Nuove terapie: ricerca e sperimentazione Giuseppe Del Giudice, MD, PhD Centro Ricerche, Novartis Vaccini, Siena Chiaramente Scienza, Istituto Veneto di Scienze Lettere ed Arti, Venezia, 8 Aprile 2014 Riduzione dei casi di malattie prevenute o trattate con medicine innovative: 1965-1999 Riduzione dei casi di malattie prevenute o trattate con medicine innovative: 1965-1999 VACCINAZIONE Malattie infettive (polio, morbillo, - >97% Hib, HBV, Hib etc) TERAPIA FARMACEUTICA Febbre reumatica e Malattia cardiaca reumatica -75% Malattia cardiaca ipertensiva - 67% Ulcera gastrica e duodenale - 61% - 41% Malattia ischemica del miocardio • 2 Fonte: EFPIA 1999 – 2002 3 % RIDUZIONE Stima più recente dei casi annuali negli Stati Uniti Numero stimato di casi annuali negli Stati Uniti Il contributo della vaccinazione alla riduzione e all’eliminazione delle malattie trasmissibili Lo sviluppo dei farmaci: un dialogo a tre tra accademia, industria e sanità pubblica Definire i bisogni: epidemiologia, impatto ecc. della malattia Molecola Proteina Università Farmaco Vaccino Terapia Vaccinazione Industria Sanità pubblica Il percorso non è necessariamente lineare (università industria sanità pubblica) Il dialogo avviene in ognuna delle fasi di ricerca e sviluppo del farmaco 4 Il lungo ed accidentato percorso nello sviluppo di nuovi farmaci/vaccini “Molti sono chiamati, ma pochi eletti” (Matteo, 20,16) 3-7 yr TIME COST PER PHASE PHASE $100M -130M $60-70M 1-2 yr 2-3.5 yr 2.5 -4 yr 1-2 yrs $70M-100M $130M-160M $190M-220M $18M-20M IND Preclinical Development Discovery 1 2 3 NDA/BLA 4 5 Phase I 6 Phase II 7 PRODUCT PIPELINE TRLs 0.5-2 yr Phase III Licensure 8 Production & Delivery 9 Licensed Product …e non necessariamente questo processo porta a un prodotto (p.es non abbiamo ancora un vaccino contro la malaria o contro l’AIDS, né farmaci contro molte malattie croniche) 1-3% 5-17% 10-25% 18-35% 45-70% 90% PROBABILITY OF SUCCESS TO LICENSURE 5 candidates here… 5 …yield 1 product here Fase di scoperta e di sviluppo pre-clinico 3-7 yr TIME COST PER PHASE 0.5-2 yr $100M -130M $60-70M PRODUCT PIPELINE 6 2-3.5 yr 2.5 -4 yr 1-2 yrs $70M-100M $130M-160M $190M-220M $18M-20M IND 1 2 3 NDA/BLA Preclinical Development Discovery TRLs 1-2 yr 4 5 Phase I 6 Phase II 7 Phase III 8 Licensure Production & Delivery 9 Licensed Product Se la scoperta di nuove molecole/vaccini è stata accelerata, il loro sviluppo clinico rimane lungo Rappuoli & Aderem, Nature 473: 463-469, 2011 7 Un numero limitato di candidati va in fase clinica 3-7 yr TIME COST PER PHASE 0.5-2 yr $100M -130M $60-70M PRODUCT PIPELINE 8 2-3.5 yr 2.5 -4 yr 1-2 yrs $70M-100M $130M-160M $190M-220M $18M-20M IND 1 2 3 NDA/BLA Preclinical Development Discovery TRLs 1-2 yr 4 5 Phase I 6 Phase II 7 Phase III 8 Licensure Production & Delivery 9 Licensed Product Come muoversi verso uno studio clinico? Il farmaco/vaccino deve essere prodotto in accordo con le procedure di “Good Manufacturing Practice” (sito di produzione, personale, materiale usato, etc devono essere certificati e precedentemente approvati) Dossier sottomesso alle agenzie regolatorie nazionali (es. AIFA, FDA, etc) e/o sovranazionali (es. EMA) Queste danno l’autorizzazione se approvano i dati di produzione, di tossicologia e il piano clinico Studio clinico inserito in una banca dati pubblica (ClinicalTrials.gov) 9 Cosa ci deve dire uno studio clinico di fase I e chi può prendervi parte? Il farmaco dato a soggetti adulti sani è ben tollerato rispetto a un placebo o a un farmaco con la stessa indicazione terapeutica Il vaccino dato a soggetti adulti sani è ben tollerato e induce la riposta immunitaria attesa rispetto a un placebo Chi sono questi soggetti adulti sani? Di solito nell’ordine di qualche decina • Soggetti d’età compresa tra 18 e 60 anni capaci di capire lo scopo dello studio e di firmare il consenso informato, liberi di interrompere lo studio in qualsiasi momento • Soggetti che in nessun modo abbiano un qualunque rapporto con le persone che hanno prodotto il farmaco oppure che siano coinvolte nello studio stesso (personale, parenti, amici, ecc.) 10 Ancora meno candidati passano alla fase II 3-7 yr TIME COST PER PHASE 0.5-2 