22-MIMC-2014-VARNIER HSV-22

Scuola di Scienze mediche e Farmaceutiche
VIRUS HERPES SIMPLEX
HSV-1 e HSV-2
Prof. Oliviero E. Varnier
www.microbiologia.unige.it
Sezione di Microbiologia dell’Università
2012
Sezione di Microbiologia – Dipartimento di Scienze Chirurgiche R Diagnostiche Integrate (DISC)
I siti nei quali HSV-1 e HSV-2
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causano malattia nell’uomo
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MALATTIE CAUSATE DA HSV
I virus Herpes simplex 1 e 2 sono frequentemente
asintomatici, ma possono anche causare gravi malattie.
La lesione iniziale è la stessa. Un vescicola trasparente
su una base eritematosa contenente virus infettivo.
Questa è spesso indicata come “una goccia di rugiada
su un petalo di una rosa”, che si trasforma in pustola e
poi in ulcera, che infine si ricopre di croste.
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PROGRESSIONE DELLE LESIONI DA ALFA HERPESVIRUS
Arrossamento con rigonfiamento
Vescicole trasparenti
contenenti liquido e pustole
Risoluzione delle vescicole,
erosioni e ulcere
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PROGRESSIONE DELLE LESIONI DA ALFA HERPESVIRUS
Formazione di croste
Lesione coperta di croste
guarigione
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MALATTIE CAUSATE DA HSV
HERPES ORALE
! Può essere il risultato di una infezione da HSV-1 o da HSV-2.
Poichè l’HSV-2 è trasmesso sessualmente, le infezioni nei
bambini sono quindi causate da HSV-1.
! Nella gengivostomatite erpetica primaria, le lesioni iniziano
come vescicole chiare che si trasformano rapidamente in
ulcere, caratterizzate da un aspetto biancastro. L’infezione
inizia sulle labbra, poi si diffonde intorno alla bocca, e
raggiunge palato,faringe, gengive e la lingua.
! La riattivazione dai gangli del trigemino può dare manifestazioni
mucocutanee ricorrenti (ulcere fredde).
! La faringite erpetica è spesso associata ad altre infezioni virali
delle vie aeree superiori. La malattia è più grave nei soggetti
immunosoppressi.
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MALATTIE CAUSATE DA HSV
CHERATITE ERPETICA
La cheratite erpetica, principalmente causata da HSV-1, è
quasi sempre limitata ad un solo occhio.
Può dare episodi ricorrenti causando cicatrici permanenti,
danno corneale e cecità.
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HERPES ORALE
Il virus herpes simplex può iniziare un’infezione primaria nelle
labbra e quindi raggiungere il ganglio trigemino, dove rimane
latente.
Il virus può successivamente riattivarsi, ritornare nel sito
originario dell’infezione e indurre le lesioni tipiche della febbre
erpetica labbiale.
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EPIDEMIOLOGIA
! Le infezioni da HSV 1 e 2 durano tutta la vita e sebbene
l’instaurarsi della latenza sia iniziale, il soggetto infetto può
trasmettere l’infezione ad altri durante la riattivazione.
! Il virus si trova nelle lesioni della cute, ma può essere presente
anche in numerosi liquidi biologici (saliva e secrezioni vaginali).
! Entrambi I virus possono infettare le mucose orali e genitali:
HSV-1 di solito si diffonde “bocca-bocca” (con il bacio e l’uso
di utensili contaminati da saliva) o con il traferimento di virus
infettivo con le mani e la sua entrata nell’organismo attraverso
qualsiasi lesione o la mucosa degli occhi.
! La maggior parte della popolazione ha contratto l’infezione da
HSV-1, come dimostrato dalla presenza di anticoopri specifici.
Oltre il 90% dei bambini hanno anticorpi anti HSV-1 per la
scarsa igiene dei paesi in via di sviluppo.
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EPIDEMIOLOGIA
! L’HSV-2 si trasmette per via sessuale e si ritrova nell’ano,
retto, e apparato digerente e nell’area genitale.
! Un neonato può essere infettato alla nascita dalla madre con
un’infezione genitale, ma anche in utero se la madre ha una
infezione sistemica. Poichè il neonato ha un sistema immune
immaturo, l’infezione può essere grave e talvolta letale.
