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ISSN 0392 - 4203
Vol. 80 – Quaderno 1 / 2009
PUBLISHED FOUR-MONTHLY BY MATTIOLI 1885
ACTA BIO MEDICA
Atenei parmensis
founded 1887
-
FINITO DI STAMPARE NEL GIUGNO 2009
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POSTE ITALIANE S.P.A. - SPED. IN A. P. - D.L. 353/2003 (CONV IN L. 27/02/2004 N. 46) ART. 1, COMMA 1, DCB PARMA
11:09
Depositato presso AIFA in data 08/06/2009
9-06-2009
Cod. 39892834
Cop. Quad. 1-2009
Tollerabilità epatica del
Fosamprenavir in soggetti
affetti da infezione da HIV
coinfetti con il virus HCV:
esperienza clinica
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Cop. Quad. 1-2009
9-06-2009
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ACTA BIOMED 2009; 80; Quaderno 1: 1-8
© Mattioli 1885
A
R T I C O L O
O R I G I N A L E
Tollerabilità epatica del Fosamprenavir in soggetti affetti da
infezione da HIV coinfetti con il virus HCV: esperienza
clinica
Vincenzo Esposito, Antonio Chirianni
III Divisione di Malattie Infettive A.O.R.N. “Cotugno”, Napoli, Italia
Riassunto. Background. Teoricamente tutti i farmaci antiretrovirali, sono gravati dalla possibilità di tossicità
epatica, tuttavia, per il fatto che la terapia antiretrovirale è una terapia di associazione, è molto complicato discernere, sia gli effetti benefici che le tossicità, selettivamente per ogni componente la combinazione terapeutica. L’insufficienza epatica comporta la possibilità di un’eccessiva esposizione plasmatica a farmaci antiretrovirali con conseguente incremento dell’incidenza di effetti collaterali ed interazioni farmacologiche sfavorevoli. Esiste una correlazione lineare tra i valori di AUC del Fosamprenavir ed il grado di compromissione della funzionalità epatica, per cui è possibile modulare la posologia di Fosamprenavir in rapporto al grado di deficit funzionale. In tal senso appare di estremo interesse investigare gli effetti dell’utilizzo di Fosamprenavir in pazienti epatopatici cronici. In particolare scopo di questo studio retrospettivo è stata la valutazione degli indici di funzionalità epatica in pazienti coinfetti HIV/HCV in trattamento antiretrovirale con
regimi contenenti Fosamprenavir. Metodi. Presso la terza divisione di Malattie Infettive dell’A.O.R.N. “Cotugno” di Napoli è stata condotta un’analisi retrospettiva su sessantacinque pazienti HIV positivi, coinfetti
con il virus dell’epatite C, trattati per la prima volta con Fosamprenavir 700 mg e ritonavir 100 mg bis in die
più un backbone costituito da due NRTI, allo scopo di valutare la tossicità epatica di tali regimi terapeutici.
In tal senso sono stati valutati gli indici di funzionalità epatica (Transaminasi, LDH, γGT, Fosfatasi alcalina
e pseudo colinesterasi) nonché la conta dei linfociti CD4 ed il dosaggio della viremia plasmatica di HIV, ogni
tre mesi per un anno. Risultati. La nostra esperienza clinica ha confermato la buona tollerabilità epatica dei
regimi di associazione contenenti Fosamprenavir insieme alla loro efficacia in termini di riequilibrio viroimmunologico. Conclusioni. La disponibilità di un farmaco quale il Fosamprenavir, con una dimostrata buona
efficacia sia in termini di soppressione della carica virale che di recupero immunologico, con la possibilità di
una modulazione empirica dei dosaggi terapeutici in associazione ai vari backbone, rappresenta sicuramente
uno strumento vantaggioso per il management dei pazienti affetti da infezione da HIV, con compromissione epatica di grado lieve, moderato e grave secondo la classificazione di Child Pugh. Inoltre, siccome, i pazienti infetti da HIV saranno, in prospettiva futura, trattati per un periodo di tempo sempre più lungo, appare indispensabile la conoscenza da parte dei clinici degli argomenti riguardanti la modulazione del dosaggio dei farmaci antiretrovirali, e la possibilità, in popolazioni selezionate, di aggiustamenti terapeutici, tramite l’utilizzo di farmaci caratterizzati da una buona flessibilità posologica.