yr $100M -130M $60-70M PRODUCT PIPELINE 11 2-3.5 yr 2.5 -4 yr 1-2 yrs $70M-100M $130M-160M $190M-220M $18M-20M IND 1 2 3 NDA/BLA Preclinical Development Discovery TRLs 1-2 yr 4 5 Phase I 6 Phase II 7 Phase III 8 Licensure Production & Delivery 9 Licensed Product Studio clinico di fase II Alcune centinaia di soggetti sani (vaccini) o con le forme cliniche da curare (farmaci) appartenenti al gruppo di soggetti per i quali il farmaco o il vaccino saranno indicati (es. adolescenti, bambini, anziani, particolari zone geografiche, soggetti con compravata suscettibilità ecc.) Conferma della tollerabilità del trattamento / vaccinazione e della sua iniziale efficacia (farmaco) o risposta immunitaria potenzialmente protettiva (correlati di protezione per i vaccini) 12 Studi clinici di fase III: studi di efficacia 3-7 yr TIME COST PER PHASE 0.5-2 yr $100M -130M $60-70M PRODUCT PIPELINE 13 2-3.5 yr 2.5 -4 yr 1-2 yrs $70M-100M $130M-160M $190M-220M $18M-20M IND 1 2 3 NDA/BLA Preclinical Development Discovery TRLs 1-2 yr 4 5 Phase I 6 Phase II 7 Phase III 8 Licensure Production & Delivery 9 Licensed Product Gli studi di efficacia (fase III) Comprovata capacità di produrre il farmaco / vaccino in maniera consistente Provare che più lotti (almeno tre, prodotti consecutivamente) del farmaco / vaccino esibiscono gli stessi livelli di efficacia nel gruppo di soggetti per i quali si è sviluppato il prodotto L’efficacia deve essere confrontata al placebo (in assenza di farmaco / vaccino con equivalente indicazione: efficacia assoluta) oppure confrontata a un farmaco / vaccino già registrato per la stessa indicazione (efficacia relativa) I soggetti devono essere randomizzati e lo studio condotto in doppio cieco Il numero di soggetti può variare da qualche centinaio a decine di migliaia, sulla base della frequenza della malattia da curare o da prevenire: necessità di studio multicentrici 14 Studi di efficacia (fase III): la necessità dei numeri 15 La malattia da trattare/prevenire è frequente 16 Possibilità di trattare un ridotto numero di soggetti 17 La malattia da trattare/prevenire non è frequente 18 Necessità di studi multicentrici 19 La malattia da trattare/prevenire è rara 20 Necessità di studi multicentrici a livello globale 21 Questi studi multicentrici globali sono spesso necessari per accertarsi che il farmaco / vaccino è efficace in tutte le popolazioni Infine, la registrazione 3-7 yr TIME COST PER PHASE 0.5-2 yr $100M -130M $60-70M PRODUCT PIPELINE 22 2-3.5 yr 2.5 -4 yr 1-2 yrs $70M-100M $130M-160M $190M-220M $18M-20M IND 1 2 3 NDA/BLA Preclinical Development Discovery TRLs 1-2 yr 4 5 Phase I 6 Phase II 7 Phase III 8 Licensure Production & Delivery 9 Licensed Product Dal farmaco alla terapia / prevenzione Registrazione Molecola Proteina Università 23 Farmaco Vaccino Terapia Vaccinazione Industria Sanità pubblica Una volta registrato, il farmaco / vaccino devono diventare terapia / vaccinazione attraverso le raccomandazioni delle autorità sanitarie Esempio: Vaccino contro il meningococco B registrato in Europa e ora approvato dal Ministero della Sanità Inglese: “Il Comitato congiunto sulle vaccinazioni ha raccomandato che il vaccino contro il meningococco B registrato di recente venga inserito nel programma di vaccinazione dei bambini” 24 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only E’ possibile fare uso di farmaci non registrati? No! Uso compassionevole. Sì, ma a che condizioni? 25 Casi di meningite nelle università di Princeton, New Jersey e di Santa Barbara, California 26 In conclusione Lo sviluppo di farmaci è un percorso lungo, difficile e costoso che vede un dialogo costante e trasparente tra ambienti accademici, industriali e di salute pubblica fin dall’inizio di questo percorso La qualità e la consistenza di produzione dei farmaci e la loro comprovata sicurezza ed efficacia in studi clinici controllati rappresentano criteri imprescindibili per la loro accettazione da parte della autorità regolatorie e, quindi, per il loro utilizzo per il beneficio della salute pubblica Questi criteri stringenti si applicano sempre, anche in caso di uso compassionevole di farmaci/vaccini Tertium non datur 28