De Leo - Fasano - Ginelli – Biologia e Genetica, II Ed. – Capitolo 5
Dipendente da contatto
Segnali di posizione
(migrazione dei leucociti)
Paracrina
Autocrina
Endocrina
Agisce sulla stessa cellula che Fattori rilasciati in circolazione
Raggio breve
(maggior parte degli ormoni)
ha prodotto il segnale
(neurotrasmettitori)
(eg, LH e FSH secreti dall’ipofisi,
(fattori di crescita)
Agiscono sulle gonadi)
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I recettori:
•hanno una elevata affinità di
legame con il ligando
(consentendo una
risposta cellulare anche a basse
concentrazioni di ligando)
•Sono selettivamente specifici per il
loro ligando
•Sono legati reversibilmente con il
loro ligando tramite legami ad
idrogeno, Forze di van der Waals,
legami idrofobici
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La fosforilazione è il meccanismo più comune
attraverso il quale le proteine vengono
modificate lungo una cascata di segnali
cellulari.
La fosforilazione avviene su aminoacidi che
hanno un gruppo ossidrile disponibile per il
legame con un gruppo fosfato (serina, treonina,
tirosina).
La presenza di un gruppo fosfato introduce
nella proteina una forte carica negativa con un
elevato ingombro sterico. Questo causa una
riorganizzazione dei legami tra aminoacidi,
responsabili della struttura terziaria della
proteina.
Cambia la struttura terziaria e si ha una
transizione funzionale
È una modificazione reversibile. La
defosforilazione è operata dalle fosfatasi
Ione Ca++ come secondo
messaggero:
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Bassa concentrazione nel citoplasma
Accumulato in depositi intracellulari (RE)
Lega una classe di proteine dette calmoduline (proteine regolatorie o subunità
regolatorie)
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Nelle miofibrille muscolariil
Ca++ è immagazzinato nel
ret sarcoplasmatico ed in
seguito ad uno stimolo
nervoso vi fuoriesce e lega
una calmodulina detta
troponina C che si associa ai
filamenti di actina rendendoli
capaci di interagire con la
miosina
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Comunicazione tra cellule nervose (risposte elettriche)
Agiscono tramite l’azione di una
classe di proteine ancorate ai lipidi
(proteine G)
I recettori sono in grado
di fosforilare (tirosina) i
propri residui
aminoacidici e quelli di
altri enzimi
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Legano il GTP
Nella forma legata al GTP sono attive
Hanno attività GTPasica (idrolizzano il GTP in GDP)
Costituiscono una sorta di interruttori molecolari a tempo (idrolizzando il GTP ritornano
allo stato inattivo, quindi si autoinattivano o autoregolano)
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interruttori molecolari a tempo
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Uno dei bersagli delle proteine G è l’adenilato ciclasi
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PKA fosforila:
Glicogeno fosforilasi chinasi (attivandola)
Glicogeno sintetasi (inibendola)
Proteina fosfatasi I (inibendola)
La glicogeno fosforilasi chinasi fosforila la glicogeno
fosforilasi attivandola: il glicogeno viene metabolizzato
in glucosio.
La glicogeno sintetasi è responsabile della sintesi del
glicogeno a partire dal glucosio
La proteina fosfatasi I defosforila la glicogeno sintetasi
attivandola
Risultato finale dell’azione del glucagone (secreto dal
pancreas in risposta ad una riduzione del glucosio
ematico) sarà l’inibizione degli enzimi della
glicogenolisi e liberazione di glucosio nel sangue
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Ormoni come LH, l’ormone adrenocorticotropo (ACTH) e
l’ormone stimolante la tiroide (TSH) sono in grado di
attivare PKA che trasloca nel nucleo e fosforila il fattore
di trascrizione CREB.
