Basi Molecolari del Cancro

BASI MOLECOLARI DEL CANCRO
Tumori
Costituiscono la seconda causa di morte (26%) dopo la malattie cardiovascolari.
Variabilità dei tumori: nell’uomo sono presenti circa 200 tipi cellulari e
moltissimi sono i geni (oncogeni o onco-soppressori) che possono essere alterati
(600 tipi di tumori diversi al MO). Oggi è noto che in generale i tumori sono dovuti a
geni che si esprimono in modo abnorme (oncogeni) e a geni che che non si esprimono
più (oncosoppressori)
Perez Tamayo: “non si possono fare generalizzazioni sui tumori, a parte questa –
che, appunto, non si possono fare generalizzazioni”.
Non esiste un tumore universale che possa essere utilizzato come modello, e, di
conseguenza, non esistono regole universali dei tumori.
Willis: “una neoplasia è una massa anomala di tessuto la cui crescita eccessiva è
scoordinata rispetto a quella del tessuto normale e persiste nella sua eccessività
anche dopo la cessazione degli stimoli che l’hanno provocata”
Majno: Un tumore è una crescita afinalistica (non sono di alcuna finalità per
l’ospite; lo sono ad es per il virus che lo determina) di tessuto che tende ad essere
atipica (la architettura tissutale e le singole cellule presentano anomalie strutturali
e funzionali), autonoma (tendono a sfuggire ai controlli che regolano la crescita) e
aggressiva (invadono l’ospite)
cresce a spese dell’ospite
Autonomia relativa (nutrimento, supporto vascolare, supporto ormonale)
Oncologia (dal greco, onkos): scienza che studia i tumori
Neoplasia (neoplasma; dal greco neos= nuovo e plasos=formazione): nuova
crescita, neoformazione. La massa tumorale consiste di cellule nuove,
neoformate, non preesistenti.
Tumore (dal latino tumor): letteralmente significa tumefazione,
rigonfiamento. Si riferisce all’aspetto macroscopico del tumore che nella
maggior parte dei casi si presentano come una massa rilevata sul sito anatomico
di origine (benigno, maligno).
Cancro o carcinoma (dal latino cancer –granchio- e dal greco karkinos). E’
sinonimo di tumore maligno (deriva dall’aspetto infiltrante del tumore,
soprattutto della mammella: propaggini del tessuto anomalo partenti da un corpo
centrale infiltrano o invadono il tessuto circostante).
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
L’incidenza del cancro
aumenta di circa 103 – 107
volte con l’età
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
Epidemiologia dei tumori
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
Epidemiologia dei tumori
Ruolo del sesso: Incidenza e mortalità riferita alla sede e al sesso dei
tumori più frequenti
De Leo,La
Ginelli,
Fasano
– Biologia del
e Genetica
– Capitolo 12
storia
naturale
tumore
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
Figura 19.2 - Principali fattori che influenzano lo sviluppo neoplastico.
Dal volume: Pontieri “Patologia Generale”
Piccin Nuova Libraria S.p.A.
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
De Leo, Ginelli, in
Fasano
– Biologia
e Genetica – Capitolo
12
Classificazione
base
al comportamento
biologico
In riferimento alle caratteristiche morfologiche delle cellule ed alle modalità di
accrescimento e comportamento nei riguardi dei tessuti limitrofi e all’interno
dell’organismo vengono suddivisi in:
Benigni
Maligni
Ben differenziato. Il tessuto di origine è La struttura del tessuto di origine è
ben riconoscibile
perduta in vario grado così come il
differenziamento delle singole celluleanaplasia. Pleiomorfismo cellulare: forma e
dimensioni non uniformi.
Aumento dimensioni generalmente con una
certa regolarità fino ad arrivare ad uno
stadio limite o regredire. Mitosi rare e
normali.
Espansiva.
Irregolare. Può essere lenta e poi
improvvisamente rapida. Mitosi numerose e
con forme abnormi
Espansiva e invasiva.
La
massa
tumorale
è
compatta. Lassi e senza capsula.
