Sistemi peptidergici coinvolti nella determinazione della pressione Angiotensina Endoteline pressione pressione sanguigna volume ematico omeostasi elettroliti P natriuretici Bradichinina pressione Endoteline • 1988: scoperta (Yanagisawa) • Divisi in 2 gruppi: endoteline ET-1, ET-2, ET-3 (nei mammiferi) e sarafotossine (veleno di Atractaspis engaddensis) • Peptidi che riconoscono propri recettori (ETA ed ETB) • Ruolo nel mantenimento del tono vasale Endoteline: ruolo fisiopatologico Spieker, L. E. et al. J Am Coll Cardiol 2001;37:1493-1505 Recettori delle endoteline (ET): meccanismi di segnale Nature Reviews Drug Discovery 2002, 1, 986- 1001 Il sistema delle endoteline: target di farmaci antiipertensivi ECE Inibitori Antagonisti dei recettori ET Nature Reviews Drug Discovery 2002, 1, 986- 1001 Antagonisti selettivi dei recettori ETA Hoffmann -La Roche Collezione di sulfamidi ipoglicemizzanti Ro 46-2005 (1993) Bosentan Tracleer Antagonizza ETA ed ETB Approvato nel 2001 per l’ ipertensione arteriosa polmonare (PAH) Bristol-Myers-Squibb Collezione di sulfaisossazoli BMS 182874(1994) Sitaxentan Thelin Selettivo ETA Approvato nel 2006 in US e 2008 in EU (PAH) Antagonisti selettivi dei recettori ETA Gilead Collezione di derivati dell’acido propionico (erbicidi) LU 110896 Ambrisentan Letairis. Volibris Selettivo ETA Approvato nel 2007 in US e 2008 in EU (ipertensione arteriosa polmonare) Designato nel 2004 “Farmaco Orfano” Sono in corso trial clinici per il loro impiego nel trattamento di: •Ipertensione •Insufficienza cardiaca •Asma •Nefropatia diabetica Aspetti sintetici: BOSENTAN Reazione di Pinner Inibitori dell’enzima di conversione dell’endotelina (ECE) ECE-1 •Fondamentale nella biosintesi di ET-1 •Zinco metallo-protesi •Distribuita nell’endotelio vascolare Inibitori ECE presenti in letteratura • Contengono tutti gruppi chelanti lo zinco • Selettivi nei confronti delle altre zincoproteasi • Instabilità metabolica • bassa biodisponibilità orale Problema: Ruolo dell’ECE nella degradazione di b-Amiloide nel cervello: gli ECE inibitori sono associati ad un accumulo di b-Amiloide Terapia antiipertensiva: trattamento farmacologico Meccanismo Classe di farmaci nitroprussiato (NO donors) Vasodilatatori diretti idralazina e derivati KCO (attivatori dei canali del potassio) diazossido, minoxidil ACE inibitori Farmaci che agiscono sul sistema Renina-Angiotensina Antagonisti angiotensina Inibitori della renina, Farmaci che agiscono sul sistema delle endoteline Antagonisti ETA Diuretici Tiazidici, risparmiatori di potassio, dell’ansa, .. Adrenergici (1 e b-antagonisti, 2-agonisti) Calcio antagonisti DHP, verapamile, diltiazem Inibitori ECE-1 DIURETICI Li abbiamo già affrontati. Essendo sostanze che producono eliminazione di liquidi si ha una riduzione della massa circolante con conseguente riduzione della pressione. Se ne possono usare di diversi tipi, dai blandi (Spironolattone) in associazione con altri antiipertensivi, a diuretici a media potenza (tiazidi) fino a diuretici drastici (Furosemide) per avere un effetto più rapido. Importante anche la via di somministrazione. Terapia antiipertensiva: trattamento farmacologico Meccanismo Classe di farmaci nitroprussiato (NO donors) Vasodilatatori diretti idralazina e derivati KCO (attivatori dei canali del potassio) diazossido, minoxidil ACE inibitori Farmaci che agiscono sul sistema Renina-Angiotensina Antagonisti angiotensina Inibitori della renina, Farmaci che agiscono sul sistema delle endoteline Antagonisti ETA Diuretici Tiazidici, risparmiatori di potassio, dell’ansa, .. Adrenergici (1 e b-antagonisti, 2-agonisti) Calcio antagonisti DHP, verapamile, diltiazem Inibitori ECE-1 ADRENERGICI Già affrontati, possono essere utilizzati: 1) Agonisti alfa-2 centrali (clonidina, -metildopa), provocano una depressione del sistema adrenergico periferico. Buona attività ma l’insorgenza d’azione è lenta. 