Quaderno 1-2009
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Pagina 1 ISSN 0392 - 4203 Vol. 80 – Quaderno 1 / 2009 PUBLISHED FOUR-MONTHLY BY MATTIOLI 1885 ACTA BIO MEDICA Atenei parmensis founded 1887 - FINITO DI STAMPARE NEL GIUGNO 2009 O F F I C I A L J O U R N A L O F T H E S O C I E T Y O F M E D I C I N E A N D N AT U R A L S C I E N C E S O F PA R M A POSTE ITALIANE S.P.A. - SPED. IN A. P. - D.L. 353/2003 (CONV IN L. 27/02/2004 N. 46) ART. 1, COMMA 1, DCB PARMA 11:09 Depositato presso AIFA in data 08/06/2009 9-06-2009 Cod. 39892834 Cop. Quad. 1-2009 Tollerabilità epatica del Fosamprenavir in soggetti affetti da infezione da HIV coinfetti con il virus HCV: esperienza clinica Now free on-line www.actabiomedica.it Listed in: Index Medicus / Medline, Excerpta Medica / Embase Cop. Quad. 1-2009 9-06-2009 11:09 Pagina 2 ACTA BIO MEDICA Atenei parmensis founded 1887 O F F I C I A L J O U R N A L O F T H E S O C I E T Y O F M E D I C I N E A N D N AT U R A L S C I E N C E S O F PA R M A f r e e o n - l i n e : w w w. a c t a b i o m e d i c a . i t EDITOR IN CHIEF Maurizio Vanelli - Parma, Italy DEPUTY EDITOR Cesare Bordi - Parma, Italy ASSOCIATE EDITORS Carlo Chezzi - Parma, Italy Roberto Delsignore - Parma, Italy Guglielmo Masotti - Parma, Italy Almerico Novarini - Parma, Italy Giacomo Rizzolatti - Parma, Italy EDITORIAL BOARD Fernando Arevalo - Caracas, Venezuela Judy Aschner - Nashville, TN, USA Michael Aschner - Nashville, TN, USA Alberto Bacchi Modena - Parma, Italy Salvatore Bacciu - Parma, Italy Cesare Beghi - Parma, Italy Sergio Bernasconi - Parma, Italy Stefano Bettati - Parma, Italy Corrado Betterle - Padova, Italy Saverio Bettuzzi - Parma, Italy Giulio Bevilacqua - Parma, Italy Roberto Bolognesi - Parma, Italy Mauro Bonanini - Parma, Italy Antonio Bonati - Parma, Italy Antonio Bonetti - Parma, Italy Loris Borghi - Parma, Italy David A. Bushinsky, Rochester, NY, USA Carlo Buzio - Parma, Italy Ardeville Cabassi - Parma, Italy Anthony Capone Jr. - Detroit, MI, USA Francesco Ceccarelli - Parma, Italy Gian Paolo Ceda - Parma, Italy Franco Chiarelli - Chieti, Italy Giorgio Cocconi - Parma, Italy Marco Colonna - St. Louis, MO, USA Paolo Coruzzi - Parma, Italy Lucio Guido Maria Costa - Parma, Italy Cosimo Costantino - Parma, Italy Massimo De Filippo - Parma, Italy Filippo De Luca - Messina, Italy LINGUISTIC ADVISOR Rossana Di Marzio Parma, Italy Giuseppe De Panfilis - Parma, Italy Francesco Di Mario - Parma, Italy Guido Fanelli - Parma, Italy Vittorio Gallese - Parma, Italy Livio Garattini - Milano, Italy Mario J. Garcia - New York, NY, USA Gian Carlo Gazzola - Parma, Italy Dominique Gendrel - Paris, France Geoffrey L. Greene - Chicago, IL, USA Donald J. Hagler - Rochester, MINN, USA Rick Hippakka - Chicago, IL, USA Andrew R. Hoffman - Stanford, CA, USA Joachim Klosterkoetter - Colonia, Germany Ingrid Kreissig - Heidelberg, Germany Ronald M. Lechan - Boston, MA, USA Nicola Longo - Salt Lake City, UT, USA Wanyun Ma - Beijing, China Carlo Maggini - Parma, Italy Marcello Giuseppe Maggio - Parma, Italy Norman Maitland - York, United Kingdom Gian Camillo Manzoni - Parma, Italy James A. McCubrey - Greenville, NC, USA Mark Molitch - Chicago, IL, USA Antonio Mutti - Parma, Italy Giovanni Battista Nardelli - Parma, Italy Giuseppe Nuzzi - Parma, Italy Jose Luis Navia - Cleveland, OH, USA Dario Olivieri - Parma, Italy Donald Orlic - Bethesda, MD, USA Stefano Parmigiani - La Spezia, Italy EDITORIAL OFFICE MANAGER Natalie Cerioli Mattioli 1885 SpA - Casa Editrice Strada di Lodesana 649/sx, Loc. Vaio 43036 Fidenza (PR), Italy Tel. ++39 0524 892111 Fax ++39 0524 892006 [email protected] Marc S. Penn - Cleveland, OH, USA Antonio Pezzarossa - Parma, Italy Silvia Pizzi - Parma, Italy Stephen M. Rao - Cleveland, OH, USA Vittorio Rizzoli - Parma, Italy Luigi Roncoroni - Parma, Italy Simone