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Pubblicazione registrata al Tribunale di Milano n. 71 del 10 febbraio 2006. Poste Italiane Spa - Spedizione
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TRIMESTRALE DI AGGIORNAMENTO MEDICO
DICEMBRE 2015
ANNO 16
Terapie in evoluzione
EDITORIALE
HIV: si rinnova
l’approccio
terapeutico
pagina 5
PERCORSI
RAGIONATI
Epatite B: nuovi
obiettivi terapeutici
pagina 16
NUOVI STUDI
AASLD 2015:
nuove terapie
per HCV
pagina 29
CONGRESS REPORT
European AIDS
Clinical Society
Barcellona, 21-24 ottobre 2015
pagina 36
indice
Editoriali
3
pag. 5
HIV: si rinnova l’approccio terapeutico
Adriano Lazzarin
HCV: paradigmi terapeutici in continuo aggiornamento
Mario Rizzetto
Percorsi ragionati HIV
pag. 7
Doravirina, NNRTI QD per i pazienti naive ed experienced
Andrea Gori, Nicola Squillace
BMS-663068, inibitore dell’attachment per i pazienti pretrattati
Nicola Gianotti
BMS-955176, inibitore della maturazione per regimi booster e NRTI-free
Antonella Castagna
Cabotegravir, INI long-acting per terapia di mantenimento e PrEP
Andrea Calcagno
TAF, nuovo pro-farmaco di tenofovir, con migliore safety renale ed ossea
Stefano Rusconi
Percorsi ragionati Virus Epatitici
pag. 16
L’epatite virale nei migranti
Piero L. Almasio, Maria La Mantia
I test rapidi per la diagnosi di HCV
Daniele Prati
Epatite B: i nuovi obiettivi terapeutici
Mario Rizzetto
HepaICONA
La coinfezione HIV-HCV in Italia
Nuove terapie per l’epatite cronica C
pag. 26
pag. 29
AASLD 2015: nuove terapie per HCV
Alessia Ciancio, Silvia Martini, Mario Rizzetto
Nuovi studi clinici nell’infezione da HIV
pag. 32
Lo studio PIVOT
Commento di Luca Meroni
Extra
pag. 34
Test neurocognitivi per il paziente HIV: dalla carta alla App
Giuseppe Lapadula
Congress report
pag. 36
European AIDS Clinical Society (EACS) - Barcellona 21-24 ottobre 2015
Franco Maggiolo
Highlights
Lo studio WAVES - Women AntiretroViral Efficacy and Safety
Gabriella d’Ettorre
Overview su grazoprevir/elbasvir: aggiornamento da AASLD 2015
Giuliano Rizzardini, Gloria Taliani
[ReAd files anno 16_n.4_dicembre 2015]
pag. 38
4
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TRIMESTRALE DI AGGIORNAMENTO MEDICO
DICEMBRE 2015 - ANNO 16
ISBN: 9788899343071
Pubblicazione registrata al Tribunale di Milano n. 71 del 10 febbraio 2006.
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e adattamento parziale o totale, con qualunque mezzo, sono riservati.
editoriale
5
Percorsi ragionati
HIV
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Nuovi studi clinici
nell’infezione da HIV
highlights
congress
report
Adriano Lazzarin
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Questo ultimo numero del 2015 di ReAd Files affronta in modo articolato il tema dell’aggiornamento dell’armamentario terapeutico per il controllo a lungo termine della infezione da HIV.
Assorbiti dai lavori in corso per concretizzare nella pratica clinica il “place in therapy” dei nuovi
arrivati, probabili protagonisti dei regimi di trattamento (INSTI/FDC e PI/c FDC), i nostri lettori
vengono sollecitati dagli autori degli articoli che seguono a pensare per tempo al futuro della
cART.
Il comune denominatore della terapia di esordio per i pazienti naive, che caratterizza i lavori
commentati, è una tangibile prova che il preannunciato rinnovo dell’approccio nel trattamento antiretrovirale a
lungo termine è cominciato.
Da sottolineare che nel programma di “manutenzione” dei regimi in uso, le due classi di farmaci più comuni negli
schemi di terapia di questi ultimi anni cambiano in parte (tenofovir >> TAF) per eliminare vecchi difetti, in parte
per aumentare (con doravirina) le potenzialità di una classe, gli NNRTI, che ancora primeggia nelle scelte.
Di notevole interesse appare la sfida dei farmaci long-acting, rivoluzionaria e coraggiosa, forse troppo a lungo
trascurata per una infezione cronica come HIV, che prevede un trattamento long-life. Non va sottovalutato il fatto
che questo tipo di trattamento dovrà essere accompagnato da una metodologia di osservazione del paziente trattato (viremia, resistenze virali, TDM) diversa da quella attualmente in essere.