Premessa
Il fegato rappresenta un organo chiave per il moderno management dell’infezione da HIV. Questo organo è, infatti, coinvolto in molteplici aspetti non so-
lo patogenetici, ma anche terapeutici, fondamentali
per la corretta gestione del paziente che ha contratto
un’infezione da virus dell’immunodeficienza umana.
Al riguardo appare importante sottolineare come il virus dell’HIV ed i virus epatotropi maggiori (HCV,
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HBV), condividendo la via di trasmissione (parenterale, sessuale), frequentemente coesistono nello stesso
individuo, dando luogo a coinfezioni che rendono
l’approccio terapeutico ancora più complesso. Tale
premessa acquista particolare rilevanza se si considera
che la frequenza media della sola coinfezione con
HCV è di circa il 35% nelle popolazioni di sieropositivi delle nazioni occidentali. Nelle nazioni europee,
questo dato mostra un gradiente crescente in direzione nord-sud, con una prevalenza stimata in Italia e
Spagna di circa il 50% (1-3) che, in gruppi selezionati
per fattore di rischio (es. tossicodipendenti per via
iniettiva), raggiunge percentuali tra l’80 ed il 90% (4).
Considerando, inoltre, l’aumentata sopravvivenza dei
pazienti HIV positivi, a seguito dell’introduzione della terapia HAART, la patologia epatica da virus C
emerge come un fattore condizionante la sopravvivenza di tali pazienti al di là della stessa infezione da HIV
(5-8). Tale considerazione appare ancora più drammatica alla luce di recenti studi, che hanno confermato
come l’evoluzione delle epatopatie croniche in soggetti HIV infetti, sia più rapida rispetto alla popolazione
sieronegativa, con una più elevata frequenza di progressione verso la cirrosi e/o verso il carcinoma epatocellulare (9-11), che è stato riportato essere più aggressivo nei pazienti HIV coinfetti rispetto ai monoinfetti con virus epatotropi. In definitiva i pazienti
affetti da HIV e coinfetti con HCV presentano un rischio di morte correlata a patologia epatica notevolmente aumentato (12-14).
D’altro canto è ormai acclarata l’esistenza di una
problematica, anch’essa assai complessa, di tossicità
epatica della terapia antiretrovirale, intesa come causa
frequente di interruzione della terapia HAART, di
morbilità e talora di mortalità per il paziente affetto da
infezione da HIV (15-20). Pertanto la prevenzione e
la gestione di questa tossicità, sono attualmente considerate un cardine del trattamento antiretrovirale, soprattutto nel paziente coinfetto con HCV.
Teoricamente tutti i farmaci antiretrovirali il cui
utilizzo è approvato nelle nazioni occidentali, sono
gravati dalla possibilità di tossicità epatica, tuttavia alcuni di essi sono in grado di causare alterazioni epatiche più frequentemente di altri, anche se gli studi che
hanno finora valutato la possibile associazione tra tos-
V. Esposito, A. Chirianni
sicità epatica e specifici farmaci o categorie terapeutiche, mostrano risultati spesso contrastanti, anche per il
fatto che la terapia antiretrovirale è una terapia di associazione, nel cui ambito è molto complicato discernere, sia gli effetti benefici che le tossicità, selettivamente per ogni componente la combinazione terapeutica (15).