Comprimono i tessuti vicini senza
infiltrarli. Non invasivo.
Invasiva a livello locale e a distanzaSpesso “incapsulati” (adenomi)
metastasi.
Compressione. Sintomi da iperfunzione
Distruzione dei tessuti per infiltrazione;
disseminazione metastatica; cachessia.
Non recidivano se asportati bene. Non Possono recidivare. Mortali se non curati.
mortali.
Provocano cachessia
Classificazione
in base
al –comportamento
De Leo, Ginelli,
Fasano
Biologia e Genetica –biologico-criterio
Capitolo 12
prognostico
I tumori benigni sono identificabili dal suffisso “OMA”: il suffisso oma è
preceduto dal riferimento alla cellula o al tessuto di origine (eccezioni: epatoma,
melanoma, linfoma, seminoma altamente maligni!!!).
I tumori maligni sono per lo più CARCINOMI (tumori epiteliali) o SARCOMI
(tumori mesenchimali): la parola (o il suffisso) carcinoma o sarcoma è preceduto dal
riferimento alla cellula o al tessuto di origine.
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
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Tumori epiteliali (80%)
Tessuto di origine
Benigno
maligno
Epitelio di rivestimento
polipo
Papilloma
Verruca
Epiteliomi o carcinomi
Epitelio ghiandolare
Adenomi
adenocarcinomi
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Figura 19.3 - Disegno schematico illustrante alcune caratteristiche che contraddistinguono l'aspetto
microscopico di alcuni tumori epiteliali e l'aspetto macroscopico di quelli maligni.
Polipo: tumore a forma di clava che origina
–o ciondola- da una superficie attaccato ad
uno stelo.
Papilloma: escrescenza su una superficie
epiteliale che presenta lunghe e sottili
digitazioni –papille
Papilloma ha superficie maggiore a parità
di volume > si replica in modo più attivo >
progressione più frequente
Dal volume: Pontieri “Patologia Generale”
Piccin Nuova Libraria S.p.A.
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
Tumori mesenchimali
Tessuto di origine
Benigno
maligno
Connettivo fibroso adulto
Fibroma
fibrosarcoma
Connettivo fibroso embrionale
Mixoma
mixosarcoma
Connettivo cartilagineo
Condroma
condrosarcoma
Connettivo osseo
Osteoma
osteosarcoma
Connettivo adiposo
Lipoma
liposarcoma
Tessuto muscolare liscio
Leiomioma
leiomiosarcoma
Tessuto muscolare striato
rabdomioma
rabdomiosarcoma
Tessuto vascolare
Angioma
angiosarcoma
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Tumori emolinfopoeitici
Leucemie: prendono origine dalle cellule staminali del midollo osseo.
Nelle leucemie si ha:
-proliferazione abnorme della progenie della cellula trasformata
-blocco differenziativo- mancanza cellule mature
Leucemie linfoidi: derivano dalla trasformazione neoplastica di precursori di
linfociti T o B
Leucemia linfoblastica acuta: (infanzia) il midollo è sopraffatto dalla presenza
(dovuta alla rapida proliferazione) di cellule immature della serie linfoide che si
riversano nel sangue circolante. La principale conseguenza clinica della malattia è la
distruzione del tessuto emopoietico normale con conseguente anemia e distruzione dei
neutrofili e delle piastrine che predispongono ad inguaribili infezioni e a gravi
alterazioni dell’emostasi.
Leucemia linfatica cronica: (età adulta medio-avanzata) il midollo osseo e il
sangue circolante sono inondati (a causa della rapida proliferazione) dalla presenza di
piccoli linfociti. L’evoluzione non è fulminante come nella LLA in quanto non è
altrettanto rapida la distruzione dei normali elementi emopoietici del midollo.
Leucemie mieloidi: derivano dalla trasformazione neoplastica di precursori
mieloidi
Leucemia mieloblastica acuta
Neoplasia della serie granulopoietica dell’adulto (prevale in adulti sotto i 60 anni e
si manifesta acutamente con anemia ed emorragia secondaria a trombocitopenia).
