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schizofrenia

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SCHIZOFRENIA
Frequenza:
≈ 1% della popolazione
Eziologia:
sconosciuta, componente ereditaria
Sintomi positivi:
•
•
•
Idee fisse
Allucinazioni
Mania di persecuzione
•
•
Ipoemotività
Isolamento sociale
•
•
Disturbi del giudizio
Demenza
Sintomi negativi:
Sintomi cognitivi:
TEORIE PATOGENETICHE DELLA SCHIZOFRENIA
Teoria dopaminergica
1. i dopaminergici diretti o indiretti simulano i sintomi positivi
2. gli antidopaminergici (anti-D2) controllano i sintomi positivi
3. studi istochimici, di binding recettoriale (post mortem)
e di imaging (in vivo) un’aumentata attività dopaminergica cerebrale
Teoria serotoninergica
1. l’LSD, agonista 5HT2A, dà allucinazioni
2. gli antagonisti 5HT2A sono efficaci nella schizofrenia
Teoria glutammatergica
1. gli antagonisti del recettore NMDA (ketamina, fenciclidina)
simulano sia i sintomi positivi che i negativi.
SISTEMI DOPAMINERGICI DEL SNC
nigro-striatale
ipotalamo-ipofisario
striato
substantia nigra
n. accumbens
area ventrale-tegmentale
meso-corticale
VTA
ippocampo
amigdala
meso-limbico
Recettori del glutamato
Tipo
Sottotipo
NMDA
Ionotropo
(canale ionico)
Metabotropo
(accopp. a proteine G)
Meccanismo
Ca++
(cinetica lenta)
AMPA
Na, Ca++
KA
Ca++
mGlu1/5
mGlu2/3
mGlu4/6-8
Antagonisti
ketamina,
fenciclidina
(cinetica rapida)
(cinetica rapida)
IP3, DAG
AMPc
AMPc
NMDA = acido N-metil-D-aspartico
AMPA = acido alfa-amino-3OH-5metil-isossazol-4-propionico
KA = acido kainico
-
IPOTESI GLUTAMMATERGICA
CORTECCIA
PRE-FRONTALE
NMDA
5HT2
GABA
NUCLEO
ACCUMBENS
SINTOMI
POSITIVI
dopamina (D2)
Sistema
meso-limbico
AREA
VENTRALE
TEGMENTALE
AMPA/KA
glutammato
Neuropharmacology 2012;3: 1-11
IPOTESI GLUTAMMATERGICA
CORTECCIA
PRE-FRONTALE
SINTOMI
NEGATIVI
NMDA
dopamina (D1)
5HT2
GABA
Sistema
meso-corticale
AREA
VENTRALE
TEGMENTALE
GABA
glutammato
AMPA/KA
IPOTESI GLUTAMMATERGICA
CORTECCIA
PRE-FRONTALE
NMDA
glutammato (AMPA/KA)
SINTOMI
COGNITIVI
5HT2
GABA
APOPTOSI
Sistema
talamo-corticale
TALAMO
AMPA/KA
glutammato
NEUROLETTICI TIPICI
fenotiazine
tioxanteni
catena alifatica: cloropromazina
catena piperidinica: tioridazina
catena piperazinica: perfenazina
butirrofenoni
aloperidolo
ANTIPSICOTICI TIPICI: EFFETTI FARMACOLOGICI
1) Effetti comportamentali (blocco recettore D2)
animale
uomo
 attività spontanea, catalessia
 riflessi condizionati
 attività sociali
apatia
ipoemotività
 aggressività
2) Effetti antimuscarinici
3) Effetti α1-bloccanti
4) Effetti anti istaminici (H1)
5) Effetti antiserotoniregici (5HT2)
6) Effetti chinidino-simili (blocco canali del Na+ e del K+)
7) Effetti convulsivanti
8) Ipotermia
% di cellule attive
neuroni nigrostriatali
neuroni mesolimbici
settimane di trattamento con aloperidolo
ANTIPSICOTICI TIPICI: indicazioni cliniche
Schizofrenia e altre forme maniacali
Vomito (non da cinetosi)
Prurito incessante (ittero colostatico)
Singhiozzo patologico
Neurolepto-analgesia (butirrofenoni + oppiacei)
pazienti migliorati
60%
94%
ANTIPSICOTICI TIPICI: EFFETTI INDESIDERATI
sedazione, effetti antimuscarinici
Neurologici
acuti:
distonia acuta,
parkinsonismo, acatisia
e. extrapiramidali
cronici: discinesia tardiva
Neuro-muscolari
sindrome maligna da neurolettici
Cardiovascolari
ipotensione ortostatica, aritmie cardiache
Endocrini
iperprolattinemia, ginecomastia/galattorrea,
amenorrea
disturbi della sfera sessuale (inibiz. ejaculazione,
perdita libido)
NEUROLETTICI ATIPICI
FARMACO
D2 >>
HT2
HT2 >>
D2
Effetti
extrapiram.
Sedazione
Ipotensione
posturale
tipici
Cloropromazina

++
+++
++
Perfenazina

++
+++
+
Flufenazina

++++
+
+
Tioridazina

+
+++
+++
Aloperidolo

++++
+
+
atipici
Clozapina *

0
+++
+++
Olanzapina

+
++
++
Quetiapina

0
++
++
Risperidone

++
+
+++
Aripiprazolo **

+
0
+
*antagonista D4
** agonista parziale D2
Correlazione tra concentrazione plasmatica di olanzapina
e occupazione dei neuroni dello striato
effetti extrapiramidali
80%
effetti antipsicotici
60%
Proprietà farmacocinetiche
FARMACO
Vie metaboliche (CYPs)
Cloropromazina *
Aloperidolo *
2D6
2D6, 3A4
Clozapina *
1A2, 2C19, 3A4, 2C9
Olanzapina
1A2
Quetiapina *
3A4
Risperidone *
2D6
Ziprasidone
3A4
Aripiprazolo *
2D6, 3A4
Paliperidone
eliminaz. renale (59%)
* Formazione di metaboliti attivi
risperidone
9OH-risperidone
VANTAGGI DEGLI ANTIPSICOTICI ATIPICI:
• migliorano sia i sintomi positivi che quelli negativi
• efficaci in alcuni pazienti “refrattari” (~ 30%)
• minori effetti extrapiramidali
EFFETTI INDESIDERATI:
•granulocitopenia da clozapina (~ 1%)
•aumento di peso, iperglicemia, iperlipemia
• aritmie cardiache
Confronto di efficacia e tollerabilità tra aloperidolo e antipsicotici atipici
gravità dei sintomi
sospensione per reazioni avverse
Br Med J 2000; 321: 1371-766
Ruolo della dose sul rischio di effetti indesiderati extrapiramidali
atipici
tipici a bassa potenza
tipici ad alta potenza
meno
parkinsonismo
più
parkinsonismo
Rischio di morte improvvisa degli antipsicotici
N Engl J Med 2009; 360: 225-35
Rischio di morte improvvisa degli antipsicotici
N Engl J Med 2009; 360: 225-35
PROSPETTIVE FUTURE: nuovi farmaci
Agonisti diretti della glicina
Inibitori del reuptake di glicina
RECETTORE NMDA del glutamato
CORTECCIA
PRE-FRONTALE
Agonisti mGluR2/3
Glu (+)
Agonisti mGluR5
NUCLEO
ACCUMBENS
TALAMO
PROSPETTIVE FUTURE:
nuovi farmaci
Trends Pharmacol Sci 2009; 30: 25-31
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