Comunque, ripercorrendo l’evoluzione nell’ultimo
decennio della terapia HAART, emergono alcune indicazioni di massima. In particolare, con l’avvento degli NRTI di nuova generazione, (emtricitabina, abacavir e tenofovir), l’osservazione di tossicità epatica associata agli NRTI si è notevolmente ridotta, passando da
reazioni moderate o gravi riscontrate con zidovudina,
stavudina e didanosina in percentuali variabili dal 7%
al 16% (21), a sporadiche osservazioni di tossicità epatica asintomatica (incremento di AST e ALT) o lievemoderata (22). Nell’ambito degli NNRTI la nevirapina è stata associata più frequentemente dell’efavirenz a
tossicità epatica, con percentuali di incidenza di eventi sintomatici intorno al 5% (23-24), con particolare
riguardo alle donne di razza nera, ed alle pazienti di
sesso femminile con conta dei linfociti CD4 >250 cellule/µl (25). Infine, per quello che riguarda gli inibitori della proteasi, le frequenze di epatotossicità variano
dall’1% al 9,5% con casi di ipertransaminasemia più o
meno elevata, iperbilirubinemia (soprattutto con Atazanavir), ma anche di insufficienza epatica. Il ritonavir
è considerato, soprattutto se utilizzato a dosaggio pieno, certamente l’inibitore della proteasi più epatotossico (26-28), anche se sono stati riportati casi gravi e
talora ad evoluzione fatale associati all’uso di tipranavir, soprattutto in pazienti con coesistente coinfezione
con HCV (29-30). Se è vero, quindi che l’epatotossicità varia in rapporto all’utilizzo dei diversi PI, ovviamente, però, la coinfezione con il virus dell’epatite C
rappresenta un fattore predisponente e favorente la
tossicità epatica (31-32), intesa in senso più ampio,
con manifestazioni che vanno dal semplice innalzamento degli enzimi epatici, al riscontro di iperbilirubinemia, fino all’insufficienza epatica più meno grave,
con possibilità di risoluzioni spontanee, ma anche di
evoluzione fatale (33-34) evento, quest’ultimo, più frequente in pazienti con una più o meno evoluta epatopatia cronica (35).
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Tollerabilità epatica del Fosamprenavir in soggetti affetti da infezione da HV coinfetti con il virus HCV
Tutte queste evenienze si trasformano, sul piano
pratico, oltre che in una maggiore difficoltà nel ricostituire l’equilibrio viro-immunologico del paziente,
a causa della necessità di discontinuare o modificare
la terapia, anche, in termini di economia sanitaria, in
un aggravio notevole della spesa pubblica, a causa
della necessità di ulteriori visite mediche, indagini
diagnostiche, ricoveri ospedalieri, e trattamenti terapeutici.
Nonostante le sempre maggiori conoscenze nell’ambito della coinfezione HIV-HCV, non esiste ancora un accordo ampiamente condiviso sul trattamento del paziente HIV positivo coinfetto, pur se studi osservazionali dimostrano che la terapia HAART nei
pazienti epatopatici cronici, aldilà del rischio di tossicità epatica, è associata con un rallentamento dell’evoluzione dell’epatopatia soprattutto da HCV (36-39),
verosimilmente a causa dell’immunoricostituzione e
del miglioramento generale del quadro bio-umorale
indotto dall’infezione da HIV. Pertanto, il timore di
tossicità epatica, non giustifica un ritardo nell’inizio
della terapia HAART nel paziente coinfetto, anche se
avanzato nella sua epatopatia (es. pazienti candidati al
trapianto), bensì, deve spingere il clinico ad un’attenta
valutazione del paziente, del grado di avanzamento sia
della malattia epatica che dell’infezione da HIV, allo
scopo di scegliere il regime HAART più adeguato a
raggiungere un successo viro-immunologico, con il
minor rischio di tossicità epatica e la maggiore attenzione possibile ad eventuali segni clinici, laboratoristici e strumentali di tale tossicità.
