L’uso degli antibatterici nella
Medicina Generale
San Marcello Pistoiese
1 Dicembre 2012
Corrado Catalani – U.O. Mal. Infettive
ASL 3 Pistoia
Generalità - Farmacocinetica
• Regola generale
Il farmaco deve raggiungere concentrazioni
efficaci nella sede di infezione senza provocare
effetti tossici.
I fattori da tenere presente sono:
Generalità - Farmacocinetica
A) Assorbimento
E’ per lo più un fenomeno diffusione passiva
ovvero di passaggio attraverso membrane
biologiche
Fondamentale nella somministrazione os:
1)Acido-resistenza: resistenza al pH gastrico
2)Liposolubilità: nelle membrane 60
molecole lipidiche/1 molecola proteica
3)Basso livello di complessamento con le
proteine
Generalità - Farmacocinetica
B) Trasporto
Nel torrente circolatorio il f. viene trasportato in
parte come “quota libera” (soluto), in parte come
“quota legata” (alle sieroproteine: max
all’albumina) che in seguito viene in parte
solubilizzata. La ripartizione non è
necessariamente dose-dipendente (nelle
cefalosporine l’aumento
della dose diminuisce la quota libera!)
Solo la prima, potendo diffondere nei tessuti e nel
liquido interstiziale, è attiva.
Generalità - Farmacocinetica
C) Distribuzione
La diffusione tissutale dipende da vari fattori:
1)L’irrorazione: è differente nei diversi tessuti
ed è minore in aree necrotiche o purulente
2)La ripartizione tissutale lipidi/acqua
3)Proporzione di quota libera del f.
4)P.M. del f.: la distribuzione è migliore in quelli a basso
p.m.
5)Ionizzazione del f.
6)Concentrazione plasmatica del
f./concentrazione tissutale del f.: più alto il valore
numerico migliore la distribuzione
Generalità - Farmacocinetica
D) Metabolizzazione
E’ un processo di biotrasformazione che può
comportare una perdita di attività antibatterica e
che non rappresenta una tappa obbligatoria (es.
molecole lipofile come gli aminoglicosidi).
Inoltre, sul piano temporale può manifestarsi già
durante l’assorbimento.
La sua sede elettiva (ma non esclusiva) è l’epatocita.
Generalità - Farmacocinetica
E) Eliminazione
Può avvenire per varie vie anche se le principali
sono:
1)Renale: a volte per un processo di filtrazione
glomerulare e successivo riassorbimento tubulare
a volte per sola filtrazione glomerulare (es.
Aminoglicosidi, Ceftriaxone, Ceftazidime)
2)Epato-biliare: riguarda soprattutto ff. di elevato
p.m. e liposolubili
Generalità - Farmacodinamica
La farmacodinamica studia i rapporti fra la
farmacocinetica e l’attività dei farmaci, nello
specifico degli antibatterici.
In sintesi alcuni elementi di riferimento:
Generalità - Farmacodinamica
A) Biodisponibilità: è la frazione della dose
somministrata per os o i.m. che arriva al
torrente ematico per effetto
dell’assorbimento. Non si pone per la
somministrazione e.v. (100%).
B) Picco ematico: è la concentrazione ematica
massima (Cmax) raggiunta dal farmaco dopo
dose singola o ripetuta. Dipende in larga
parte dalla biodisponibilità
Generalità - Farmacodinamica
C) Tempo di picco: tempo che intercorre fra la
somministrazione ed il raggiungimento del picco.
Identificato anche come Tmax (nessuna attinenza
con lo scooter della Yamaha!!!), dipende in larga
parte dalla biodisponibilità.
D) Area Sotto Curva di Concentrazione (Area Under
Concentration Curve = AUC): rappresenta la
concentrazione del farmaco in funzione del
tempo. Dipende dalle caratteristiche del f. che ne
condizionano la capacità di penetrazione nelle
membrane e di concentrazione nei tessuti.
Generalità - Farmacodinamica
E) Emivita plasmatica (T ½): tempo massimo di
riduzione del picco di un valore pari al 50%.
L’emivita condiziona il n. di somministrazioni
necessarie per raggiungere le concentrazioni
utili del f. nel sito di infezione.