Cherchi Sanna - New York, NY, USA Leopoldo Sarli - Parma, Italy Mario Savi - Parma, Italy Robert S. Schwartz - Denver, Colorado, USA Anthony Seaton - Edinburgh, United Kingdom Mario Sianesi - Parma, Italy Carlo Signorelli - Parma, Italy Giovanni Soncini - Parma, Italy Nino Stocchetti - Milano, Italy Mario Strazzabosco - New Haven, CT, USA Maria Luisa Tanzi - Parma, Italy Maurizio Tonato - Perugia, Italy Roberto Toni - Parma, Italy Frederik H. Van Der Veen - Maastricht, The Netherlands Vincenzo Violi - Parma, Italy Raffaele Virdis - Parma, Italy Marco Vitale - Parma, Italy Pietro Vitali - Parma, Italy Richard Wallensten - Solna, Sweden Maurizio Zompatori - Bologna, Italy Ivana Zavaroni - Parma, Italy PUBLISHER Alessandro Corrà Società di Medicina e Scienze Naturali Via Gramsci, 12 - Parma, Italy Tel./Fax ++39 0521 033027 Mattioli 1885 SpA Casa Editrice Strada di Lodesana, 649/sx, Loc. Vaio 43036 Fidenza (PR), Italy Tel. ++39 0524 892111 Fax ++39 0524 892006 E-mail: [email protected] EXECUTIVE COMMITEE OF THE SOCIETY OF MEDICINE AND NATURAL SCIENCES OF PARMA PRESIDENT Almerico Novarini VICE-PRESIDENT Silvia Iaccarino PAST-PRESIDENT Maria Luisa Tanzi GENERAL SECRETARY Maria Luisa Tanzi TREASURER Luigi Roncoroni MEMBERS Giorgio Zanzucchi Giorgio Cocconi Angelo Franzè Enrico Cabassi Patrizia Santi Mattioli 1885 spa - Strada di Lodesana 649/sx, Loc. Vaio - 43036 Fidenza (Parma) tel 0524/892111 fax 0524/892006 www.mattioli1885.com DIREZIONE GENERALE Presidente Paolo Cioni DIREZIONE EDITORIALE MARKETING E PUBBLICITÀ Vice Presidente e Direttore Scientifico Federico Cioni Editing Staff Valeria Ceci Natalie Cerioli Cecilia Mutti Anna Scotti Vice Presidente e Direttore Sviluppo Massimo Radaelli Direttore Generale e del Personale Antonio Messa Marketing Manager Luca Ranzato Segreteria Marketing Martine Brusini Resposabile Distribuzione Massimiliano Franzoni Responsabile Area ECM Simone Agnello Cop. Quad. 1-2009 9-06-2009 11:09 Pagina 2 ACTA BIO MEDICA Atenei parmensis founded 1887 O F F I C I A L J O U R N A L O F T H E S O C I E T Y O F M E D I C I N E A N D N AT U R A L S C I E N C E S O F PA R M A f r e e o n - l i n e : w w w. a c t a b i o m e d i c a . i t EDITOR IN CHIEF Maurizio Vanelli - Parma, Italy DEPUTY EDITOR Cesare Bordi - Parma, Italy ASSOCIATE EDITORS Carlo Chezzi - Parma, Italy Roberto Delsignore - Parma, Italy Guglielmo Masotti - Parma, Italy Almerico Novarini - Parma, Italy Giacomo Rizzolatti - Parma, Italy EDITORIAL BOARD Fernando Arevalo - Caracas, Venezuela Judy Aschner - Nashville, TN, USA Michael Aschner - Nashville, TN, USA Alberto Bacchi Modena - Parma, Italy Salvatore Bacciu - Parma, Italy Cesare Beghi - Parma, Italy Sergio Bernasconi - Parma, Italy Stefano Bettati - Parma, Italy Corrado Betterle - Padova, Italy Saverio Bettuzzi - Parma, Italy Giulio Bevilacqua - Parma, Italy Roberto Bolognesi - Parma, Italy Mauro Bonanini - Parma, Italy Antonio Bonati - Parma, Italy Antonio Bonetti - Parma, Italy Loris Borghi - Parma, Italy David A. Bushinsky, Rochester, NY, USA Carlo Buzio - Parma, Italy Ardeville Cabassi - Parma, Italy Anthony Capone Jr. - Detroit, MI, USA Francesco Ceccarelli - Parma, Italy Gian Paolo Ceda - Parma, Italy Franco Chiarelli - Chieti, Italy Giorgio Cocconi - Parma, Italy Marco Colonna - St. Louis, MO, USA Paolo Coruzzi - Parma, Italy Lucio Guido Maria Costa - Parma, Italy Cosimo Costantino - Parma, Italy Massimo De Filippo - Parma, Italy Filippo De Luca - Messina, Italy LINGUISTIC ADVISOR Rossana Di Marzio Parma, Italy Giuseppe De Panfilis - Parma, Italy Francesco Di Mario - Parma, Italy Guido Fanelli - Parma, Italy Vittorio Gallese - Parma, Italy Livio Garattini - Milano, Italy Mario J. Garcia - New York, NY, USA Gian Carlo Gazzola - Parma, Italy Dominique Gendrel - Paris, France Geoffrey L. Greene - Chicago, IL, USA Donald J. Hagler - Rochester, MINN, USA