Leucemia cronica mielocitica
Neoplasia della serie granulopoietica dell’adulto. Predominano granulociti
neutrofili alquanto maturi, metamielociti e mielociti.
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Tumori emolinfopoeitici
Linfomi: prendono origine da linfociti maturi.
Linfomi di Hodgkin caratterizzati dalla cellule di Reed-Stenberg
Linfomi non Hodgkin
Tumori plasmacellulari o plasmocitoma o mieloma multiplo: tumori delle
cellule della linea B. Costituito da una progenie di plasmacellule. Producono
anticorpi evidenziabili nel plasma (picco globulinico detto componente M)
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La gradazione (grading)
Identificazione del grado di malignità di un tumore rilevabile all’esame istologico
sulla base di atipie citologiche delle cellule tumorali, che sono indici del grado di
differenziazione. La gradazione rappresenta un giudizio diagnostico, e anche
prognostico, di gravità che va combinato con altri (TNM, etc)
Grado I
tumori costituiti da cellule ben differenziate
Grado II
tumori costituiti da cellule con differenziazione di medio grado
Grado III tumori costituiti da cellule indifferenziate
Grado IV
definibile
tumori costituiti da cellule il cui grado di differenziazione non è
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La stadiazione (TNM)
Prende in considerazione l’entità della diffusione del
tumore in termini di invasività nei tessuti vicini,
invasione dei linfonodi e di formazione di metastasi.
In particolare:
1) dimensioni del tumore primario in cm (T =tumore)
T1-T4
2) Stato dei linfonodi regionali (N = linfonodo) N0-N3
3) Assenza o presenza di metastasi (M = metastasi)
M0/M1
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
Le cellule tumorali sono soggette a processi evolutivi di tipo genetico ed
epigenetico che conferiscono loro un vantaggio selettivo per la crescita e la
sopravvivenza
L’evoluzione della poliposi adenomatosa familiare (FAP) in cancro colorettale
documenta molto bene la correlazione tra successive mutazioni ed il processo
di insorgenza, sviluppo e progressione metastatica del tumore.
La formazione di colonie cellulari tumorali lontano dal sito d’origine del tumore
(metastasi) nella maggior parte dei casi determina la morte del paziente
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
Il cancro si sviluppa
a causa della combinazione di due
meccanismi:
• mutazioni che aumentano la proliferazione cellulare:
• mutazioni che diminuiscono la stabilità del genoma: aumento
del tasso di mutazione complessivo
Oncosoppressori: mutati, portano alla
Oncogeni: l’overespressione,
l’attivazione
De Leo, Ginelli,
Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
perdita o all’inattivazione di proteine che
costitutiva o una loro modificazione altera
controllano il ciclo cellulare. Esprimono
la crescita cellulare. Esprimono un
un fenotipo recessivo, cioè entrambi gli
fenotipo dominante quindi la loro azione
alleli devono essere mutati (omozigosi),
oncogena su manifesta con un singolo
affinchè si manifesti la capacità
allele mutato (eterozigosi):
oncogena.:
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IDENTIFICAZIONE DEL PRIMO ONCOGENE
UMANO: RAS
ONCOGENI
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo
12
•Fattori di crescita (e.g., PDGF) provocano un circuito autocrino che aumenta la proliferazione
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
cellulare (gliomi)
•Recettori di Membrana (e.g., EGFR, HGFR): la loro alterazione o iperespressione può causare
continui stimoli proliferativi alla cellula (carcinoma ovarico, prostata, pelle, vescica, gastrico)
•Proteine coinvolte nella trasduzione del segnale (src, raf, ras, akt). Molte di queste hanno
attività chinasica e la loro attivazione costitutiva influenza la proliferazione, l’adesione cellulare, la
motilità. L’attivazione di AKT rende la cellula insensibile agli stimoli apoptotici. Una sovraespressione
di BCL2 è un segnale antiapoptotico. L’attivazione costitutiva di RAS (costantemente legata al GTP)
porta ad una attivazione della via delle MAP chinasi
•Fattori di trascrizione (myc, fos, ets, rel). Un aumento dell’espressione di myc attiva i complessi
ciclina / cdk portando la cellula in fase S.
