VENEZIA, 29 aprile 2009
Patologie trasmesse da artropodi:
Chikungunya e West Nile Disease - Vigilanza igienica
WND e Chikungunya:
aspetti clinici ed epidemiologici umani
Giampietro Pellizzer
UO Malattie Infettive e Tropicali ULS 6 Vicenza
CHIKVF e WNVD
argomenti in discussione
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Il virus
Epidemiologia (diffusione)
Trasmissione
Aspetti clinici
Terapia
Chikungunya virus (CHICKV) fever
Chikungunya virus (CHICKV)
• virus chikungunya (CHIK), della famiglia delle togaviridae, del
genere degli alphavirus
• Genoma singolo filamento di RNA (11.7 Kb)
• Isolato per la prima volta in Tanzania nel 1952 (in lingua locale
“ che piega, spezza”)
• tre differenti genotipi virali che riflettono la distribuzione
geografica (Africa ovest-est/sud-Asia)
• Trasmesso da zanzare del genere aedes
• Spiccata adattabilità al vettore
Paesi in cui la popolazione è stata colpita da infezione con chikungunya virus.
Questa lista non comprende i paesi con solo casi di importazione
Benin
Sri Lanka
Comoros
Mayotte
India
Reunion
Burundi
Indonesia
Congo, DRC
Myanmar
Sudan
Senegal
Cambodia
Italy
East Timor
Nigeria
Taiwan
Seychelles
Cameroon
Kenya
Gabon
Pakistan
Tanzania
Singapore
Central African Republic
Laos
Guinea
Philippines
Thailand
South Africa
Madagascar
Uganda
Malawi
Vietnam
Malaysia
Zimbabwe
Mauritius
CHICKV fever in Italia
• In Italia, nell'agosto 2007 sono stati notificati i
primi casi autoctoni in alcune zone dell’Emilia
Romagna e precisamente a Castiglione di
Cervia e di Ravenna (197 casi riportati).
• Fatto nuovo, primo paese non endemico con
focolaio di trasmissione autoctono
Perché ci interessa la febbre da Chikungunya virus?
• aumentata frequenza e estensione geografica
• vettore molto efficace – Aedes albopictus
• potenziali vettori, anche varie specie del genere
Culex
• Serbatoio: scimmie, roditori, uccelli e altri
vertebrati non identificati; nei periodi epidemici,
l’uomo
• Malattia da importazione (globalizzazione delle
arbovirosi)
• La epidemia di Ravenna, nel 2007, prima vera
epidemia in un paese non-tropicale dove
è presente un vettore competente del virus
CHICKV…un problema emergente?
• anni ’60: relativamente comune in sud est Asia e subcontinente
indiano
• 2003: riemergenza epidemica in Kenia, Isole dell’oceano indiano
(Comore, Madagascar, Mayotte, Seychelles, Mauritius), Hong Kong,
Malaysia.
• 2005: l’epidemia cominciata nel nelle isole di Reunion è ancora in
corso, con il 34% di incidenza e 237 morti (1/1000 casi clinici)
• 2006: la recente epidemia in India e Sri Lanka ha interessato quasi
22 milioni di casi. CHICKV è stato diagnosticato in un discreto
numero di persone tornate in Europa e USA dopo soggiorno in aree
endemiche
• Le poussèè epidemiche sono talora esplosivi alternati a lunghi
periodi di latenza
Trasmissione
• Aedes “selvatico” in Africa (sotto genere
furcifer)
• Aedes aegypti (vettore principale)
• Scimmie e probabilmente altri animali sono il
reservoir del virus (Africa ma non in Asia), ma
esiste un ciclo urbano zanzara-uomo-zanzara
• L’uomo è il maggiore e molto efficiente
reservoir (elevate viremie)
• Trasmissione transovarica (? Non dimostrata)
Trasmissione
• Nell’uomo la viremia può essere molto elevata
all’esordio e dura 5-6 giorni, fino a 10 giorni:
uomo ottimo serbatoio
• La infezione conferisce immunità duratura
• Tutte le persone non immuni possono ammalare
se infettate dal virus
• La esposizione alla zanzare infette è il rischio
principale di infezione.
• Dato la ricorrenza di epidemie e la diffusione
globale delle zanzare Aedes il rischio di
importazione del virus in nuove aree da parte di
viaggiatori va attentamente considerato
Definizione di caso
Caso sospetto:
• paziente con sintomatologia clinica indicativa di malattia
• febbre elevata, dolori ossei e/o muscolari diffusi di durata superiore
a 24 ore
• non confermato mediante test di laboratorio
• criterio epidemiologico positivo (viaggio in area endemica o
epidemica per malattia)
Caso confermato:
• paziente con sintomatologia clinica indicativa di malattia
• conferma mediante test di laboratorio (PCR o
ricerca anticorpi)
CHICKV fever Caratteristiche cliniche
• Incubazione: 2-12 giorni (media 3-7)
• Malattia febbrile, debilitante, severe artralgie, mialgie e rash
cutaneo, brividi, cefalea, nausea, vomito,
• Casi iperacuti e artralgie prolungate sono riportate nel 12% dei
pazienti
• Spesso clinicamente confusa con la febbre dengue
• La frequenza di casi silenti o paucisintomatici è sconosciuta
(15%?)
