livelli di controllo
da RNA nell’evoluzione degli
organismi pluricellulari.
In questa review, descriviamo la
funzione di lncRNA nei
processi di sviluppo, come ad
esempio nella compensazione
del dosaggio, nell’imprinting
genomico, nel differenziamento
cellulare e nella organogenesi,
con particolare attenzione allo
sviluppo dei mammiferi.
Figura 3: Controllo della Pluripotenza