2) Alfa-1 bloccanti. (es Prazosina). Buon effetto vasodilatante ma inducono tachicardia riflessa. Usati in associazione con beta bloccanti 3) Beta-1 bloccanti, hanno effetto inotropo e cronotropo negativo. La riduzione della forza di contrazione e la frequenza del cuore induce un abbassamento della pressione. Molto utilizzati Labetalolo e Carvedilolo che hanno doppia attività alfa-1 e beta-1 bloccante, che hanno un effetto sia vasale che cardiaco. Terapia antiipertensiva: trattamento farmacologico Meccanismo Classe di farmaci nitroprussiato (NO donors) Vasodilatatori diretti idralazina e derivati KCO (attivatori dei canali del potassio) diazossido, minoxidil ACE inibitori Farmaci che agiscono sul sistema Renina-Angiotensina Antagonisti angiotensina Inibitori della renina, Farmaci che agiscono sul sistema delle endoteline Antagonisti ETA Diuretici Tiazidici, risparmiatori di potassio, dell’ansa, .. Adrenergici (1 e b-antagonisti, 2-agonisti) Calcio antagonisti DHP, verapamile, diltiazem Inibitori ECE-1 Calcio bloccanti: effetti farmacologici e loro utilità terapeutica Inibizione della corrente di ingresso del Ca2+ Tessuto nodale Tessuto del miocardio Cronotropismo negativo Inotropismo negativo Diminuzione della richiesta di O2 Muscolatura liscia vascolare Vasodilatazione periferica e coronarica Aumento rifornimento di O2 Consumo bilanciato di O2 del miocardio Aritmia Ischemia Ipertensione Bloccanti dei canali del calcio (CCB) Calcio antagonisti; Bloccanti d’entrata del calcio Bloccanti dei canali lenti Depolarizzazione della membrana Canali del calcio voltaggiodipendenti Effetto Ingresso del calcio nelle cellule Canali del Ca2+ voltaggio dipendenti: struttura Canali del Ca2+ voltaggio dipendenti: struttura Canali del Ca2+ voltaggio dipendenti: struttura subunità α1 Canali del Ca2+ voltaggio dipendenti: classificazione • L-Type Attivati da alti voltaggi; inattivazione lenta • P/Q –Type Attivati da alti voltaggi; inattivazione molto lenta • N-Type Attivati da alti voltaggi; inattivazione moderatamente lenta • R-Type Attivati da alti voltaggi; inattivazione molto lenta • T-Type Attivati da bassi voltaggi; inattivazione veloce (transienti) Canali del Ca2+ voltaggio dipendenti: classificazione Pharmacol Rev 2005, 57, 411–425 Muscolo cardiaco: accoppiamento eccitazione contrazione Nature, 2002, 415, 198-205 Bloccanti dei canali del calcio di tipo L: classificazione chimica Fenilalchilammine (FAM) (Verapamile: 1969) Benzotiazepine (BTZ) (Diltiazem: 1975) Diidropiridine (DHP) (Nifedipina: 1975) Bloccanti dei canali del calcio di tipo L: selettività di azione Bloccanti dei canali del calcio di tipo L: selettività di azione A : Siti di legame dei bloccanti dei canali del calcio A : Siti di legame dei bloccanti dei canali del calcio DHP BTZ FAA A: Siti di legame dei bloccanti dei canali del calcio B: Meccanismi di blocco del canale C: Tessuto-selettività Bloccanti dei canali del calcio: interazioni allosteriche Fenilalchilammine: SAR Verapamile Isoptin Cardinorm Gallopamile Anipamile Fenilalchilammine: SAR • Sono essenziali per l'attività: due gruppi aromatici, il gruppo CN (anche CHO, N3, non NH2) e il gruppo amminico terziario. Verapamile Isoptin Cardinorm Gallopamile Anipamile Fenilalchilammine: SAR • Sono essenziali per l'attività: due gruppi aromatici, il gruppo CN (anche CHO, N3, non NH2) e il gruppo amminico terziario. Verapamile Isoptin Cardinorm Gallopamile Anipamile • Fondamentale la coplanarità aromatico e il gruppo CN tra l'anello Fenilalchilammine: SAR • Sono essenziali per l'attività: due gruppi aromatici, il gruppo CN (anche CHO, N3, non NH2) e il gruppo amminico terziario. Verapamile Isoptin Cardinorm • Fondamentale la