ONCOGENI
Modello dei due hits
Knudson
(1971)
Dedi
Leo,
Ginelli, Fasano
– Biologia e Genetica – Capitolo 12
La proteina Rb
è coinvolta nella
attivazione delle
istone deacetilasi
ed altri fattori per
il rimodellamento
della cromatina.
Regola
negativamente
l’espressione di
diverse proteine
che controllano
attivamente il
ciclo cellulare
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
Un controllore fondamentale nella transizione
G1>S è costituito dal fattore di trascrizione E2F
che come eterodimero (E2F-DP1) si lega ai
promori di molti geni necessari per l’ingresso in
fase S (MYC, ciclina E, E2F).
E2F/DP1 può essere associato alla proteina RB.
RB ha una azione inibitoria sulla funzione di E2F.
RB recluta HDAC causando un compattamento
della cromatina ed una inibizione della
trascrizione da parte di E2F/DP1.
Quando la cellula deve progredire nel ciclo, RB
viene fosforilato da complessi Cdk/cicline
rilasciando così E2F/DP1.
Nella fase G0. RB non è fosforilato.
Mutazioni di RB (retinoblastoma) impediscono il
controllo limitato del ciclo cellulare e
contribuiscono alla trasformazione cancerosa.
RB è anche bersaglio di alcune proteine virali
(adenovirus, papillomavirus) che inducono la
proliferazione cellulare attivando E2F/DP1.
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p53: fattore di trascrizione che regola geni
coinvolti nel controllo della crescita cellulare e
dell’apoptosi.
Target trascrizionali di p53:
•p21, rb: regolazione negativa del ciclo
cellulare
•GADD45A: implicato nella riparazione del
DNA
•FASL, bax: coinvolti nell’apoptosi
•Mdm2: regola negativamente i livelli di p53
(feedback negativo)
•Gene della trombospondina: inibitore
dell’angiogenesi
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
In genere il livello di TP53 nelle cellule è molto basso per via della continua degradazione
da parte del proteasoma. TP53 viene ubiquinato dalla E3 ligasi MDM2.
Se TP53 è fosforilato da Chk2 viene allontanato MDM2 e TP53 si accumula rapidamente
nelle cellule
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
Geni Mutatori: geni coinvolti nella riparazione e nella replicazione del DNA e se mutati
possono essere responsabili della maggiore velocità di mutazione del genoma delle
cellule neoplastiche (la velocità di mutazione è di 1:107 per gene per generazione
cellulare, quindi è altamente improbabile che tanti geni mutati (4 – 6) possano
accumularsi nello stesso tipo cellulare nel corso della vita media di un uomo).
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
Instabilità dei microsatelliti: diminuzione o aumento dei dinucleotidi nelle sequenze
di alcuni microsatelliti costituiti da tratti di poli(CA). Fenomeno osservato nel 15% dei
tumori sporadici e causato da mutazioni nei geni coinvolti nel mismatch repair.
Queste mutazioni porta ad una mancata riparazione dei danni al DNA, una maggiore
resistenza alla chemioterapia (molti chemioterapici agiscono inducendo danni al DNA
che portano al blocco del ciclo e all’apoptosi) ed un accumulo maggiore di mutazioni
MISMATCH
REPAIR
De Leo, Ginelli,
Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
Rimozione di una base mal appaiata: viene
riconosciuto e tagliato solo il filamento di nuova
sintesi grazie al riconoscimento di un taglio
(nick) che normalmente caratterizza i filamenti di
nuova sintesi (negli eucarioti); mentre nei procarioti
viene riconosciuto il filamento demetilato
(caratteristica dei filamenti neosintetizzati)
De legati
Leo, Ginelli,
– Biologiaal
e Genetica
– Capitolo
12
BRCA1 e BRCA2 sono
alla Fasano
suscettibilità
carcinoma
del cancro
alla mammella e
all’ovaio e codificano per proteine coinvolte in meccanismi di riparazione. Sono geni
essenziali per il mantenimento dell’integrità del genoma
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
L’effetto di Warburg viene anche definito glicolisi aerobica perché definisce una condizione in cui – indipendentemente
dalla presenza o meno di O2 - la cellula utilizza preferibilmente la via glicolitica.