Fosamprenavir
Il Fosamprenavir è il profarmaco (estere fosfato)
dell’amprenavir sviluppato per migliorarne la biodisponibilità e ridurre il numero di pillole da assumere
allo scopo di migliorare l’aderenza alla terapia. Presenta una scarsa permeabilità di membrana ma, rapidamente dopo la sommistrazione orale, viene trasformato nella forma attiva, Amprenavir, a livello dell’epitelio intestinale per azione di una fosfatasi acida (4041). Rispetto ad Amprenavir presenta il vantaggio dell’assunzione di un ridotto numero di compresse/die,
3
pur condividendo una dimostrata elevata efficacia antivirale nei regimi di combinazione HAART.
L’Amprenavir viene metabolizzato a livello epatico
dal complesso enzimatico CYP3A4, presenta un elevato legame alle proteine plasmatiche ed in particolare all’α1 glicoproteina acida (42) con una dimostrata
ricircolazione entero-epatica.
La somministrazione di Fosamprenavir associato a
Ritonavir incrementa notevolmente i livelli plasmatici
di Amprenavir ed il dosaggio di 700 mg di Fosamprenavir, insieme a 100 mg di Ritonavir due volte al dì,
rappresenta il regime consigliato ed approvato nei
Paesi dell’Unione europea. Molteplici studi, infatti,
hanno dimostrato l’efficacia di tale regime terapeutico
sia in soggetti naive alla terapia HAART, che in pazienti experienced (43-46), con un profilo di resistenza abbastanza peculiare, caratterizzato da una ridotta
cross-resistenza con gli altri PI. Interessante è, inoltre,
sottolineare come l’esposizione plasmatica del ritonavir, quando somministrato insieme al Fosamprenavir,
sia inferiore a quella raggiunta in combinazione con
altri PI come il Lopinavir ed il Saquinavir (47-51). La
somministrazione di Fosamprenavir è indipendente
dai pasti e dalla loro qualità.
Studi controllati hanno valutato l’insorgenza di effetti indesiderati in ampie coorti di pazienti naive ed
experienced (52, 53), con un’incidenza di eventi condizionanti una discontinuazione della terapia del 6,4%
(54). I più comuni eventi avversi registrati nei trias clinici erano diarrea (5-13%), nausea e vomito (3-9%),
cefalea (2-4%), e rash (19%), mentre le più frequenti
rilevanti anomalie laboratoristiche erano l’ipertrigliceridemia (0-6%), l’ipertransaminasemia (4-8%) e l’incremento della lipasi (5-8%) (54). In pazienti affetti da
insufficienza epatica di grado variabile, i livelli plasmatici di Amprenavir variano sensibilmente in rapporto al grado di compromissione. Rispetto ai soggetti con funzionalità epatica conservata, i livelli plasmatici (AUC) di tale farmaco appaiono costantemente
essere aumentati, dal doppio fino ad oltre il quadruplo,
in rapporto ad insufficienza epatica moderata o severa. Specificamente è dimostrata una correlazione lineare tra i valori di AUC ed il punteggio ottenuto secondo la classificazione di Child-Pugh (Tab. 1A).