coplanarità aromatico e il gruppo CN tra l'anello • Variazioni della lunghezza o ramificazioni delle catene polimetileniche forniscono composti meno attivi. Gallopamile Anipamile Fenilalchilammine: SAR • Sono essenziali per l'attività: due gruppi aromatici, il gruppo CN (anche CHO, N3, non NH2) e il gruppo amminico terziario. Verapamile Isoptin Cardinorm • Fondamentale la coplanarità aromatico e il gruppo CN tra l'anello • Variazioni della lunghezza o ramificazioni delle catene polimetileniche forniscono composti meno attivi. Gallopamile Anipamile • Il gruppo isopropilico (C3) può essere variato (fino a C14). Fenilalchilammine: SAR • Sono essenziali per l'attività: due gruppi aromatici, il gruppo CN (anche CHO, N3, non NH2) e il gruppo amminico terziario. Verapamile Isoptin Cardinorm • Fondamentale la coplanarità aromatico e il gruppo CN tra l'anello • Variazioni della lunghezza o ramificazioni delle catene polimetileniche forniscono composti meno attivi. Gallopamile • Il gruppo isopropilico (C3) può essere variato (fino a C14). • I sostituenti migliori su entrambi gli anelli sono OMe. Anipamile Fenilalchilammine: SAR • Sono essenziali per l'attività: due gruppi aromatici, il gruppo CN (anche CHO, N3, non NH2) e il gruppo amminico terziario. Verapamile Isoptin Cardinorm • Fondamentale la coplanarità aromatico e il gruppo CN tra l'anello • Variazioni della lunghezza o ramificazioni delle catene polimetileniche forniscono composti meno attivi. Gallopamile • Il gruppo isopropilico (C3) può essere variato (fino a C14). • I sostituenti migliori su entrambi gli anelli sono OMe. Anipamile • Il centro stereogenico deve essere un C tetrasostituito [l'eutomero è S: RE 10-50 in vitro, minore in vivo) Verapamile: sintesi H2O BTZ: Diltiazem (Dilzene, Tildiem): SAR Gruppi aromatici a 6.7 A Indispensabile Cis Tollerata la sostituzione con CH2 Fondamentale la presenza di un gruppo basico: pKa= 7.8 BTZ: Diltiazem (Dilzene, Tildiem): modello farmacoforico 1° regione idrofobica Sito di legame idrogeno Carica negativa 2° regione idrofobica Diltiazem: sintesi Darzens Risoluzione Separazione diastereiosomeri Cis- (+) diltiazem (2S, 3S). Diltiazem: sintesi stereoselettiva 2) Risoluzione cinetica dell’estere dell’acido metossi fenilglicidico H Cis- (+) diltiazem (2S, 3S) Diidropiridine: SAR 1882: sintesi di Hantzsch; 1970: proprietà farmacologiche Fondamentale che l’anello aromatico sia perpendicolare al piano dell’anello DHP: o m p pKa più basso rispetto a FAA e BTZ: A pH fisiologico non sono protonate J. Med. Chem. 1995, 38, 119-129 DHP: modelli molecolari della nifedipina DHP: sintesi di Hantzsch DHP: sintesi di Hantzsch DHP: rotameri Rotamero sp Rotamero ap il sostituente fenilico può essere sinperiplanare o antiperiplanare Conformazioni allo stato solido e in soluzione in una serie di 2,6dimetil-3,5-dicarbometossi-1,4-iidropiridine fenil sostituite J. Med. Chem. 1991, 34, 2521-2524 DHP: SAR o m p • L’estere è la funzione migliore (NO2 può portare ad agonismo); * • Centro chirale in C4: l’interazione è stereoselettiva • Le posizioni C3 e C5 non sono equivalenti: Una è periplanare al doppio legame, l’altra antiperiplanare Piccoli gruppi alchilici, ammine, alchilammine Essenziale: Non sono attive né le piridine né le piperidine Non è tollerata la presenza di sostituenti sull’N DHP: strutture Nifedipina Adalat, Coral Felodipina Prendil Nisoldipina Sular, Syscor Nicardipina R/S = 3 Cardip, Nicardal Nitredipina Sular Nimodipina Nimotop Amlodipina Norvasc Isradipina Clivoten DHP: da antagonisti ad agonisti • Interagiscono con lo stesso sito di legame; • Le interazioni con i singoli aa (+) S-202-971 Agonista (-) R-202-971 Antagonista sono diverse; • Gli agonisti stabilizzano lo stato aperto del canale; (-) S-Bay K8644 Agonista (+) R-Bay K8644 Antagonista