Giuseppe del Giudice: Presentazione

Nuove terapie: ricerca e sperimentazione
Giuseppe Del Giudice, MD, PhD
Centro Ricerche, Novartis Vaccini, Siena
Chiaramente Scienza, Istituto Veneto di Scienze Lettere ed Arti, Venezia, 8 Aprile 2014
Riduzione dei casi di malattie prevenute o trattate
con medicine innovative: 1965-1999
Riduzione dei casi di malattie prevenute o trattate con
medicine innovative: 1965-1999
VACCINAZIONE
Malattie infettive
(polio, morbillo,
- >97%
Hib, HBV, Hib etc)
TERAPIA FARMACEUTICA
Febbre reumatica e
Malattia cardiaca reumatica
-75%
Malattia cardiaca ipertensiva
- 67%
Ulcera gastrica e duodenale
- 61%
- 41%
Malattia ischemica del miocardio
•
2
Fonte: EFPIA 1999 – 2002
3
%
RIDUZIONE
Stima più recente dei casi annuali negli Stati Uniti
Numero stimato di casi annuali negli Stati Uniti
Il contributo della vaccinazione alla riduzione e
all’eliminazione delle malattie trasmissibili
Lo sviluppo dei farmaci: un dialogo a tre tra
accademia, industria e sanità pubblica
Definire i bisogni: epidemiologia, impatto ecc. della malattia
Molecola
Proteina
Università
Farmaco
Vaccino
Terapia
Vaccinazione
Industria
Sanità
pubblica
Il percorso non è necessariamente lineare (università  industria  sanità pubblica)
Il dialogo avviene in ognuna delle fasi di ricerca e sviluppo del farmaco
4
Il lungo ed accidentato percorso nello sviluppo di
nuovi farmaci/vaccini
“Molti sono chiamati, ma pochi eletti” (Matteo, 20,16)
3-7 yr
TIME
COST
PER
PHASE
PHASE
$100M -130M
$60-70M
1-2 yr
2-3.5 yr
2.5 -4 yr
1-2 yrs
$70M-100M
$130M-160M
$190M-220M
$18M-20M
IND
Preclinical
Development
Discovery
1
2
3
NDA/BLA
4
5
Phase I
6
Phase II
7
PRODUCT PIPELINE
TRLs
0.5-2 yr
Phase III
Licensure
8
Production
& Delivery
9
Licensed
Product
…e non necessariamente questo processo porta a un prodotto
(p.es non abbiamo ancora un vaccino contro la malaria o
contro l’AIDS, né farmaci contro molte malattie croniche)
1-3%
5-17%
10-25%
18-35%
45-70%
90%
PROBABILITY OF SUCCESS TO LICENSURE
5 candidates here…
5
…yield
1 product here
Fase di scoperta e di sviluppo pre-clinico
3-7 yr
TIME
COST
PER
PHASE
0.5-2 yr
$100M -130M
$60-70M
PRODUCT PIPELINE
6
2-3.5 yr
2.5 -4 yr
1-2 yrs
$70M-100M
$130M-160M
$190M-220M
$18M-20M
IND
1
2
3
NDA/BLA
Preclinical
Development
Discovery
TRLs
1-2 yr
4
5
Phase I
6
Phase II
7
Phase III
8
Licensure
Production
& Delivery
9
Licensed
Product
Se la scoperta di nuove molecole/vaccini è stata
accelerata, il loro sviluppo clinico rimane lungo
Rappuoli & Aderem, Nature 473: 463-469, 2011
7
Un numero limitato di candidati va in fase clinica
3-7 yr
TIME
COST
PER
PHASE
0.5-2 yr
$100M -130M
$60-70M
PRODUCT PIPELINE
8
2-3.5 yr
2.5 -4 yr
1-2 yrs
$70M-100M
$130M-160M
$190M-220M
$18M-20M
IND
1
2
3
NDA/BLA
Preclinical
Development
Discovery
TRLs
1-2 yr
4
5
Phase I
6
Phase II
7
Phase III
8
Licensure
Production
& Delivery
9
Licensed
Product
Come muoversi verso uno studio clinico?
 Il farmaco/vaccino deve essere
prodotto in accordo con le procedure
di “Good Manufacturing Practice”
(sito di produzione, personale,
materiale usato, etc devono essere
certificati e precedentemente
approvati)
 Dossier sottomesso alle agenzie
regolatorie nazionali (es. AIFA, FDA,
etc) e/o sovranazionali (es. EMA)
 Queste danno l’autorizzazione se
approvano i dati di produzione, di
tossicologia e il piano clinico
 Studio clinico inserito in una banca
dati pubblica (ClinicalTrials.gov)
9
Cosa ci deve dire uno studio clinico di fase I e chi
può prendervi parte?
 Il farmaco dato a soggetti adulti sani è ben tollerato
rispetto a un placebo o a un farmaco con la stessa
indicazione terapeutica
 Il vaccino dato a soggetti adulti sani è ben tollerato e
induce la riposta immunitaria attesa rispetto a un placebo
 Chi sono questi soggetti adulti sani? Di solito nell’ordine di
qualche decina
• Soggetti d’età compresa tra 18 e 60 anni capaci di capire lo scopo
dello studio e di firmare il consenso informato, liberi di interrompere
lo studio in qualsiasi momento
• Soggetti che in nessun modo abbiano un qualunque rapporto con le
persone che hanno prodotto il farmaco oppure che siano coinvolte
nello studio stesso (personale, parenti, amici, ecc.)