Considerando che il Fosamprenavir è metabolizzato
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4
V. Esposito, A. Chirianni
Tabella 1A. Classificazione di Child- Pugh: A (≤6); B (7-9);
C (>9)
1
2
3
Encefalopatia
Assente
Grado 1-2
Grado 3-4
Ascite
Assente Lieve/moderata Grave/refrattaria
Punteggio
INR
Bilirubina mg/dl
Albumina g/dl
< 1,7
1,7 – 2,3
>2,3
<2
2-3
>3
>3.5
3-3.5
<3
Tabella 2. Caratteristiche demografiche e cliniche della popolazione
Naive
Experienced
Totali
41,3 +/- 5
43,6 +/-5,6
42,4 +/- 5,6
Sesso
M =19
F=2
M = 42
F= 2
M = 61
F=4
Razza
Bianca 21
Bianca 40
Nera 4
Bianca 61
Nera 4
21
40
61
Età
TD per via iniettiva
Tabella 1B. Dosaggi raccomandati di Fosamprenavir nell’insufficienza epatica (68)
Insufficienza epatica lieve
(Child-Pugh score 5-6)
700 mg bid + 100 mg RTV die
Insufficienza epatica moderata 450 mg bid + 100 mg RTV die
(Child-Pugh score 7-9)
Insufficienza epatica grave
(Child-Pugh score 10-15)
300 mg bid + 100 mg RTV die
ad Amprenavir, quasi integralmente e rapidamente a
livello intestinale, i risultati degli studi precedenti (55)
sono stati facilmente estesi anche al dosaggio del profarmaco (Tab. 1 B) che è attualmente disponibile in
Italia (TELZIR) in due formulazioni orali. La prima
è costituita da compresse rivestite con film da 700 mg
con assunzione indipendente dai pasti, la seconda dalla sospensione orale (50 mg/60 ml) da somministrare
a digiuno. Non sono previsti invece aggiustamenti posologici in caso di insufficienza renale.
Esperienza clinica
È stata condotta un’analisi retrospettiva su sessantacinque pazienti HIV positivi (21 naive e 44 experienced), coinfetti con il virus dell’epatite C (tutti classificati Child-Pugh A) ed HbsAg negativi, trattati per la
prima volta (T0) con Fosamprenavir al dosaggio di
700 mg bid associato a Ritonavir 100 mg bid, più un
backbone costituito da due NRTI, presso la terza divisione di Malattie Infettive dell’A.O.R.N. “Cotugno”
di Napoli (Tab 2.). La figura 1 riassume le caratteristiche percentuali della costituzione viroimmunologica
della popolazione all’inizio del trattamento con Fosamprenavir. Nel gruppo dei pazienti pluritrattati so-
Figura 1. Stratificazione viroimmunologica dei pazienti al baseline
no stati inclusi pazienti che necessitavano di cambiare
terapia sia per fallimento virologico che per tossicità,
che per intolleranza soggettiva alla terapia. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a visite periodiche trimestrali includenti esami clinici e strumentali. A distanza di tre mesi dall’inizio del trattamento, sei pazienti
(tre naive e tre experienced) sono stati persi al follow
up, ulteriori due pazienti necessitavano di un ulteriore
cambio di terapia; un experienced per contemporaneo
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Tollerabilità epatica del Fosamprenavir in soggetti affetti da infezione da HV coinfetti con il virus HCV
Tabella 3. Variazione della conta dei linfociti CD4 nel periodo
di trattamento
Mesi
Media CD4 (cell./uL)
Dev. St. +/-
0
3
6
12
319
213
331
187
327
209
399
99
5
A)
Tabella 4. Andamento temporale dei valori medi degli indici di
funzionalità epatica
Mesi
γ-GT (U/L)
GOT (U/L)
GPT (U/L)
LDH (U/L)
ALP (U/L)
PCHE(U/L)
0
107
57
59
550
81
5394
3
6
92
53
61
52
59
70
566 476
105
79
5974 5465
12
range
157
60
69
451
72
6051
7-50
10-40
10-60
250-500
38-126
4000-13500
trattamento con Rifampicina ed un naive per diarrea.
A distanza di sei mesi la viremia di HIV era al di sotto delle 400 copie/ml nell’83,3% dei pazienti naive e
nel 78,9% dei pazienti pluritrattati. Parallelamente
cresceva la conta delle cellule Cd 4 (Tab. 3). Le transaminasi e gli altri indici di funzionalità epatica non
mostravano alcun segno di tossicità né incremento
della citolisi (tab. 4), con un andamento nella popolazione generale tendente alla riduzione in senso assoluto dei valori ed una variazione di GOT e GPT, statisticamente significativa al dodicesimo mese di trattamento nella popolazione generale (rispettivamente
p=0,014 e p=0,021) (fig. 2 A e B). Tali risultati, inoltre, non apparivano variare in rapporto al backbone associato.