• Durata dei sintomi 10 gg circa (ma le artralgie possono durare
anche settimane o mesi)
• Ospedalizzazione quasi mai necessaria
CHICKV fever Caratteristiche cliniche
• Tasso di mortalità basso.
• alcune morti sono state direttamente attribuite al virus (tasso elevato
osservato nella epidemia del 2006 nell’isola La Reunion)
• Trattamento sintomatico; evitare i salicilati e steroidi, vaccino non
disponibile
• Alla infezione consegue immunità duratura
• La incidenza è del 40-85% nella popolazione suscettibile
• trasmissione madre-bambino riportata in donne che hanno sviluppato la
malattia nella ultima settimana prima del parto
• Descritte possibili complicazioni: gastrointestinali, scompenso cardiaco,
meningoencefalite
Sintomo/segno
La Réunion
2006
Italia GISPI
2006
Italia 2007
Febbre
100%
100%
100%
Artralgie
100%
88%
97%
Rash
39%
77%
52%
Astenia
n.r
71%
93%
Mialgie
60%
n.r.
46%
Cefalea
70%
12%
51%
The symptoms are very similar to those of dengue fever, but, unlike
dengue, patients do not usually experience hemorrhage (bleeding)
or go into shock.
1. Pialoux G, Gauzère BA, Jauréguiberry S, Strobel M. Lancet Inf Dis, 2007
2. Beltrame A, Angheben A, Bisoffi Z et al. Emerg Inf Dis, 2007
3. Rezza G, Nicoletti L, Angelici R et al. Lancet 2007
La diagnosi precoce è la chiave per un controllo
efficace delle epidemie
• RT-PCR o isolamento durante la prima settimana di
malattia.
• IgM specifiche in campioni di siero a partire dal 4–5
giorno dopo l’esordio della malattia. IgM specifiche
possono persistere per molti mesi (specie nei pazienti con
artralgie persistenti).
• IgG specifiche con titolo > a 4 volte su due campioni di
siero (uno acuto e uno convalescente). Possibili cross
reazioni tra alphavirus strettamente correlati
CHIKV e altre malattie correlate
alla puntura di zanzara
• In molte regioni dove è presente la CHIKV fever,
ci sono altre malattie trasmesse da zanzare:
dengue, malaria, encefalite giapponese, febbre
gialla.
• Il viaggiatore che raggiunge queste regioni deve
essere informato adeguatamente ad evitare la
puntura delle zanzare, specialmente durante la
stagione delle piogge
CHIKV fever in gravidanza
• Le gravide possono ammalarsi e avere sintomatologia simile
agli altri individui che si ammalano.
• Le infezioni durante la gravidanza in genere non passano il
virus a feto. Il massimo rischio di passaggio si ha quando la
infezione e la fase viremica coincidono con l’epoca del parto.
• Ci sono report di aborti nel primo trimestre dopo una
infezione da CHIKV.
• Le gravide dovrebbero prendere tutte le precauzioni possibili
per evitare di essere punte dalle zanzare. Prodotti contenenti
DEET possono essere usati in corso di gravidanza.
• Non ci sono evidenze che il virus possa trasmettersi attraverso
il latte materno
1937: West Nile District, Uganda
WND-West Nile Virus
Il virus
• Flaviviridae
– Flavivirus
• Filamento singolo di RNA
• Gruppo della encefalite giapponese
(SLE, JE, Murray Valley, Kunjin)
• Infetta uomini, uccelli, zanzare,
cavalli e altri mammiferi
Tessuto cerebrale di un corvo trovato a New York. CDC
2006
2000
1937
il ciclo di trasmissione
reservoir: uccelli selvatici
vettore: culex-aedes-anopheles
trasm. verticale e biologica
ospiti accidentali (fondo cieco):
mammiferi vertebrati
suscettibili a malattia:
uomo, cavallo (ovini, bovini), volatili
NO trasmissione interpersonale, né per contatto con animali infetti
Nell’uomo le concentrazioni virali nel sangue sono troppo basse per
infettare la zanzara
Nei serbatoi di infezione (uccelli migratori e animali domestici) il virus può
persistere da alcuni giorni a qualche mese.