DHP: sintesi dei singoli enantiomeri: A) Risoluzione di racemati cinconina cinconidina S-Nicardipina R-Nicardipina E' 3 volte più attiva del suo enantiomero S R-Manidipina E' 30-80 volte più potente del suo enantiomero S-(-) R (-)Manidipina DHP: sintesi dei singoli enantiomeri: A) Sintesi stereoselettiva Diastereoisomeri separabili per cromatografia Calcio bloccanti: proprietà farmacologiche Effetti Diltiazem Verapamile Nifedipina 1 Contrazione muscolatura vascolare Resistenza vascolare coronarica Conduzione AV 2 2 Forza di contrazione -3 -3 Battito cardiaco 1. Da preferirsi formulazioni a rilascio controllato (per evitare una brusca vasodilatazione) 2. Verapamile e diltiazem, ma non le DHP trovano applicazione come antiaritmici 3. Utilizzabili in caso di scompenso cardiaco 4. Effetto riflesso (alla vasodilatazione arteriosa non corrisponde un effetto inotropo negativo) 4 Calcio bloccanti: proprietà farmacologiche Effetti Diltiazem Verapamile Nifedipina 1,2 Contrazione muscolatura vascolare Resistenza vascolare coronarica Conduzione AV 3 3 Forza di contrazione - Battito cardiaco 4 1. Nimodipina produce un effetto maggiore sulle arterie cerebrali: utilizzata quasi esclusivamente per la prevenzione del vasospasmo e conseguenti danni neurologici in seguito ad emorragia subaracnoidea 2. Da preferirsi formulazioni a rilascio controllato (per evitare una brusca vasodilatazione) 3. Verapamile e diltiazem, ma non le DHP trovano applicazione come antiaritmici 4. Effetto riflesso (alla vasodilatazione arteriosa non corrisponde un effetto inotropo negativo) Calcio bloccanti: effetti collaterali • Eccessiva vasodilatazione: Vertigini, nausea, ipotensione, debolezza edemi periferici • Bradicardia ed alterazioni del ritmo per il Verapamil e, in minor misura, per il Diltiazem • Aggravarsi dello stato ischemico miocardico (con le DHP) Causato sia da una eccessiva vasodilatazione che da un incrementata necessità di ossigeno derivante dall’effetto tachicardico • Precipitazione di uno scompenso cardiaco (FAA e BTZ non con le DHP) Causato sia dall’effetto inotropo negativo non compensato Calcio bloccanti: terapie combinate Associazione bloccanti dei canali del calcio e b-bloccanti: •Da evitare con diltiazem e soprattutto verapamile (rischio di blocco della conduzione AV); •Praticata nel caso delle diidropiridine (che inducono tachicardia per attivazione del sistema simpatico, controbilanciata da β1-antagonisti Associazione bloccanti dei canali del calcio e nitroderivati •esercitano un’azione sinergica Calcio bloccanti: farmacocinetica • Biodisponibilità: Ottimo assorbimento per via orale • Metabolismo Notevole metabolismo epatico; DHP: CYP3A4, metaboliti inattivi Verapamile: N-demetilazione, norverapamile attivo (20%) Diltiazem: idrolisi, desacetilderivato attivo (45%) • Eliminazione Renale Calcio bloccanti: indicazioni terapeutiche ICC: Insufficenza cardiaca congestizia Bepridil (Vascor) etere del diamminopropanolo Proprietà: Non selettivo: agisce anche sui canali del sodio Ha un marcato effetto inotropo negativo Determina rallentamento della conduzione: pro-aritmico Causa agranulocitosi Usato solo in pazienti refrattari ad altre terapie Altri Anti-ipertensivi ormai in disuso 1) GANGLIOPLEGICI (es esametonio, pentolinio), andati ormai in disuso per i gravi effetti secondari dovuti anche al blocco del parasimpatico. 2) AGENTI CHE INTERFERISCONO CON IL RILASCIO DI NE (es. Reserpina).Reserpina e analoghi sono depletanti e quindi il primo effetto è un innalzamento della pressione. Guanetidina e Bretilio inibiscono il rilascio di Noradrenalina, a causa degli effetti collaterali dovuti alla aspecificità di azione sono andati in disuso come antiipertensivi. Il Bretilio è utilizzato come antiaritmico per il suo effetto bloccante sui canali del potassio.
