Fattori in grado di modificare le risposte ai farmaci

FATTORI IN GRADO DI
MODIFICARE LE RISPOSTE
AI FARMACI
Mariapia Vairetti
Dipartimento di Medicina Interna e Terapia Medica
Sezione di Farmacologia e Tossicologia Cellulare e Molecolare
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quando si ha interferenza
nella farmacocinetica (es.
legame proteine, nell’assorbimento, ecc)
quando si ha interferenza
a livello del meccanismo
di azione dei farmaci
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Interazioni Farmacodinamiche:
influenzano il tipo di risposta
Interazioni Farmacocinetiche (la
maggior parte): influenzano l intensit
della risposta farmacologica
Incidenza di reazioni avverse
Farmaci somministrati
0-5
Incidenza delle reazioni
avverse (%)
4,2
6-10
7,4
11-15
24,2
16-20
21 e pi;
40,0
45,0
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I: Alterazioni dell'assorbimento
gastrointestinale
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I: Alterazioni dell'assorbimento
gastrointestinale
L'assorbimento GI di un farmaco pu" essere ridotto,
compromettendo cos@ l'efficacia terapeutica, oppure
ritardato, il che non desiderabile nei casi in cui
necessario un effetto rapido per risolvere una
sintomatologia acuta.
Alterazioni del pH: il ketoconazolo (antimicotico) richiede
un ambiente acido per dissolversi in maniera adeguata e
non deve essere somministrato insieme ai farmaci antiacidi,
agli anti-H2 o agli inibitori della pompa acida (protonica)
(p. es., l'omeprazolo). Se sono indispensabili, tali farmaci
devono essere somministrati almeno 2 h dopo il
ketoconazolo. -
I: Alterazioni dell'assorbimento
gastrointestinale
Formazione di complessi e assorbimento: nel tubo
digerente le tetracicline possono combinarsi con ioni
metallici (p. es., calcio, magnesio, alluminio, ferro) per
formare complessi che vengono scarsamente assorbiti.
Determinati alimenti (p. es., il latte) o farmaci (p. es., gli
antiacidi; i preparati contenenti sali di magnesio, alluminio e
calcio) possono ridurre in maniera significativa
l'assorbimento delle tetracicline.
L'assorbimento della doxiciclina e della minociclina viene
alterato in misura minore dal latte ma viene ridotto in
maniera analoga dagli antiacidi contenenti alluminio.
L'antiacido innalza il pH del contenuto GI, contribuendo
probabilmente alla riduzione dell'assorbimento della
tetraciclina.
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I: Alterazioni dell'assorbimento
gastrointestinale
Gli antiacidi riducono l'assorbimento dei composti
fluorochinolonici (la ciprofloxacina) perchA gli ioni metallici
formano complessi con il farmaco. L'intervallo di tempo tra
l'assunzione di un antiacido e quella di un fluorochinolone
deve essere il pi; lungo possibile: almeno 2 h, ma
preferibilmente superiore.
Alcuni farmaci antidiarroici adsorbono altri farmaci,
riducendone l'assorbimento. Nonostante non siano state
condotte indagini approfondite, l'intervallo tra l'assunzione
di questi preparati e quella di un altro farmaco deve essere
il pi; lungo possibile.
I: Alterazioni dell'assorbimento
gastrointestinale
Alterazioni della motilit : dal momento che causano un
incremento della motilit GI, la metoclopramide e la
cisapride possono accelerare il transito dei farmaci lungo il
canale digerente provocando una riduzione
dell'assorbimento, soprattutto dei farmaci che necessitano
di un contatto prolungato con la superficie assorbente e di
quelli che vengono assorbiti soltanto in una determinata
porzione del tratto GI.
L'aumento della motilit GI pu" inoltre ridurre l'assorbimento
delle preparazioni farmaceutiche a rilascio controllato o di
quelle entero-protette.
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I: Alterazioni dell'assorbimento
gastrointestinale
Effetto del cibo: il cibo pu" ritardare o ridurre
l'assorbimento di molti farmaci. Spesso il cibo rallenta lo
svuotamento gastrico o pu" legarsi ai farmaci, diminuire il
loro accesso ai siti di assorbimento o alterare la loro
velocit di dissoluzione o il pH del contenuto GI.
La presenza di cibo nel tratto GI riduce l'assorbimento di
molti antibiotici. Con alcune eccezioni (p. es., la
penicillina V, l'amoxicillina, la doxiciclina), le penicilline e le
tetracicline e diversi altri antibiotici (p. es., alcune
preparazioni di eritromicina) devono essere somministrati
almeno 1 h prima o 2 h dopo i pasti perchA l'assorbimento
sia ottimale.
II: Alterazioni della distribuzione
I farmaci possono essere spiazzati dai siti di legame
con le proteine quando vengono somministrati
contemporaneamente due composti con legame
proteico, specialmente se essi hanno la capacit di
legarsi ai medesimi siti della molecola proteica
(spiazzamento competitivo).
La frazione legata (inattiva) e quella libera (attiva) dei
farmaci si trovano all'equilibrio.
Man mano che il farmaco libero viene metabolizzato
ed escreto, il farmaco legato viene liberato
gradualmente, mantenendo costanti l'equilibrio e la
risposta farmacologica.
II: Alterazioni della distribuzione
Il rischio di interazioni derivanti dallo spiazzamento dalle
proteine significativo soprattutto per i farmaci che
hanno un alto legame proteico (> 90%) e un piccolo
volume apparente di distribuzione.
Le interazioni tendono a verificarsi durante i primissimi
giorni della somministrazione contemporanea.