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De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
I meccanismi della invasione locale
Quasi tutti i tumori benigni si accrescono come masse coese che si
espandono (spesso incapsulati)
La crescita delle neoplasie maligne, invece, si accompagna ad una
progressiva infiltrazione, invasione e distruzione del tessuto circostante.
I carcinomi in situ mostrano le caratteristiche citologiche di malignità
fatta eccezione per l’invasione della membrana basale. (fase precedente
cancro invasivo, carcinoma della cervice).
Dopo la capacità di dare metastasi, l’invasività è la più tipica delle
caratteristiche che differenziano i tumori maligni da quelli benigni.
Fattori responsabili dell’invasività:
Perdita inibizione da contatto
Ridotta adesività omotipica
Sintesi e rilascio di enzimi proteolitici
Produzione di acido lattico
Aumento della capacità di locomozione
Neovascolarizzazione (neo-angiogenesi) del tumore
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I meccanismi della metastasi
Per metastasi si intende l’autotrapianto spontaneo delle cellule
neoplastiche che, distaccatesi dal tumore primitivo, raggiungono con varie
modalità uno o più siti distanti da quello dove ha sede il tumore primario e vi si
impiantano dando origine alla formazione di tumori secondari.
Le metastasi identificano in modo inequivocabile un tumore come maligno,
in quanto le neoplasie benigne non danno metastasi.
Con poche eccezioni, tutti i cancri possono metastatizzare (gliomi,
carcinoma basocellulare della cute, altamente invasivi ma non metastatizzano)
Non è detto che capacità di metastatizzare sia correlata alla capacità di
invadere localmente.
In generale, più il tumore è aggressivo, cresce rapidamente e presenta
elevate dimensioni, più è probabile che metastatizzi o che abbia già
metastatizzato. Esistono però numerose eccezioni. Talvolta tumori piccoli, ben
differenziati e a lenta crescita danno metastasi diffuse, mentre tumori che
crescono rapidamente possono rimanere localizzati per anni
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I meccanismi della metastasi
Vie di diffusione del tumore:
Diffusione locale per continuità e contiguità o seguendo
la via “di minore resistenza”
Impianto diretto in cavità o superfici del corpo
(transcelomatica),
peritoneo,
pleura,
pericardio;
es:carcinoma ovarico
Disseminazione per via linfatica. La disseminazione delle
metastasi ai linfonodi segue le vie naturali del drenaggio
linfatico. es carcinomi. Ruolo attivo dei linfonodi contro le
cellule del tumore.
Disseminazione per via ematica. Es sarcomi
Il tipo di diffusione può spiegare la preferenza per il
distretto di formazione delle metastasi (teoria dei filtri) in
alcuni casi ma non in altri; teoria del seme e suolo
De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12
I meccanismi della metastasi
Le vie della penetrazione in circolo delle cellule neoplastiche:
1.
Infiltrazione diretta da parte del
tumore
2.
Invasione da parte di singole cellule
3.
Rilascio all’interno di lacune vascolari
prive di rivestimento endoteliale
4.
Diapedesi inversa
5.
Penetrazione nei linfatici
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Sedi di impianto delle metastasi
Sede del tumore primario
Sede di impianto delle metastasi
Mammella e prostata
ossa
Polmone
Ogni distretto, encefalo compreso
Colon-retto
Fegato-polmone
Testicolo
Polmone, fegato
Ovaio
Cavità addominale, peritoneo e
diaframma
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The CRC genome
contains many genetic alterations, including activating
mutations of proto-oncogenes and inactivating mutations of tumour suppressor
genes
The Genomic Landscapes of Human Colorectal and Breast Cancers
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De Leo, Ginelli, Fasano – Biologia e Genetica – Capitolo 12