F) Concentrazione minima inibente (MIC):
concentrazione minima necessaria perché la
molecola funzioni su di un certo agente
infettante: E’ valutata in vitro
Battericida vs Batteriostatico
In funzione di quello che si è detto, è un concetto largamente
abbandonato (anche se ampiamente impiegato nel “parlare
comune”) perché è noto che l’azione del farmaco dipende dai
tempi di esposizione del batterio e dalle concentrazioni
raggiunte dallo stesso nel sito di infezione. Pertanto si
distinguono:
a)Battericidi rapidi o concentrazione-dipendenti
(es. aminoglicosidi, chinoloni, glicolipopeptidi)
b)Battericidi lenti o tempo-dipendenti (es. beta-lattamine)
Quindi, nel caso dei lenti, se si aumenta la concentrazione
aumentando la dose, non aumenta l’effetto e viceversa.
Generalità - Farmacodinamica
Meccanismo di azione
La resistenza
La resistenza
La resistenza
A parte i dettagli relativi ai meccanismi di
farmacoresistenza è importante tenere presente
due elementi:
1) E’ uno dei fenomeni in assoluto più
preoccupanti (multiresistenze, germi difficili al
momento quasi esclusivamente in ambito
ospedaliero…)
2) E’ fortemente legato alla “pressione selettiva”
esercitata dai ff. che è funzione del loro volume
complessivo d’uso e dell’appropriatezza
d’impiego (scelta del f., dosaggio, durata…)
La resistenza
E nella Medicina Generale?
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•
Antimicrobial Resistance: A Plan of Action for Community Practice
THOMAS M. HOOTON, M.D., University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington
STUART B. LEVY, M.D., Tufts University School of Medicine, Boston, Massachusetts
Am Fam Physician. 2001 Mar 15;63(6):1087-1097.
Related Editorial
See patient information handout on antibiotic resistance, written by the authors of this article.
Antibiotic resistance was once confined primarily to hospitals but is becoming increasingly
prevalent in family practice settings, making daily therapeutic decisions more challenging. Recent
reports of pediatric deaths and illnesses in communities in the United States have raised concerns
about the implications and future of antibiotic resistance. Because 20 percent to 50 percent of
antibiotic prescriptions in community settings are believed to be unnecessary, primary care
physicians must adjust their prescribing behaviors to ensure that the crisis does not worsen.
Clinicians should not accommodate patient demands for unnecessary antibiotics and should take
steps to educate patients about the prudent use of these drugs. Prescriptions for targetedspectrum antibiotics, when appropriate, can help preserve the normal susceptible flora.
Antimicrobials intended for the treatment of bacterial infections should not be used to manage
viral illnesses. Local resistance trends may be used to guide prescribing decisions.
Un’occhiata a MEDLINE conferma che si stanno moltiplicando le pubblicazioni di studi anche di
discreta complessità in Medicina Generale
Beta-lattamine
A)Penicilline: a)Naturali
- Pen.G Pronta
- Pen.G Ritardo: - Procaina
- Benzatina
- Fenossimetilpenicillina. (Pen. V)
b)Semisintetiche:
- AcidoR : -Fenossialchipenicillina *,
- Beta-lattamasiR: - Gruppo Meticillina
- Isoxazolili (Oxacillina, Cloxacillina,
Dicloxacillina,Flucoxacillina)
c)Ad ampio spettro: - Aminopenicilline (Ampicillina, Amoxicillina,
Bacampicillina)
- Carbossipenicilline (Carbenicillina, Ticarcillina)
- Ureidopenicilline (Azlocillina, Mezlocillina, Piperacillina +/Tazobactam)
- Sulfossipenicilline *
- Amidinopenicilline (Mecillina solo GRAM – (* ))
* non in commercio in Italia
Beta-lattamine
B)Cefalosporine (solo uso parenterale):
a)I^ Generazione: - Cefazolina
- Cefalotina
b)II^Generazione: - Cefamandolo
- Cefonicid
- Cefuroxime
CEFAMICINE:
- Cefoxitina
- Cefotetan
c)III^Generazione: - Cefotaxime
- Ceftizoxime
- Ceftriaxone
- Cefoperazone
- Ceftazidime
- Cefodizime
- Moxalactam (*)
d)IV^Generazione: - Cefepime
e)V^Generazione: -
- Ceftobiprole (*)
- Ceftarolina (*)
