SCHIZOFRENIA Frequenza: ≈ 1% della popolazione Eziologia: sconosciuta, componente ereditaria Sintomi positivi: • • • Idee fisse Allucinazioni Mania di persecuzione • • Ipoemotività Isolamento sociale • • Disturbi del giudizio Demenza Sintomi negativi: Sintomi cognitivi: TEORIE PATOGENETICHE DELLA SCHIZOFRENIA Teoria dopaminergica 1. i dopaminergici diretti o indiretti simulano i sintomi positivi 2. gli antidopaminergici (anti-D2) controllano i sintomi positivi 3. studi istochimici, di binding recettoriale (post mortem) e di imaging (in vivo) un’aumentata attività dopaminergica cerebrale Teoria serotoninergica 1. l’LSD, agonista 5HT2A, dà allucinazioni 2. gli antagonisti 5HT2A sono efficaci nella schizofrenia Teoria glutammatergica 1. gli antagonisti del recettore NMDA (ketamina, fenciclidina) simulano sia i sintomi positivi che i negativi. SISTEMI DOPAMINERGICI DEL SNC nigro-striatale ipotalamo-ipofisario striato substantia nigra n. accumbens area ventrale-tegmentale meso-corticale VTA ippocampo amigdala meso-limbico Recettori del glutamato Tipo Sottotipo NMDA Ionotropo (canale ionico) Metabotropo (accopp. a proteine G) Meccanismo Ca++ (cinetica lenta) AMPA Na, Ca++ KA Ca++ mGlu1/5 mGlu2/3 mGlu4/6-8 Antagonisti ketamina, fenciclidina (cinetica rapida) (cinetica rapida) IP3, DAG AMPc AMPc NMDA = acido N-metil-D-aspartico AMPA = acido alfa-amino-3OH-5metil-isossazol-4-propionico KA = acido kainico - IPOTESI GLUTAMMATERGICA CORTECCIA PRE-FRONTALE NMDA 5HT2 GABA NUCLEO ACCUMBENS SINTOMI POSITIVI dopamina (D2) Sistema meso-limbico AREA VENTRALE TEGMENTALE AMPA/KA glutammato Neuropharmacology 2012;3: 1-11 IPOTESI GLUTAMMATERGICA CORTECCIA PRE-FRONTALE SINTOMI NEGATIVI NMDA dopamina (D1) 5HT2 GABA Sistema meso-corticale AREA VENTRALE TEGMENTALE GABA glutammato AMPA/KA IPOTESI GLUTAMMATERGICA CORTECCIA PRE-FRONTALE NMDA glutammato (AMPA/KA) SINTOMI COGNITIVI 5HT2 GABA APOPTOSI Sistema talamo-corticale TALAMO AMPA/KA glutammato NEUROLETTICI TIPICI fenotiazine tioxanteni catena alifatica: cloropromazina catena piperidinica: tioridazina catena piperazinica: perfenazina butirrofenoni aloperidolo ANTIPSICOTICI TIPICI: EFFETTI FARMACOLOGICI 1) Effetti comportamentali (blocco recettore D2) animale uomo attività spontanea, catalessia riflessi condizionati attività sociali apatia ipoemotività aggressività 2) Effetti antimuscarinici 3) Effetti α1-bloccanti 4) Effetti anti istaminici (H1) 5) Effetti antiserotoniregici (5HT2) 6) Effetti chinidino-simili (blocco canali del Na+ e del K+) 7) Effetti convulsivanti 8) Ipotermia % di cellule attive neuroni nigrostriatali neuroni mesolimbici settimane di trattamento con aloperidolo ANTIPSICOTICI TIPICI: indicazioni cliniche Schizofrenia e altre forme maniacali Vomito (non da cinetosi) Prurito incessante (ittero colostatico) Singhiozzo patologico Neurolepto-analgesia (butirrofenoni + oppiacei) pazienti migliorati 60% 94% ANTIPSICOTICI TIPICI: EFFETTI INDESIDERATI sedazione, effetti antimuscarinici Neurologici acuti: distonia acuta, parkinsonismo, acatisia e. extrapiramidali cronici: discinesia tardiva Neuro-muscolari sindrome maligna da neurolettici Cardiovascolari ipotensione ortostatica, aritmie cardiache Endocrini iperprolattinemia, ginecomastia/galattorrea, amenorrea disturbi della sfera sessuale (inibiz. ejaculazione, perdita libido) NEUROLETTICI ATIPICI FARMACO D2 >> HT2 HT2 >> D2 Effetti extrapiram. Sedazione Ipotensione posturale tipici Cloropromazina ++ +++ ++ Perfenazina ++ +++ + Flufenazina ++++ + + Tioridazina + +++ +++ Aloperidolo ++++ + + atipici Clozapina * 0 +++ +++ Olanzapina + ++ ++ Quetiapina 0 ++ ++ Risperidone ++ + +++ Aripiprazolo ** + 0 + *antagonista D4 ** agonista parziale D2 Correlazione tra concentrazione plasmatica di olanzapina e occupazione dei neuroni dello striato effetti extrapiramidali 80% effetti antipsicotici 60% Proprietà farmacocinetiche FARMACO Vie metaboliche (CYPs) Cloropromazina * Aloperidolo * 2D6 2D6, 3A4 Clozapina * 1A2, 2C19, 3A4, 2C9 Olanzapina 1A2 Quetiapina * 3A4 Risperidone * 2D6 Ziprasidone 3A4 Aripiprazolo * 2D6, 3A4 Paliperidone eliminaz. renale (59%) * Formazione di metaboliti attivi risperidone 9OH-risperidone VANTAGGI DEGLI ANTIPSICOTICI ATIPICI: • migliorano sia i sintomi positivi che quelli negativi • efficaci in alcuni pazienti “refrattari” (~ 30%) • minori effetti extrapiramidali EFFETTI INDESIDERATI: •granulocitopenia da clozapina (~ 1%) •aumento di peso, iperglicemia, iperlipemia • aritmie cardiache Confronto di efficacia e tollerabilità tra aloperidolo e antipsicotici atipici gravità dei sintomi sospensione per reazioni avverse Br Med J 2000; 321: 1371-766 Ruolo della dose sul rischio di effetti indesiderati extrapiramidali atipici tipici a bassa potenza tipici ad alta potenza meno parkinsonismo più parkinsonismo Rischio di morte improvvisa degli antipsicotici N Engl J Med 2009; 360: 225-35 Rischio di morte improvvisa degli antipsicotici N Engl J Med 2009; 360: 225-35 PROSPETTIVE FUTURE: nuovi farmaci Agonisti diretti della glicina Inibitori del reuptake di glicina RECETTORE NMDA del glutamato CORTECCIA PRE-FRONTALE Agonisti mGluR2/3 Glu (+) Agonisti mGluR5 NUCLEO ACCUMBENS TALAMO PROSPETTIVE FUTURE: nuovi farmaci Trends Pharmacol Sci 2009; 30: 25-31