Rick Hippakka - Chicago, IL, USA Andrew R. Hoffman - Stanford, CA, USA Joachim Klosterkoetter - Colonia, Germany Ingrid Kreissig - Heidelberg, Germany Ronald M. Lechan - Boston, MA, USA Nicola Longo - Salt Lake City, UT, USA Wanyun Ma - Beijing, China Carlo Maggini - Parma, Italy Marcello Giuseppe Maggio - Parma, Italy Norman Maitland - York, United Kingdom Gian Camillo Manzoni - Parma, Italy James A. McCubrey - Greenville, NC, USA Mark Molitch - Chicago, IL, USA Antonio Mutti - Parma, Italy Giovanni Battista Nardelli - Parma, Italy Giuseppe Nuzzi - Parma, Italy Jose Luis Navia - Cleveland, OH, USA Dario Olivieri - Parma, Italy Donald Orlic - Bethesda, MD, USA Stefano Parmigiani - La Spezia, Italy EDITORIAL OFFICE MANAGER Natalie Cerioli Mattioli 1885 SpA - Casa Editrice Strada di Lodesana 649/sx, Loc. Vaio 43036 Fidenza (PR), Italy Tel. ++39 0524 892111 Fax ++39 0524 892006 [email protected] Marc S. Penn - Cleveland, OH, USA Antonio Pezzarossa - Parma, Italy Silvia Pizzi - Parma, Italy Stephen M. 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Vaio 43036 Fidenza (PR), Italy Tel. ++39 0524 892111 Fax ++39 0524 892006 E-mail: [email protected] EXECUTIVE COMMITEE OF THE SOCIETY OF MEDICINE AND NATURAL SCIENCES OF PARMA PRESIDENT Almerico Novarini VICE-PRESIDENT Silvia Iaccarino PAST-PRESIDENT Maria Luisa Tanzi GENERAL SECRETARY Maria Luisa Tanzi TREASURER Luigi Roncoroni MEMBERS Giorgio Zanzucchi Giorgio Cocconi Angelo Franzè Enrico Cabassi Patrizia Santi Mattioli 1885 spa - Strada di Lodesana 649/sx, Loc. Vaio - 43036 Fidenza (Parma) tel 0524/892111 fax 0524/892006 www.mattioli1885.com DIREZIONE GENERALE Presidente Paolo Cioni DIREZIONE EDITORIALE MARKETING E PUBBLICITÀ Vice Presidente e Direttore Scientifico Federico Cioni Editing Staff Valeria Ceci Natalie Cerioli Cecilia Mutti Anna Scotti Vice Presidente e Direttore Sviluppo Massimo Radaelli Direttore Generale e del Personale Antonio Messa Marketing Manager Luca Ranzato Segreteria Marketing Martine Brusini Resposabile Distribuzione Massimiliano Franzoni Responsabile Area ECM Simone Agnello esposito 9-06-2009 11:12 Pagina 1 ACTA BIOMED 2009; 80; Quaderno 1: 1-8 © Mattioli 1885 A R T I C O L O O R I G I N A L E Tollerabilità epatica del Fosamprenavir in soggetti affetti da infezione da HIV coinfetti con il virus HCV: esperienza clinica Vincenzo Esposito, Antonio Chirianni III Divisione di Malattie Infettive A.O.R.N. “Cotugno”, Napoli, Italia Riassunto. Background. Teoricamente tutti i farmaci antiretrovirali, sono gravati dalla possibilità di tossicità epatica, tuttavia, per il fatto che la terapia antiretrovirale è una terapia di associazione, è molto complicato discernere, sia gli effetti benefici che le tossicità, selettivamente per ogni componente la combinazione terapeutica. L’insufficienza epatica comporta la possibilità di un’eccessiva esposizione plasmatica a farmaci antiretrovirali con conseguente incremento dell’incidenza di effetti collaterali ed interazioni farmacologiche sfavorevoli. Esiste una correlazione lineare tra i valori di AUC del Fosamprenavir ed il grado di compromissione della funzionalità epatica, per cui è possibile modulare la posologia di Fosamprenavir in rapporto al grado di deficit funzionale. In tal senso appare di estremo interesse investigare gli effetti dell’utilizzo di Fosamprenavir in pazienti epatopatici cronici. In particolare scopo di questo studio retrospettivo è stata la valutazione degli indici di funzionalità epatica in pazienti coinfetti HIV/HCV in trattamento antiretrovirale con regimi contenenti Fosamprenavir. Metodi. Presso la terza divisione di Malattie Infettive dell’A.O.R.N. “Cotugno” di Napoli è stata condotta un’analisi retrospettiva su sessantacinque pazienti HIV positivi, coinfetti con il virus dell’epatite C, trattati per la prima volta con Fosamprenavir 700 mg e