WNV negli animali
(suspettibili alla infezione naturale o sperimentale)
Cavallo (*)
Orso bruno
Pipisdtrello
Capra (*)
Pecora (*)
Cane (*)
Lupo (*)
Alpaca (*)
Capra di montagna
Lama (*)
Bovini (*)
Foca (*)
Coniglio
Alligatore (*)
Gatto (*)
Scoiattolo striato
Scoiattolo grigio (*)
Cervo
Moffetta
Coccodrillo (*)
(*) infezione sintomatica riportata
Incidental hosts
Amplifying hosts
Birds
Vectors
Culex sp., Aedes sp.,
Ochlerotatus sp.
Humans, horses,
and other animals
TRASMISSIONE
•
L’uomo ospite accidentale intermedio nel ciclo biologico del virus;
•
La riserva animale sono gli uccelli
•
Cavalli ospiti terminali
•
Trasmissioni rare
– Transplacentare, latte materno (da verificare), trasfusioni,
trapianti di organo,
•
WNV può essere presente nel sangue, siero, tessuti, LCS d persone
infette, uccelli, mammiferi e rettili. E’ stato trovato nelle secrezioni
orali e feci di uccelli
•
La inoculazione parenterale con materiale contaminato comporta un
rischio elevato. Il contatto con cute lesionata è un possibile rischio.
Personale che esegue autopsie di animali infetti può essere a elevato
rischio di infezione.
Trasmissione umana documentata
• Acquisita in laboratorio
– Ferita della cute durante autopsia su corvide
– Puntura con ago (coltivazione di WNV da cervelli
infetti di topo)
• emotrasfusione
– 23 casi nel 2002 (da 16 donatori viremici)
– Realizzazione di screening nel 2003
• 737 presunti donatori viremici West Nile
• 2 casi di infezione trasfusione-associate
Trasmissione umana documentata
• Trapianto di organi
– 4 casi documentati da 1 donatore di organi
– Donatore di organo trasfusi con sangue di donatore
viremico
• Trasmissione transplacentare
– WNVD 27 settimana di gravidanza
• allattamento
– Madre trasfusa con sangue da donatore viremico dopo
il parto
– Neonato WNV positivo
– WNV trovato nel latte materno
WNV nel mondo
Israele 1951/1954, 1957,
1998/2000
Algeria 1994
Albania 1958
Tunisia 1997
Spagna 1961, 1980
Francia 1962, 2000, 2003
Romania 1970, 1996/1997
(prima volta in area urbana)
Portogallo 1966/1969
Rep. Ceca 1997
Russia 1970, 1999/2001
Sud Africa 1974
USA 1999-2007 (prima volta
in occidente)
Ucraina 1980
Italia 1998-2008
Marocco 1996
WNV nel mondo
Focolai di WNV in uomo e cavalli
EUROPA
Bucarest (1996). Epidemia: 853 casi umani - 17 morti
Volvograd (1999). Epidemia: 826 casi umani - 40 morti
Francia (2000). 76 casi nei cavalli – 21 morti
Francia (2003). 7 casi umani – 7 casi nei cavalli (1
morto)
USA (‘99-’07). Epidemia: 24.712 casi umani – 983 morti
mortalità in uccelli selvatici e cavalli
ITALIA 1998
Focolaio di WNV in cavalli
• Toscana - Padule del Fucecchio
– 20 comuni coinvolti (700 Km2)
– 14 cavalli colpiti da WNV:
• 2 morti, 4 eutanasia, 8 con remissione
– studio retrospettivo: 40% di sieroprevalenza nei cavalli di tutte
le età (prima introduzione del virus)*
– no casi umani
– 2.8% (3/93) personale allevamenti sieropositivo
* Autorino G.L. et al (2002): Emerging Infectious Diseases Vol. 8, No. 12, December
2002
ITALIA 2008
Focolaio di WNV in cavalli e casi nell’uomo
• nella provincia di Ferrara e Bologna (3 casi di malattia
neuroinvasiva)
• Provincia di Rovigo
• nel Veneto 112 allevamenti indagati
– Rovigo 81 allevamenti; 5 casi nell’uomo con anticorpi
– Venezia 14 allevamenti; 1 caso umano con anticorpi
– Padova 17 allevamenti; nessun caso umano di positività
Direzione Prevenzione Regione del Veneto
Eurosuveillance
Definizione di caso nella sorveglianza
• Persona adulta (>15 anni) ricoverata con
febbre elevata (> 38,5° C) e manifestazioni
neurologiche di tipo encefalite, meningite a
liquor limpido o poliradiculoneurite
(Guillaume Barré) o paralisi flaccida acuta
– Caso possibile (assenza di dato virologico)
– Probabile (anticorpi sierici)
– Confermato (dati virologici o anticorpi IgM nel
LCS)
La diagnosi della infezioni da virus West Nile (WN)
• Incubazione da 3 a 7/15 giorni (possibile fino a 21
giorni)
• A causa dell’assoluta aspecificità dei sintomi clinici, la
diagnosi di infezione da virus WN è esclusivamente
laboratoristica.