Gli effetti collaterali più frequenti, segnalati da circa l’8% dei soggetti erano rappresentati da disturbi gastrointestinali (nausea, diarrea, vomito) con tendenza
alla scomparsa con il protrarsi della terapia ad eccezione di un paziente che necessitava di cambiare terapia
HAART.
Sei pazienti, di cui due naive sono stati sottoposti a
terapia antivirale con interferone pegilato e ribavirina
in concomitanza alla terapia HAART. Cinque di questi pazienti sospendevano la terapia interferonica nei
primi tre mesi di trattamento, per tossicità soggettiva;
un paziente a distanza di 12 mesi terminava il trattamento con successo virologico e normalizzazione delle
B)
Figura 2. Variazioni della GOT e della GPT in pazienti coinfetti HIV/HCV in trattamento con Fosamprenavir
transaminasi. Nessuno di questi pazienti, tuttavia mostrava alterazione degli indici di funzionalità epatica.
Conclusioni
L’insufficienza epatica comporta la possibilità di
un’eccessiva esposizione plasmatica a farmaci antiretrovirali con conseguente incremento dell’incidenza di
effetti collaterali ed interazioni farmacologiche sfavorevoli. Pertanto, la terapia HAART in pazienti affetti
da epatopatie croniche, deve essere valutata e strutturata con molta cautela. In tal senso il TDM (therapeutic drug monitoring), sarebbe teoricamente indicato nei pazienti con insufficienza epatica di grado variabile. Tuttavia l’applicazione del TDM nella pratica
clinica è gravata da molteplici problematiche, sia derivanti dall’ancora incompleta conoscenza della farmacologia dei farmaci antiretrovirali, sia dall’oggettiva in-
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disponibilità della metodica, anche in molti centri specialistici italiani.
In tal senso la disponibilità di un farmaco quale il
Fosamprenavir, con una dimostrata buona efficacia sia
in termini di soppressione della carica virale che di recupero immunologico, con la possibilità di una modulazione empirica dei dosaggi terapeutici in associazione ai vari backbone, rappresenta sicuramente uno strumento vantaggioso per il management dei pazienti affetti da infezione da HIV con compromissione epatica di grado significativo.
La nostra esperienza clinica conferma tali considerazioni, riguardanti, sullo sfondo di una soddisfacente
risposta viroimmunologica, la buona tollerabilità epatica dei regimi di associazione contenenti Fosamprenavir, evidenziando anche una significativa riduzione
della citolisi epatica nei pazienti a distanza di un anno
dall’inizio del trattamento. Questo risultato è altresì
confermato dalla sostanziale stazionarietà degli altri
indici di funzionalità epatica valutati nel corso del
trattamento. Tale risultato, ancorché ottenuto su un
campione piuttosto ristretto e che necessita sicuramente di ulteriori conferme su casistiche più ampie,
tuttavia appare suggestivo anche nell’ottica di ulteriori studi tesi a valutare l’efficacia dei farmaci antiretrovirali e più specificamente del Fosamprenavir sull’attività dei virus epatotropi maggiori.
In ultima analisi, siccome, i pazienti infetti da HIV
saranno, in prospettiva futura, trattati per un periodo
di tempo sempre più lungo, appare indispensabile la
conoscenza da parte dei clinici degli argomenti riguardanti la modulazione del dosaggio dei farmaci antiretrovirali, e la possibilità, in popolazioni selezionate, di
aggiustamenti terapeutici, tramite l’utilizzo di farmaci
caratterizzati da una buona flessibilità posologica.
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Correspondence: Dr. Vincenzo Esposito MD, PhD
Terza Divisione di Malattie Infettive
A.O.R.N. Cotugno,
via G. Quagliariello 54
80131 Napoli, Italia
Tel/fax: ++39 081 5908460
E-mail: [email protected]