ritonavir 100 mg bis in die più un backbone costituito da due NRTI, allo scopo di valutare la tossicità epatica di tali regimi terapeutici. In tal senso sono stati valutati gli indici di funzionalità epatica (Transaminasi, LDH, γGT, Fosfatasi alcalina e pseudo colinesterasi) nonché la conta dei linfociti CD4 ed il dosaggio della viremia plasmatica di HIV, ogni tre mesi per un anno. Risultati. La nostra esperienza clinica ha confermato la buona tollerabilità epatica dei regimi di associazione contenenti Fosamprenavir insieme alla loro efficacia in termini di riequilibrio viroimmunologico. Conclusioni. La disponibilità di un farmaco quale il Fosamprenavir, con una dimostrata buona efficacia sia in termini di soppressione della carica virale che di recupero immunologico, con la possibilità di una modulazione empirica dei dosaggi terapeutici in associazione ai vari backbone, rappresenta sicuramente uno strumento vantaggioso per il management dei pazienti affetti da infezione da HIV, con compromissione epatica di grado lieve, moderato e grave secondo la classificazione di Child Pugh. Inoltre, siccome, i pazienti infetti da HIV saranno, in prospettiva futura, trattati per un periodo di tempo sempre più lungo, appare indispensabile la conoscenza da parte dei clinici degli argomenti riguardanti la modulazione del dosaggio dei farmaci antiretrovirali, e la possibilità, in popolazioni selezionate, di aggiustamenti terapeutici, tramite l’utilizzo di farmaci caratterizzati da una buona flessibilità posologica. Premessa Il fegato rappresenta un organo chiave per il moderno management dell’infezione da HIV. Questo organo è, infatti, coinvolto in molteplici aspetti non so- lo patogenetici, ma anche terapeutici, fondamentali per la corretta gestione del paziente che ha contratto un’infezione da virus dell’immunodeficienza umana. Al riguardo appare importante sottolineare come il virus dell’HIV ed i virus epatotropi maggiori (HCV, esposito 9-06-2009 11:12 Pagina 2 2 HBV), condividendo la via di trasmissione (parenterale, sessuale), frequentemente coesistono nello stesso individuo, dando luogo a coinfezioni che rendono l’approccio terapeutico ancora più complesso. Tale premessa acquista particolare rilevanza se si considera che la frequenza media della sola coinfezione con HCV è di circa il 35% nelle popolazioni di sieropositivi delle nazioni occidentali. Nelle nazioni europee, questo dato mostra un gradiente crescente in direzione nord-sud, con una prevalenza stimata in Italia e Spagna di circa il 50% (1-3) che, in gruppi selezionati per fattore di rischio (es. tossicodipendenti per via iniettiva), raggiunge percentuali tra l’80 ed il 90% (4). Considerando, inoltre, l’aumentata sopravvivenza dei pazienti HIV positivi, a seguito dell’introduzione della terapia HAART, la patologia epatica da virus C emerge come un fattore condizionante la sopravvivenza di tali pazienti al di là della stessa infezione da HIV (5-8). Tale considerazione appare ancora più drammatica alla luce di recenti studi, che hanno confermato come l’evoluzione delle epatopatie croniche in soggetti HIV infetti, sia più rapida rispetto alla popolazione sieronegativa, con una più elevata frequenza di progressione verso la cirrosi e/o verso il carcinoma epatocellulare (9-11), che è stato riportato essere più aggressivo nei pazienti HIV coinfetti rispetto ai monoinfetti con virus epatotropi. In definitiva i pazienti affetti da HIV e coinfetti con HCV presentano un rischio di morte correlata a patologia epatica notevolmente aumentato (12-14). D’altro canto è ormai acclarata l’esistenza di una problematica, anch’essa assai complessa, di tossicità epatica della terapia antiretrovirale, intesa come causa frequente di interruzione della terapia HAART, di morbilità e talora di mortalità per il paziente affetto da infezione da HIV (15-20). Pertanto