Beta-lattamine
C)Non-Penicilline-Non-Cefalosporine: a)Penemici:
- Faropenem
b)Carbapenemici: - Imipenem (Cilastatina)
- Meropenem
- Ertapenem
- Doripenem
c)Inibitori suicidi delle beta-lattamasi:
- Sulbactam
- Tazobactam
- Ac. Clavulanico
d)Monobattamici: - Aztreonam
Beta-lattamine
Generalità
- Struttura: anello beta-lattamico
- Spettro d’azione: GRAM +/- aerobi ed anaerobi
- Azione antibatterica: battericidi tempo-dipendenti
- Mecc. d’azione: inibizione della sintesi del peptidoglicano
nella parete cellulare batterica
- Cinetica: penetrano bene molti tessuti e liquidi biologici ma
non nelle cell. eucariotiche (-> inattivi verso i patogeni
intracellulari)
- Possono dare allergie crociate
Beta-lattamine
AMPICILLINA
Assorbimento: scarso per os
Legame proteico: basso (ca. 20%)
Distribuzione: buona nei tessuti e nei liquidi biologici (si
concentra 30 volte nella bile) e discreta nel SNC
Eliminazione: prevalentemente renale
Spettro d’azione elettivo: Strept. Agalactiae (Gr. B), Enterococcus
(max E. faecalis), Listeria Monocytogenes
Molti GRAM – sono costantemente resistenti
Indicazioni: epiglottite, meningite (da L. monocytogenes)
endocartite (da E. faecalis)
Beta-lattamine
AMOXICILLINA
In tutto analogo all’Ampicillina ma l’ottimo assorbimento os
anche a stomaco pieno ne fa un ottimo farmaco per il
trattamento delle infezioni delle alte e basse vie respiratorie
acquisite in comunità in soggetti senza fattori di rischio
aggiuntivi
Posologia: 500 mg – 1 g x 3/die os
Beta-lattamine
CEFTRIAXONE
Assorbimento:ottimo anche i.m.
Legame proteico: molto elevato (ca. 90%)
Emivita plasmatica: molto lunga (> 70 h)
Distribuzione: buona nei tessuti e nei liquidi biologici, discreta nel SNC
Eliminazione: renale (60%), biliare (40%)
Spettro d’azione: in tutto simile al Cefotaxime ovvero ottimo sui GRAM + ed
anche su molti GRAM Indicazioni:molteplici ma prevalente nelle meningiti batteriche
Posologia: 1 – 6 g/ die e.v. in monosomministrazione
2 g x 2/die e.v. nelle meningiti
Beta-lattamine
CEFEPIME
“Il Cefepime rappresenta la cefalosporina con il
migliore spettro d’azione nei confronti dei
GRAM – difficili, in particolare verso Ps.
aeruginosa”
M. Bassetti “Chemioterapici antinfettivi” (2010)
Macrolidi
Generalità
- Struttura: anello lattonico
- Spettro d’azione: GRAM + (max Streptococchi spp.) allargato a
Mycoplasma, Chlamydia,Legionella
- Azione antibatterica: prevalentemente batteriostatico (verso
alcuni GRAM + anche battericida)
- Mecc. d’azione: inibizione della sintesi proteica
- Cinetica: penetrano bene osso, polmone, prostata ed a livello
endocellulare max nei macrofagi; metabolismo epatico (50%)
ed eliminazione prevalentemente biliare
Macrolidi
A) Short acting
Eritromicina: preparata in varie forma saline
(stearato, estolato ecc.) per migliorarne la cinetica,
impiegata come alternativa alla Penicillina
soprattutto nella patologia delle alte vie respiratorie
con posologia di 250-500 mg x 4/die os
Macrolidi
B) Long acting
a)Claritromicina: derivata dall’Eritromicina
ma 100 volte più potente, dotata di spettro
d’azione simile (ma includente anche i
Mycobatteri tb e non-tb ed Helicobacter), ha un
assorbimento os molto migliore ed
un’emivita plasmatica più lunga (5 – 7 h).
Impiegato nelle infezioni delle alte e basse vie
respiratorie con posologia di 500 mg x 1-2/die os
Macrolidi
b)Azitromicina: caratteristiche distintive lo
spettro d’azione nettamente orientato
verso i GRAM – (H. influenzae, Moraxella
catarrhalis, Enterobacteriaceae) tanto da
essere nettamente inferiore ad Eritromicina
verso i GRAM + e l’emivita molto lunga.
Impiegato nelle basse vie respiratorie con
posologia di 500 mg/die os
CHINOLONI
Generalità
- Struttura: anello 4-ossichinolinico o naftiridinico; per aggiunta
di uno o più atomi di Fluoro sull’anello si sono ottenute le
modifiche più importanti che hanno migliorato cinetica,
spettro d’azione, attività antibatterica (fino a 100 volte)
- Spettro d’azione:dalla I^ Generazione (capostipite l’Ac.