III: Alterazioni del metabolismo
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III: Alterazioni del metabolismo
III: Alterazioni del metabolismo
Stimolazione del metabolismo: un farmaco pu"
aumentare l'attivit degli enzimi epatici coinvolti nel
metabolismo di un altro farmaco (fenomeno
dell'induzione enzimatica).
l fenobarbital aumenta il metabolismo del warfarin,
riducendo la sua azione anticoagulante. Il dosaggio
del warfarin deve essere aumentato per compensare
il fenomeno, ma se il fenobarbital viene sospeso la
dose di warfarin deve essere ridotta per evitare una
tossicit potenzialmente pericolosa.
III: Alterazioni del metabolismo
Il fenobarbital accelera anche il metabolismo di altri
farmaci (p. es., gli ormoni steroidei).
I barbiturici e farmaci come la carbamazepina, la
fenitoina, la rifabutina e la rifampicina causano
induzione enzimatica.
Il fumo in grandi quantit pu" ridurre l'efficacia di
farmaci come la clorpromazina, il diazepam, il
propoxifene e la teofillina, perchA gli idrocarburi
policiclici presenti nel fumo di sigaretta aumentano la
velocit del loro metabolismo epatico attraverso il
meccanismo dell'induzione enzimatica.
III: Alterazioni del metabolismo
Inibizione del metabolismo: un farmaco pu" inibire il
metabolismo di un altro farmaco, prolungandone e
intensificandone l'azione.
L'allopurinolo riduce la produzione di acido urico inibendo
l'enzima xantina ossidasi, che metabolizza farmaci
potenzialmente tossici come la mercaptopurina e
l'azatioprina (dose ridotta a circa 1/3-1/4)
La cimetidina inibisce le vie metaboliche ossidative e pu"
incrementare l'azione dei farmaci metabolizzati attraverso
di esse (es., la carbamazepina, la teofillina, il warfarin e la
maggior parte delle benzodiazepine [compreso il
diazepam]). La cimetidina non ha influenza sull'azione
delle benzodiazepine lorazepam, oxazepam e temazepam
(coniugazione con acido glucuronico).
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III: Alterazioni del metabolismo
Inibizione del metabolismo:
Pompelmi, arance amare, mapi possono determinare
variazioni anche importanti delle concentrazioni nel sangue di
numerosi farmaci.
Basta un solo bicchiere di succo di pompelmo
I componenti del succo di pompelmo e di altri agrumi sono
infatti in grado di inibire l'attivit di un importante sistema
enzimatico al livello intestinale (citocromo CYP3A4)
coinvolto nel metabolismo di molti farmaci correntemente
prescritti.
III: Alterazioni del metabolismo
Esempi:
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III: Alterazioni del metabolismo
Per le persone in terapia con questi farmaci sarebbe
prudente evitare o limitare l'assunzione di succo di
pompelmo e altri agrumi (questi effetti non sono
riscontrabili per arance dolci, mandaranci, mandarini e
limoni) poich anche l'assunzione separata del
farmaco e del succo non in grado di prevenire
l'
interazione. Inoltre probabile che interazioni
analoghe a quelle indotte dal succo si presentino
anche in seguito ad ingestione del frutto intero.
IV: Alterazioni dell'escrezione
urinaria
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IV: Alterazioni dell'escrezione
urinaria
Alterazioni del pH urinario: il pH urinario influenza
l'ionizzazione degli acidi e delle basi deboli, modificando in
tal modo il loro riassorbimento e la loro escrezione.
Un farmaco non ionizzato diffonde pi; facilmente in via
retrograda dal filtrato glomerulare al sangue. La quota non
ionizzata di un farmaco acido maggiore in presenza di
urine acide che di urine alcaline.
In presenza di urine acide, un farmaco acido (p. es., un
salicilato) diffonde per via retrograda nel sangue in quantit
superiori, con conseguente prolungamento e probabilmente
intensificazione della sua azione. E pi; probabile che
quest'effetto si verifichi nei pazienti che assumono alte dosi
di salicilati (p. es., per l'artrite).
IV: Alterazioni dell'escrezione
urinaria
Alterazioni del pH urinario:
Gli effetti sono opposti per un farmaco basico (p. es., la
destro-amfetamina). In uno studio, il 54,5% di una dose di
destroamfetamina risultava escreto entro 16 h quando il pH
urinario veniva mantenuto intorno a 5, mentre questa quota
era pari al 2,9% quando il pH veniva mantenuto intorno a 8.
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IV: Alterazioni dell'escrezione
urinaria
Alterazioni del trasporto attivo: il probenecid innalza la
concentrazione sierica e prolunga l'attivit delle penicilline,
principalmente bloccandone la secrezione tubulare. Tali
associazioni sono state impiegate a fini terapeutici.
E stato osservato che diversi FANS aumentano l'attivit e la
tossicit del metotrexato. Una tossicit fatale da metotrexato
stata osservata in pazienti che assumevano ketoprofene. Il
ketoprofene pu" inibire la secrezione tubulare renale attiva
del metotrexato, ma ad aumentare le concentrazioni
sieriche del farmaco contribuiscono probabilmente anche
altri meccanismi.
Definizioni
Le interazioni possono essere -desiderate8 o
Findesiderate
Interazioni desiderate: possono diminuire la
tossicit o aumentare l efficacia di una terapia
(esempi storici: penicillina G + probenecid,
sulfametossazolo + trimetropim)
Interazioni indesiderate: possono aumentare la
tossicit o diminuire l efficacia di una terapia
(esempi storici: etanolo + barbiturici)
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http://www.unipv.it/labtime
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