la prevenzione e la gestione di questa tossicità, sono attualmente considerate un cardine del trattamento antiretrovirale, soprattutto nel paziente coinfetto con HCV. Teoricamente tutti i farmaci antiretrovirali il cui utilizzo è approvato nelle nazioni occidentali, sono gravati dalla possibilità di tossicità epatica, tuttavia alcuni di essi sono in grado di causare alterazioni epatiche più frequentemente di altri, anche se gli studi che hanno finora valutato la possibile associazione tra tos- V. Esposito, A. Chirianni sicità epatica e specifici farmaci o categorie terapeutiche, mostrano risultati spesso contrastanti, anche per il fatto che la terapia antiretrovirale è una terapia di associazione, nel cui ambito è molto complicato discernere, sia gli effetti benefici che le tossicità, selettivamente per ogni componente la combinazione terapeutica (15). Comunque, ripercorrendo l’evoluzione nell’ultimo decennio della terapia HAART, emergono alcune indicazioni di massima. In particolare, con l’avvento degli NRTI di nuova generazione, (emtricitabina, abacavir e tenofovir), l’osservazione di tossicità epatica associata agli NRTI si è notevolmente ridotta, passando da reazioni moderate o gravi riscontrate con zidovudina, stavudina e didanosina in percentuali variabili dal 7% al 16% (21), a sporadiche osservazioni di tossicità epatica asintomatica (incremento di AST e ALT) o lievemoderata (22). Nell’ambito degli NNRTI la nevirapina è stata associata più frequentemente dell’efavirenz a tossicità epatica, con percentuali di incidenza di eventi sintomatici intorno al 5% (23-24), con particolare riguardo alle donne di razza nera, ed alle pazienti di sesso femminile con conta dei linfociti CD4 >250 cellule/µl (25). Infine, per quello che riguarda gli inibitori della proteasi, le frequenze di epatotossicità variano dall’1% al 9,5% con casi di ipertransaminasemia più o meno elevata, iperbilirubinemia (soprattutto con Atazanavir), ma anche di insufficienza epatica. Il ritonavir è considerato, soprattutto se utilizzato a dosaggio pieno, certamente l’inibitore della proteasi più epatotossico (26-28), anche se sono stati riportati casi gravi e talora ad evoluzione fatale associati all’uso di tipranavir, soprattutto in pazienti con coesistente coinfezione con HCV (29-30). Se è vero, quindi che l’epatotossicità varia in rapporto all’utilizzo dei diversi PI, ovviamente, però, la coinfezione con il virus dell’epatite C rappresenta un fattore predisponente e favorente la tossicità epatica (31-32), intesa in senso più ampio, con manifestazioni che vanno dal semplice innalzamento degli enzimi epatici, al riscontro di iperbilirubinemia, fino all’insufficienza epatica più meno grave, con possibilità di risoluzioni spontanee, ma anche di evoluzione fatale (33-34) evento, quest’ultimo, più frequente in pazienti con una più o meno evoluta epatopatia cronica (35). esposito 9-06-2009 11:12 Pagina 3 Tollerabilità epatica del Fosamprenavir in soggetti affetti da infezione da HV coinfetti con il virus HCV Tutte queste evenienze si trasformano, sul piano pratico, oltre che in una maggiore difficoltà nel ricostituire l’equilibrio viro-immunologico del paziente, a causa della necessità di discontinuare o modificare la terapia, anche, in termini di economia sanitaria, in un aggravio notevole della spesa pubblica, a causa della necessità di ulteriori visite mediche, indagini diagnostiche, ricoveri ospedalieri, e trattamenti terapeutici. Nonostante le sempre maggiori conoscenze nell’ambito della coinfezione HIV-HCV, non esiste ancora un accordo ampiamente condiviso sul trattamento del paziente HIV positivo coinfetto, pur se studi osservazionali dimostrano che la terapia HAART nei pazienti epatopatici cronici, aldilà del rischio di tossicità epatica, è associata con un rallentamento dell’evoluzione dell’epatopatia