– diagnosi sierologica, (IgM o IgG con metodica ELISA o con
inibizione dell’emoagglutinazione o della neutralizzazione
anticorpale). Frequentemente le IgM specifiche rimangono
positive fino a molti mesi/> di un anno dopo il fatto acuto
– isolamento virale, o mediante la metodica della Polymerase
Chain Reaction (PCR).
sintomatologia
• Asintomatica nell’80%
• 20% esordio brusco
• Evoluzione favorevole nell’80% dei casi in 3-5 giorni
• In 1 ogni 150 infezioni negli USA (e meno in Africa)
compaiono sintomi di interessamento neurologico:
– Letalità 4%
– Sequele: disturbi psichici, astenia
• Letalità globale : 0.1%
– 1:1,000 infezioni
Epidemie WNV in USA e Israele.
Conta dei GB normale o lievemente aumentata
Occasionale iponatriemia in pazienti con encefalite
Quadro liquorale nei casi con malattia neuroinvasiva
– leucociti 0 - 1782 /mm3, prevalentemente linfociti
– aumento della proteiniorrachia 51 - 899 mg/dL
– normale glicorrachia
• CT cerebrale senza evidenza di lesioni
• RM con aumentata evidenziazione delle meningi, e/o delle aree
periventricolari
Quadri clinici
• Assenza di sintomi nella maggioranza dei soggetti
che si infettano. Circa l’80% delle persone che si
infettano non sviluppano sintomi.
• Sintomatologia lieve (febbre del West Nile) nel
20% delle persone con infezione caratterizzata da
febbre, cefalea, malessere generale, nausea, vomito,
talora ingrossamento dei linfonodi o un rash cutaneo al
tronco e torace. Eritema del volto; mialgie artralgie,
dolore retroorbitale. Questi sintomi possono durare
pochi giorni (3-6), per quanto anche soggetti sani sono
rimasti ammalati per parecchie settimane.
Quadri clinici
Sintomatologia grave in pochi soggetti.
• Malattia neuroinvasiva. Circa 1 ogni 150 persone
– febbre elevata, cefalea, rigidità nucale, disorientamento,
confusione, coma, tremori, convulsioni, mialgie, perdita della
vista, paralisi, parestesie.
– Questi sintomi possono durare diverse settimane e i deficit
neurologici possono divenire permanenti.
– 3 forme di malattia neuroinvasiva: Meningite,
meningoencefalite, encefalite
– Esiste anche una forma poliosimile, molto rara
– Letalità del 3-15%
– Fattore di rischio per la forma severa è l’età sopra i 50 anni
• Sebbene raramente descritte, sono possibili forme con
miocardite, pancreatite ed epatite fulminante
Incidenza di malattia neuroinvasiva WN negli USA, 1999–
2004. (Reported to the Centers for Disease Control and Prevention by
states through April 14, 2005).
Poliomielite West Nile
Sindrome paralitica flaccida associata a infezione WNV
Meno frequente della meningite/encefalite
• È una paralisi flaccida acuta dei muscoli degli arti e o del muscoli
respiratori.
• Causata da flogosi acuta delle corna anteriori del midollo, molto simile
a quella causata dal virus polio.
• Tende a colpire un lato del corpo o un solo arto
• Generalmente non si associa a parestesie o ipoestesia, ma può
accompagnarsi a dolore severo.
• La paralisi può decorrere in assenza di meningite, encefalite, o anche
febbre e cefalea
• Non ancora chiaro se e come questi quadri evolvono e regrediscono
Sindrome di Guillain-Barré
• In alcuni pazienti si può sviluppare una
sindrome poliradicolitica ascendente simile alla
Guillain-Barré, che è una malattia dei nervi
periferici e non del midollo spinale. E’ una
paralisi flaccida progressiva, simmetrica,
preceduta da parestesie alle dita dei piedi e
disturbi della sensibilità sono presenti nel 70%
• Persone sopra i 65 anni sono ad elevato
rischio per tutte le forme neurologiche di WNV
Diagnosi nell’uomo
• Presenza di anticorpi specifici
– Siero o LCS
– IgM cattura ELISA (MAC-ELISA)
• Entro 8 giorni
– Aumento del titolo di 4 volte
• Acuto/convalescente – 3 settimane di distanza
• Forte evidenza di infezione
– IgM nel LCS forte sospetto di infezione del SNC
– Possibile Cross reazione con altri virus
• Durata della immunità
– sconosciuta
– IgM possono durare fini a 6 mesei o più nel sangue
– 16 mesi nel LCS
Trattamento nell’uomo
•
•
•
•
•
Nessuna terapia specifica
Assitenza di supporto
Ribavirina?
Interferone alpha-2b?
Vaccino in fase 1 in trial clinici