CREB attivato è in grado di legarsi al promotore di alcuni
geni attivando la trascrizione
Le funzioni principali di questi ormoni consistono nel
determinare l’aumento della sintesi di progesterone (LH),
la secrezione di cortisolo (ACTH) e la sintesi dell’ormone
tiroideo (TSH)
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Il recettore attiva una proteina Gq che a sua volta attiva la fosfolipasi Cβ (proteina
periferica) che genera l’inositolo trifosfato (IP3) ed il diacilglicerolo (DAG). Il IP3 si lega al
canale del Ca++ aprendolo (diff passiva) aumentando la concentrazione del Ca nel
citosol. Le subunità della PKC sono calmoduline. La PKC liberata dalle calmoduline è
libera di muoversi nel citosol, si posizionerà sul lato interno della membrana e verrà
attivata dal DAG
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AMPLIFICAZIONE DEL SEGNALE
A partire da poche molecole di ligando e poche molecole di recettore attivato si
determina ad ogni passaggio un aumento di molecole segnale che attivano un gran
numero di enzimi e quindi una risposta cellulare efficiente
Ogni molecola di recettore può reclutare numerose proteine G in successione (fin
quando è occupato dal ligando)
La proteina G attiva l’adenilato ciclasi con un rapporto stechiometrico 1:1
Adenilato ciclasi e fosfolipasi C producono grandi quantità di secondi messaggeri: per
ogni molecole di adenilato ciclasi si hanno migliaia di molecole di cAMP; l’apertura del
canale del Ca++ causa il rilascio di quantità millimolari di Ca++ nel citosol.
Le proteine chinasi PKA e PKC possono fosforilare diversi bersagli amplificando
ancora il bersaglio.
L’amplificazione del segnale è molto utile per consentire alla cellula repentine
modifiche del metabolismo.
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Proteine transmembrana
monopasso (in genere
omodimeri)
Hanno attività tirosin-chinasica
Costituiscono molti recettori per
fattori di crescita,
differenziamento e per l’insulina
L’attivazione del recettore da
parte del ligando porta
all’autofosforilazione del recettore
stesso.
Si formano dei dimeri recettoriali:
le regioni chinasiche dei due
monomeri sono vicine e si
possono fosforilare a vicenda.
Il ligando favorisce la
dimerizzazione
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I residui fosforilati dei recettori sono
riconosciuti da proteine che
possiedono domini in grado di legare
le tirosine fosforilate (SH2).
La queste, le più note sono quelle
della via Ras/MAPK
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Il recettore fosforilato viene legato dalla proteine adattatrice Grb2 che a sua volta lega
SOS.
L’assemblaggio di queste due proteine porta all’attivazione di RAS.
RAS è proteina G monomerica.
SOS induce il rilascio di GDP ed il legame con GTP con RAS necessario per l’attivazione
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RAS attiva una chinasi (RAF) che a sua volta attiva a cascata due chinasi: MAPKK
(MEK) e MAPK (ERK). ERK attivata trasloca nel nucleo dove fosforila i suoi bersagli
(fattori di trascrizione).
In questo modo l’attività del recettore modifica l’espressione genica
Questo tipo di risposta è amplificativa
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Recettore nicotinico dell’acetilcolina: è un canale per il sodio. Il legame
dell’acetilcolina apre il canale e permette l’ingresso del Na. In questo modo si
depolarizza la membrana e si aprono altri canali del Na in maniera tale che il segnale
elettrico si propaghi sino ad i tubuli T della m plasmatica delle cellule muscolari.
Queste strutture sono in contatto con il reticolo sarcoplasmatico. L’arrivo dell’onda
elettrica induce il rilascio di Ca++ dal ret. Sarcoplasmatico: il primo evento che
porta alla contrazione muscolare.
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La risposta recettoriale non è
temporalmente indefinita.
I segnali intracellulari sono transitori e
si esauriscono in pochi minuti (anche se gli
effetti possono durare parecchie ore).
Autospegnimento delle proteine G
Presenza di enzimi in grado di spegnere i
segnali: cAMP fosfodiesterasi e
fosfatasi.
Una cascata di segnali attivatori è sempre
associata ad una di segnali inibitori. La
risposta ad uno stimolo è il risultato del
dosaggio tra le due cascate di segnali.
Desensibilizzazione dei recettori dopo
uno stimolo prolungato o troppo intenso
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GRK fosforila la porzione citoplasmatica del recettore beta-adrenergico impedendo il
suo legame con la proteina G poiché viene legato dall’arrestina
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