soprattutto da HCV (36-39), verosimilmente a causa dell’immunoricostituzione e del miglioramento generale del quadro bio-umorale indotto dall’infezione da HIV. Pertanto, il timore di tossicità epatica, non giustifica un ritardo nell’inizio della terapia HAART nel paziente coinfetto, anche se avanzato nella sua epatopatia (es. pazienti candidati al trapianto), bensì, deve spingere il clinico ad un’attenta valutazione del paziente, del grado di avanzamento sia della malattia epatica che dell’infezione da HIV, allo scopo di scegliere il regime HAART più adeguato a raggiungere un successo viro-immunologico, con il minor rischio di tossicità epatica e la maggiore attenzione possibile ad eventuali segni clinici, laboratoristici e strumentali di tale tossicità. Fosamprenavir Il Fosamprenavir è il profarmaco (estere fosfato) dell’amprenavir sviluppato per migliorarne la biodisponibilità e ridurre il numero di pillole da assumere allo scopo di migliorare l’aderenza alla terapia. Presenta una scarsa permeabilità di membrana ma, rapidamente dopo la sommistrazione orale, viene trasformato nella forma attiva, Amprenavir, a livello dell’epitelio intestinale per azione di una fosfatasi acida (4041). Rispetto ad Amprenavir presenta il vantaggio dell’assunzione di un ridotto numero di compresse/die, 3 pur condividendo una dimostrata elevata efficacia antivirale nei regimi di combinazione HAART. L’Amprenavir viene metabolizzato a livello epatico dal complesso enzimatico CYP3A4, presenta un elevato legame alle proteine plasmatiche ed in particolare all’α1 glicoproteina acida (42) con una dimostrata ricircolazione entero-epatica. La somministrazione di Fosamprenavir associato a Ritonavir incrementa notevolmente i livelli plasmatici di Amprenavir ed il dosaggio di 700 mg di Fosamprenavir, insieme a 100 mg di Ritonavir due volte al dì, rappresenta il regime consigliato ed approvato nei Paesi dell’Unione europea. Molteplici studi, infatti, hanno dimostrato l’efficacia di tale regime terapeutico sia in soggetti naive alla terapia HAART, che in pazienti experienced (43-46), con un profilo di resistenza abbastanza peculiare, caratterizzato da una ridotta cross-resistenza con gli altri PI. Interessante è, inoltre, sottolineare come l’esposizione plasmatica del ritonavir, quando somministrato insieme al Fosamprenavir, sia inferiore a quella raggiunta in combinazione con altri PI come il Lopinavir ed il Saquinavir (47-51). La somministrazione di Fosamprenavir è indipendente dai pasti e dalla loro qualità. Studi controllati hanno valutato l’insorgenza di effetti indesiderati in ampie coorti di pazienti naive ed experienced (52, 53), con un’incidenza di eventi condizionanti una discontinuazione della terapia del 6,4% (54). I più comuni eventi avversi registrati nei trias clinici erano diarrea (5-13%), nausea e vomito (3-9%), cefalea (2-4%), e rash (19%), mentre le più frequenti rilevanti anomalie laboratoristiche erano l’ipertrigliceridemia (0-6%), l’ipertransaminasemia (4-8%) e l’incremento della lipasi (5-8%) (54). In pazienti affetti da insufficienza epatica di grado variabile, i livelli plasmatici di Amprenavir variano sensibilmente in rapporto al grado di compromissione. Rispetto ai soggetti con funzionalità epatica conservata, i livelli plasmatici (AUC) di tale farmaco appaiono costantemente essere aumentati, dal doppio fino ad oltre il quadruplo, in rapporto ad insufficienza epatica moderata o severa. Specificamente è dimostrata una correlazione lineare tra i valori di AUC ed il punteggio ottenuto secondo la classificazione di Child-Pugh (Tab. 1A). Considerando che il Fosamprenavir è metabolizzato esposito 9-06-2009 11:12 Pagina 4 4 V. Esposito, A. Chirianni Tabella 1A. Classificazione di Child- Pugh: A (≤6); B (7-9); C (>9) 1 2 3 Encefalopatia Assente Grado 1-2 Grado 3-4 Ascite Assente Lieve/moderata