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Ancora meno candidati passano alla fase II
3-7 yr
TIME
COST
PER
PHASE
0.5-2 yr
$100M -130M
$60-70M
PRODUCT PIPELINE
11
2-3.5 yr
2.5 -4 yr
1-2 yrs
$70M-100M
$130M-160M
$190M-220M
$18M-20M
IND
1
2
3
NDA/BLA
Preclinical
Development
Discovery
TRLs
1-2 yr
4
5
Phase I
6
Phase II
7
Phase III
8
Licensure
Production
& Delivery
9
Licensed
Product
Studio clinico di fase II
 Alcune centinaia di soggetti sani (vaccini) o con le forme
cliniche da curare (farmaci) appartenenti al gruppo di
soggetti per i quali il farmaco o il vaccino saranno indicati
(es. adolescenti, bambini, anziani, particolari zone
geografiche, soggetti con compravata suscettibilità ecc.)
 Conferma della tollerabilità del trattamento / vaccinazione
e della sua iniziale efficacia (farmaco) o risposta
immunitaria potenzialmente protettiva (correlati di
protezione per i vaccini)
12
Studi clinici di fase III: studi di efficacia
3-7 yr
TIME
COST
PER
PHASE
0.5-2 yr
$100M -130M
$60-70M
PRODUCT PIPELINE
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2-3.5 yr
2.5 -4 yr
1-2 yrs
$70M-100M
$130M-160M
$190M-220M
$18M-20M
IND
1
2
3
NDA/BLA
Preclinical
Development
Discovery
TRLs
1-2 yr
4
5
Phase I
6
Phase II
7
Phase III
8
Licensure
Production
& Delivery
9
Licensed
Product
Gli studi di efficacia (fase III)
 Comprovata capacità di produrre il farmaco / vaccino in maniera
consistente
 Provare che più lotti (almeno tre, prodotti consecutivamente) del
farmaco / vaccino esibiscono gli stessi livelli di efficacia nel gruppo di
soggetti per i quali si è sviluppato il prodotto
 L’efficacia deve essere confrontata al placebo (in assenza di farmaco
/ vaccino con equivalente indicazione: efficacia assoluta) oppure
confrontata a un farmaco / vaccino già registrato per la stessa
indicazione (efficacia relativa)
 I soggetti devono essere randomizzati e lo studio condotto in doppio
cieco
 Il numero di soggetti può variare da qualche centinaio a decine di
migliaia, sulla base della frequenza della malattia da curare o da
prevenire: necessità di studio multicentrici
14
Studi di efficacia (fase III): la necessità dei numeri
15
La malattia da trattare/prevenire è frequente
16
Possibilità di trattare un ridotto numero di soggetti
17
La malattia da trattare/prevenire non è frequente
18
Necessità di studi multicentrici
19
La malattia da trattare/prevenire è rara
20
Necessità di studi multicentrici a livello globale
21
Questi studi multicentrici globali sono spesso necessari per
accertarsi che il farmaco / vaccino è efficace in tutte le popolazioni
Infine, la registrazione
3-7 yr
TIME
COST
PER
PHASE
0.5-2 yr
$100M -130M
$60-70M
PRODUCT PIPELINE
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2-3.5 yr
2.5 -4 yr
1-2 yrs
$70M-100M
$130M-160M
$190M-220M
$18M-20M
IND
1
2
3
NDA/BLA
Preclinical
Development
Discovery
TRLs
1-2 yr
4
5
Phase I
6
Phase II
7
Phase III
8
Licensure
Production
& Delivery
9
Licensed
Product
Dal farmaco alla terapia / prevenzione
Registrazione
Molecola
Proteina
Università
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Farmaco
Vaccino
Terapia
Vaccinazione
Industria
Sanità
pubblica
Una volta registrato, il
farmaco / vaccino
devono diventare
terapia / vaccinazione
attraverso le
raccomandazioni delle
autorità sanitarie
Esempio: Vaccino contro il meningococco B
registrato in Europa e ora approvato dal
Ministero della Sanità Inglese:
“Il Comitato congiunto sulle vaccinazioni ha
raccomandato che il vaccino contro il
meningococco B registrato di recente venga
inserito nel programma di vaccinazione dei
bambini”
24 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only
E’ possibile fare uso di farmaci non registrati?
 No!
 Uso compassionevole. Sì, ma a che condizioni?
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Casi di meningite nelle università di Princeton, New
Jersey e di Santa Barbara, California
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In conclusione
 Lo sviluppo di farmaci è un percorso lungo, difficile e
costoso che vede un dialogo costante e trasparente tra
ambienti accademici, industriali e di salute pubblica fin
dall’inizio di questo percorso
 La qualità e la consistenza di produzione dei farmaci e la
loro comprovata sicurezza ed efficacia in studi clinici
controllati rappresentano criteri imprescindibili per la loro
accettazione da parte della autorità regolatorie e, quindi,
per il loro utilizzo per il beneficio della salute pubblica
 Questi criteri stringenti si applicano sempre, anche in caso
di uso compassionevole di farmaci/vaccini
 Tertium non datur
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