! Tutti coloro che vengono a contatto con un liquido contenente
virus infettivo sono a rischio d’infezione.
! Il PATERECCIO erpetico è una infezione delle dita e l’herpes
dei GLADIATORI è una infezione del corpo. Il virus penetra
attraverso tagli o abrasioni della cute. Il personale sanitario
spesso contrae il patereccio da pazienti con infezioni erpetiche.
! Le infezioni da HSV-2 sono prevalenti negli adulti con
l’aumento dell’attività sessuale con percentuali dell’80% nelle
prostitute.
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PATOGENESI
! L’esposizione al virus di superfici mucose o di cute abrasa ne
permette l’inizio della replicazione all’interno delle cellule del
derma e dell’epidermide.
! Una replicazione virale sufficiente per permettere l’infezione
delle terminazioni nervose sensoriali e autonome si può
verificare in presenza e in assenza di lesioni clinicamente
evidenti.
! Si pensa che il virus o più probabilmente il nucleocapside, sia
successivamente trasportato, per via intraassonale, nella
cellula nervosa, a livello dei gangli. Nell’uomo non è conosciuto
l’intervallo che intercorre fra l’inoculazione del virus in un
tessuto periferico e la sua diffusione ai gangli.
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PATOGENESI
! Durante le fasi iniziali dell’infezione, la replicazione virale
avviene a livello dei gangli e nel tessuto nervoso adiacente.
! Il virus diffonde poi ad altre superfici mucose e cutanee con una
migrazione di tipo centrifugo dei virioni infettanti attraverso il
sistema nervoso periferico. Questa diffusione del virus dai nervi
sensoriali alla cute aiuta a spiegare la vasta superficie e
l’elevata frequenza di nuove lesioni distanti dalla sede iniziale
dell’infezione, caratteristiche in pazienti con infezione primaria
da HSV a livello orolabiale o genitale e l’isolamento del virus
nel tessuto nervoso distante dai neuroni che innervano il sito di
inoculazione.
! Si può inoltre avere diffusione per contiguità del virus inoculato
localmente e ciò può permettere un’ulteriore estensione
mucocutanea della malattia.
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PATOGENESI
! Al termine dell’infezione primaria non è più possibile
isolare il virus dai gangli sebbene in una certa
percentuale di casi sia possibile trovare DNA virale
nelle cellule gangliari nella sede dell’infezione iniziale.
! L’HSV può poi essere riattivato da vari stimoli quali
immunodepres-sione, traumi, luce ultravioletta, ecc.; i
meccanismi di tale riattivazione sono sconosciuti.
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HSV
! Gli Herpes simplex virus sono molto grandi e i loro genomi
codificano almeno 80 proteine, metà delle quali non fanno parte
della struttura virionale e neppure controllano la replicazione
virale, ma interagiscono con l’ospite o con la risposta immune
dell’ospite.
! Esistono due tipi: HSV-1 e HSV-2 con caratteristiche simili.
! Il genoma di HSV codifica per numerosi enzimi:
! DNA-polimerasi DNA-dipendente
! Timidina chinasi (fosforila la timidina e altri nucleosidi)
! Riduttasi dei ribonucleotidi (converte i ribonucleotidi in
deossiribonucleotidi)
! Serino-proteasi (converte una proteina dello scheletro nella
sua forma finale) è essenziale per la produzione di virioni
maturi infettivi
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HSV
Il genoma codifica 11 glicoproteine di superficie, che sono
coinvolte in:
u Adsorbimento (gB, gC, gD e gH)
u Fusione della membrana virale con quella della cellule
ospite (gB)
u Escape immunitario
! Un esempio di funzione di escape immune è gC che si lega
alla proteina C3 del complemento e quindi la allontana dal
siero dell’ospite e inibisce le reazioni mediate dal
complemento.
! altre funzioni (gC, gE e gI).
! Le proteine virali gE e gI possono anche legare il frammento FC delle IgG. Il
virus si copre di immunoglobuline e si nasconde al sistema immune.
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INFEZIONE LATENTE
! Il virus HSV risiede nei gangli infetti, nei quali non è in grado di
replicarsi e solo pochi geni virali sono espressi. HSV persiste
nei gangli infetti per tutta la vita, ma determinati stimoli sono in
grado di riattivare il virus.