Nalidixico) alla IV^ si è ottenuta un’estensione direzionata dai
GRAM – ai GRAM +; quelli della III^ Generazione sono attivi
sugli intracellulari (Mycoplasma, Chlamydia, Ureaplasma)
CHINOLONI
- Mecc. d’azione: blocco della replicazione del DNA batterico e
della sua configurazione spaziale per blocco della
Topoisomerasi II (DNA-Girasi) e/o IV (quest’ultima è
peculiarità dei Chinoloni di IV Generazione e ne spiega la
selettività verso i GRAM +)
- Cinetica: penetrano bene in quasi tutti i tessuti ed organi ed
alcuni a livello endocellulare (macrofagi e neutrofili);
metabolizzati prevalentemente a livello epatico
- Precauzioni: generalmente ben tollerati; è da evitare l’uso in
pz. di età < 15 a.
CHINOLONI
I^ Generazione:
Ac. Nalidixico
Ac. Ossolinico
App. urinario, selettivi su GRAM –
II^ Generazione: Ac. Pipemidico
Cinoxacina
App. urinario, spettro più ampio
III^ Generazione:a) Enoxacina
Levofloxacina
Norfloxacina
Ofloxacina
“Short-acting”, sistemici, spettro ampio
b) Ciprofloxacina
“Short-acting”,sistemici, spettro molto ampio
c) Lomefloxacina
Pefloxacina
“Long-acting” ,sistemici, spettro ampio
IV^ Generazione: Gatifloxacina
Gemifloxacina
Moxifloxacina
Sistemici, spettro selettivo
CHINOLONI
-
Assorbimento os:
-
Emivita:
Distribuzione:
-
Eliminazione:
LEVOFLOXACINA
CIPROFLOXACINA
Ottimo -> picchi
analoghi ad e.v.
7h
Osso, prostata, app.
respiratorio, bile,
intracell. ecc.
Renale (aggiustare
nell’ insuff. renale)
Ottimo -> picchi
analoghi ad e.v.
6½h
Osso, prostata, app.
respiratorio, bile (max),
intracell. ecc.
Biliare + renale
(aggiustare se Clearance
< 20 ml/min.) (*)
(*) dimezzare lasciando lo stesso intervallo di tempo
CHINOLONI
- Spettro d’azione:
LEVOFLOXACINA
GRAM +
Staph. Met. Sensibili
Streptococcus
Enterococcus faecalis
Listeria
GRAM –
Enterobacteriaceae
Acinetobacter
H. Influenzae
Ps. Aeruginosa
Legionella
MYCOBACTERIA
Myc. Tbc
Myc. Leprae
ANAEROBI
- Posologia:
CIPROFLOXACINA
+
+
+
+/-
+
+/+/+
+/+/+
+/+
+
+
+/+
+/-
+
+
-
+/+/-
500 mg x 1-2/die os-ev
500-750 mg x 2/ die os 400 mg x 2-3/die ev
CHINOLONI
MOXIFLOXACINA
Assorbimento:ottimo per os (89%) e non influenzato dal cibo
Legame proteico: elevato (ca. 50%)
Emivita plasmatica: lunga (12 h)
Distribuzione: buona in molti tessuti e soprattutto nelle mucose respiratorie,
nel fluido che ricopre gli alveoli e nei macrofagi alveolari
Eliminazione:epatica
Spettro d’azione: Str. Pneumoniae, H. influenzae, Morax. Catarrhalis,Ch.
Pneumoniae, Mic. Pneumoniae, Myc. tbc (è il migliore dei Chinoloni),Myc.
leprae
Indicazioni: patologie respiratorie di origine comunitaria
Posologia: 400 mg/die os/e.v
DIAMINOPIRIDINA+SULFONAMIDE
TRIMETOPRIM-SULFAMETOSSAZOLO (TMP + SMX)
Assorbimento: rapido per os
Legame proteico: elevato (65%)
Emivita plasmatica: lunga (10 - 11 h)
Distribuzione: buona in molti tessuti incluso il SNC
Eliminazione: in larga parte renale ed in minor misura epatica
Mecc. d’azione: blocco della sintesi dei folati tramite il blocco sequenziale di due
enzimi: Diidrofolatosintetasi-reduttasi
Spettro d’azione: veramente molto ampio comprende GRAM +, GRAM – ed alcuni
protozoi (Pneumocistis, Isospora)
Indicazioni: infezioni genito-urinarie, infezioni respiratorie, setticemie stafilococciche,
infezioni del SNC, profilassi (e terapia) dello Pneumocistis jiroveci (dosaggi anche 5
volte superiori a quelli usuali = 8 -10 cpr/die)
Posologia:160 mg TMP + 800 mg SMX X 2/die os (in H anche ev)