Grave/refrattaria Punteggio INR Bilirubina mg/dl Albumina g/dl < 1,7 1,7 – 2,3 >2,3 <2 2-3 >3 >3.5 3-3.5 <3 Tabella 2. Caratteristiche demografiche e cliniche della popolazione Naive Experienced Totali 41,3 +/- 5 43,6 +/-5,6 42,4 +/- 5,6 Sesso M =19 F=2 M = 42 F= 2 M = 61 F=4 Razza Bianca 21 Bianca 40 Nera 4 Bianca 61 Nera 4 21 40 61 Età TD per via iniettiva Tabella 1B. Dosaggi raccomandati di Fosamprenavir nell’insufficienza epatica (68) Insufficienza epatica lieve (Child-Pugh score 5-6) 700 mg bid + 100 mg RTV die Insufficienza epatica moderata 450 mg bid + 100 mg RTV die (Child-Pugh score 7-9) Insufficienza epatica grave (Child-Pugh score 10-15) 300 mg bid + 100 mg RTV die ad Amprenavir, quasi integralmente e rapidamente a livello intestinale, i risultati degli studi precedenti (55) sono stati facilmente estesi anche al dosaggio del profarmaco (Tab. 1 B) che è attualmente disponibile in Italia (TELZIR) in due formulazioni orali. La prima è costituita da compresse rivestite con film da 700 mg con assunzione indipendente dai pasti, la seconda dalla sospensione orale (50 mg/60 ml) da somministrare a digiuno. Non sono previsti invece aggiustamenti posologici in caso di insufficienza renale. Esperienza clinica È stata condotta un’analisi retrospettiva su sessantacinque pazienti HIV positivi (21 naive e 44 experienced), coinfetti con il virus dell’epatite C (tutti classificati Child-Pugh A) ed HbsAg negativi, trattati per la prima volta (T0) con Fosamprenavir al dosaggio di 700 mg bid associato a Ritonavir 100 mg bid, più un backbone costituito da due NRTI, presso la terza divisione di Malattie Infettive dell’A.O.R.N. “Cotugno” di Napoli (Tab 2.). La figura 1 riassume le caratteristiche percentuali della costituzione viroimmunologica della popolazione all’inizio del trattamento con Fosamprenavir. Nel gruppo dei pazienti pluritrattati so- Figura 1. Stratificazione viroimmunologica dei pazienti al baseline no stati inclusi pazienti che necessitavano di cambiare terapia sia per fallimento virologico che per tossicità, che per intolleranza soggettiva alla terapia. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a visite periodiche trimestrali includenti esami clinici e strumentali. A distanza di tre mesi dall’inizio del trattamento, sei pazienti (tre naive e tre experienced) sono stati persi al follow up, ulteriori due pazienti necessitavano di un ulteriore cambio di terapia; un experienced per contemporaneo esposito 9-06-2009 11:12 Pagina 5 Tollerabilità epatica del Fosamprenavir in soggetti affetti da infezione da HV coinfetti con il virus HCV Tabella 3. Variazione della conta dei linfociti CD4 nel periodo di trattamento Mesi Media CD4 (cell./uL) Dev. St. +/- 0 3 6 12 319 213 331 187 327 209 399 99 5 A) Tabella 4. Andamento temporale dei valori medi degli indici di funzionalità epatica Mesi γ-GT (U/L) GOT (U/L) GPT (U/L) LDH (U/L) ALP (U/L) PCHE(U/L) 0 107 57 59 550 81 5394 3 6 92 53 61 52 59 70 566 476 105 79 5974 5465 12 range 157 60 69 451 72 6051 7-50 10-40 10-60 250-500 38-126 4000-13500 trattamento con Rifampicina ed un naive per diarrea. A distanza di sei mesi la viremia di HIV era al di sotto delle 400 copie/ml nell’83,3% dei pazienti naive e nel 78,9% dei pazienti pluritrattati. Parallelamente cresceva la conta delle cellule Cd 4 (Tab. 3). Le transaminasi e gli altri indici di funzionalità epatica non mostravano alcun segno di tossicità né incremento della citolisi (tab. 4), con un andamento nella popolazione generale tendente alla riduzione in senso assoluto dei valori ed una variazione di GOT e GPT, statisticamente significativa al dodicesimo mese di trattamento nella popolazione generale (rispettivamente p=0,014 e p=0,021) (fig. 2 A e B). Tali risultati, inoltre, non apparivano variare in rapporto al backbone associato. Gli effetti collaterali più frequenti, segnalati da