! Nelle infezioni secondarie il virus segue gli assoni in direzione
centrifuga e si ha un ciclo di replicazione sulla cute o sulle
mucose.
! Riattivazioni spontanee avvengono nonostante la presenza
nell’ospite di immuntità umorale e cellulare, che comunque
limita la replicazione virale locale cosicchè le infezioni
riccorrenti sono meno estese e meno severe.
! Molte infezioni ricorrenti sono asintomatiche e caratterizzate
solamente da presenza virale nelle secrezioni.
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INFEZIONE LATENTE
! Sebbene la base molecolare della riattivazione non sia nota,
si conoscono numerosi stimoli scatenanti quali: febbre,
stress fisico o psichico, esposizione alla luce ultravioletta,
traumi e variazioni ormonali.
! Più dell’80% della popolazione ospita HSV-1 nella forma
latente, ma solamente una piccola parte va incontro a
infezioni ricorrenti.
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LA RISPOSTA IMMUNE VERSO HSV 1 e 2
! Interferone è importante nel limitare l’infezione primaria e le cellule
natural killer sono coinvolte in questa fase.
! Le cellule T citotossiche e i macrofagi sono il braccio cellulare della
risposta e uccidono le cellule infettate.
! La risposta umorale (di solito anticorpi anti glicoproteine di superficie)
conferisce la neutralizzazione.
! HSV evita il sistema immune coprendosi con IgG utilizzando i
recettori FC e quelli del complemento. Il virus può anche diffondersi
passando da una cellula all’altra senza entrare negli spaci
intercellulari e venire a contatto degli anticorpi umorali.
! Le risposte cellulo-mediate sono vitali nel controllo delle infezioni
erpetiche.
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DIAGNOSI
! Esame microscopico diretto delle cellule prelevate dalla
lesione, mediante striscio di Tzanck (un raschiamento alla base
della lesione), che evidenzia cellule giganti multinucleate e
corpi inclusi di Cowdry di tipo A.
! Un rapida e definitiva diagnosi può essere ottenuta
dimostrando al presenza di antigeni virali (mediante tecniche di
immunofluorescenza o di immunoperossidasi) oppure di DNA
(ibridizzazione o PCR) nel tessuto o nel liquido delle vescicole.
! Isolamento in colture cellulari (HeLa, Hep2 e fibroblasti con
comparsa di effetto citopatico in 1-3 giorni.
! I test sierologici sono utili per la diagnosi di una infezione
primaria da HSV e per studi epidemiologici.
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TERAPIA
! L’acyclovir (acicloguanosina) è il farmaco di scelta, è un
analogo nucleosidico, ma ha un’invidiabile reputazione di nontossicità. Le sue proprietà farmacologiche anti-virali si rivelano
solo quando viene fosforilato nella sua forma monofosfato e
successivamente nel derivato trifosfato (acyclo-GTP).
! La fosforilazione avviene nelle cellule che contengono le
deossicitidina chinasi codificata da HSV, ma non in presenza
dell’analogo enzima presente nelle cellule di mammifero.
! La fosforilazione è quindi una prerogativa delle cellule infettate
da HSV e non avviene in modo significativo nelle cellule non
infettate! L’acyclo-GTP è un potente inibitore selettivo della DNA
polimerasi di HSV e causa di un arresto della catena,
competendo con il guanosintrifosfato per l’incorporazione nel
DNA virale neosintetizzato.
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VACCINI
! La ricerca di un vaccino anti-HSV non è un fatto nuovo.
! Tentativi in tal senso risalgono a mezzo secolo fa e circa venti
anni fa alcuni vaccini, costituiti da virus interi inattivati, furono
commercializzati in Europa.
! È interessante notare che il principale beneficio di questi primi
prodotti sembra essere stato più terapeutico che profilattico (essi
servirono a ridurre l’ipersensibilità alle proteine di HSV e perciò
attenuarono la gravità delle ricadute).
! Per la possibile oncogenicità di HSV, sono stati prodotti vaccini
privi di DNA, sia per purificazione sia per ingegneria genetica.
! Questi vaccini composti da subunità o da glicoproteine sono senza
dubbio antigenici e gli anticorpi che evocano possono essere
protettivi.
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