circa l’8% dei soggetti erano rappresentati da disturbi gastrointestinali (nausea, diarrea, vomito) con tendenza alla scomparsa con il protrarsi della terapia ad eccezione di un paziente che necessitava di cambiare terapia HAART. Sei pazienti, di cui due naive sono stati sottoposti a terapia antivirale con interferone pegilato e ribavirina in concomitanza alla terapia HAART. Cinque di questi pazienti sospendevano la terapia interferonica nei primi tre mesi di trattamento, per tossicità soggettiva; un paziente a distanza di 12 mesi terminava il trattamento con successo virologico e normalizzazione delle B) Figura 2. Variazioni della GOT e della GPT in pazienti coinfetti HIV/HCV in trattamento con Fosamprenavir transaminasi. Nessuno di questi pazienti, tuttavia mostrava alterazione degli indici di funzionalità epatica. Conclusioni L’insufficienza epatica comporta la possibilità di un’eccessiva esposizione plasmatica a farmaci antiretrovirali con conseguente incremento dell’incidenza di effetti collaterali ed interazioni farmacologiche sfavorevoli. Pertanto, la terapia HAART in pazienti affetti da epatopatie croniche, deve essere valutata e strutturata con molta cautela. In tal senso il TDM (therapeutic drug monitoring), sarebbe teoricamente indicato nei pazienti con insufficienza epatica di grado variabile. Tuttavia l’applicazione del TDM nella pratica clinica è gravata da molteplici problematiche, sia derivanti dall’ancora incompleta conoscenza della farmacologia dei farmaci antiretrovirali, sia dall’oggettiva in- esposito 9-06-2009 11:12 Pagina 6 6 disponibilità della metodica, anche in molti centri specialistici italiani. In tal senso la disponibilità di un farmaco quale il Fosamprenavir, con una dimostrata buona efficacia sia in termini di soppressione della carica virale che di recupero immunologico, con la possibilità di una modulazione empirica dei dosaggi terapeutici in associazione ai vari backbone, rappresenta sicuramente uno strumento vantaggioso per il management dei pazienti affetti da infezione da HIV con compromissione epatica di grado significativo. La nostra esperienza clinica conferma tali considerazioni, riguardanti, sullo sfondo di una soddisfacente risposta viroimmunologica, la buona tollerabilità epatica dei regimi di associazione contenenti Fosamprenavir, evidenziando anche una significativa riduzione della citolisi epatica nei pazienti a distanza di un anno dall’inizio del trattamento. Questo risultato è altresì confermato dalla sostanziale stazionarietà degli altri indici di funzionalità epatica valutati nel corso del trattamento. Tale risultato, ancorché ottenuto su un campione piuttosto ristretto e che necessita sicuramente di ulteriori conferme su casistiche più ampie, tuttavia appare suggestivo anche nell’ottica di ulteriori studi tesi a valutare l’efficacia dei farmaci antiretrovirali e più specificamente del Fosamprenavir sull’attività dei virus epatotropi maggiori. In ultima analisi, siccome, i pazienti infetti da HIV saranno, in prospettiva futura, trattati per un periodo di tempo sempre più lungo, appare indispensabile la conoscenza da parte dei clinici degli argomenti riguardanti la modulazione del dosaggio dei farmaci antiretrovirali, e la possibilità, in popolazioni selezionate, di aggiustamenti terapeutici, tramite l’utilizzo di farmaci caratterizzati da una buona flessibilità posologica. Bibliografia 1. Carosi G, Puoti M, Antonucci G, et al. Antiretroviral therapy in chronic liver disease: Focus on HIV/HCV coinfection - Statements of the first italian consensus workshop. AIDS Rev 2005; 7: 161-7. 2. Dal Romero J, Clavo P, Garcia S, et al. Prevalence of HCV infection among two groups with HIV risk behaviors in Madrid (Spain) . 2000; XIII IAS Conf. Durban, S. Africa. V. Esposito, A. Chirianni 3. 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