In questo scenario si affacciano, però, anche nuove ed innovative classi di antiretrovirali (inibitori della maturazione e dell’attachment), che aspettavamo da tempo e che siamo ansiosi di mettere alla prova nella pratica clinica,
dopo averne conosciuto le potenzialità e le caratteristiche dalle pubblicazioni scientifiche. L’utilità, nei pazienti già
trattati che hanno fallito più linee di trattamento, è scontata e particolarmente attesa. Peraltro l’ampliamento dei
target di HIV attaccabili dalle nuove molecole può offrire interessanti soluzioni ad ipotesi di terapia di combinazione su base eziopatogenetica nella varie fasi del ciclo di replicazione di HIV e nei differenti momenti della storia naturale della infezione.
Gli articoli che si riferiscono a differenti fasi di sviluppo di molecole in studi di dimensioni diverse, hanno obiettivi
e potenzialità dissimili, ma non dobbiamo dimenticare che i diversi “rivoli” della ricerca confluiscono nel comune
alveo della personalizzazione e dell’ottimizzazione della cura del paziente sieropositivo.
editoriale
HIV: si rinnova
l’approccio terapeutico
[ReAd files anno 16_n.4_dicembre 2015]
editoriale
6
La curva sigmoidea del progresso della terapia contro l’HCV, rappresentata per vent’anni nella
sua branca iniziale quasi piatta dall’interferone e nel tratto intermedio, rapidamente ascendente,
dallo sviluppo recente dei farmaci ad azione antivirale diretta (DAA), va ora appiattendosi nella
sua branca superiore verso il margine estremo, cioè verso il 100% del successo: una terapia agevole (singola pillola al giorno) ad attività pangenotipica, somministrata per breve tempo (meno
delle attuali 12 settimane), senza la necessità della ribavirina, efficace anche nei pazienti più difficili, quelli con cirrosi scompensata.
Velpatasvir, nuovo inibitore dell’NS5A attivo in vitro contro i repliconi HCV dall’1 al 6, negli studi ASTRAL 1, 2 3,
presentati al recente AASLD, è risultato efficace in oltre il 95% dei casi in tutti i genotipi HCV somministrato per 12
settimane a pazienti con epatopatia compensata in combinazione con sofosbuvir, senza l’aggiunta di ribavirina.
Nello studio ASTRAL 4 la combinazione si è rivelata ben efficace anche nelle cirrosi scompensate Child-Pugh B, pur
in questo contesto in combinazione con ribavirina.
Altrettanto promettenti, perlomeno in una casistica non cirrotica, i due nuovi farmaci MK 8404 ed MK 3682, inibitori rispettivamente dell’NS5A e dell’NS5B; insieme a grazoprevir, dati per 8 settimane, hanno indotto elevata risposta virologica in pazienti naive con genotipo all’1 al 3.
Rimane da determinare l’utilità clinica della terapia, pur valida nell’eradicare l’HCV, nei pazienti con le malattie
cirrotiche scompensate più gravi; un argomento maggiore di dibattito è quale sia il punto di non ritorno, cioè la definizione della condizione clinica avanzata che rende inutile nel paziente non trapiantabile futile nell’attuale nomenclatura terapeutica) l’uso dei DAA perché non porta a giovamento clinico e a miglioramento della prognosi.
Il successo della terapia con i DAA, inaspettato solo tre anni fa, avrebbe fatto pensare ad una pausa di riflessione
e di consolidamento. Lo sviluppo ed il progresso continuano, invece, a ritmo incessante proponendo sempre più validi presidi di trattamento ma al contempo rendendo difficile la vita ai curanti, costretti ad aggiornare incessantemente i paradigmi terapeutici.
Mario Rizzetto
highlights
congress
report
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Nuovi studi clinici
nell’infezione da HIV
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
HIV
editoriale
HCV: paradigmi terapeutici
in continuo aggiornamento
[Editoriale]
Percorsi ragionati
HIV
7
[ReAd files anno 16_n.4_dicembre 2015]
Percorsi ragionati
HIV
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Nuovi studi clinici
nell’infezione da HIV
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
congress
report
Riferimenti bibliografici:
1. Anderson M, Gilmartin J, Cilissen C, et al. Safety, tolerability and pharmacokinetics of doravirine, a novel HIV non-nucleoside reverse
transcriptase inhibitor, after single and multiple doses in healthy subjects. Antivir Ther 2014; 20:397-405.
2. Feng M, Wang D, Grobler JA, et al. In Vitro Resistance selection with Doravirine (MK-1439), a Novel Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor with Distinct Mutation Development Pathways. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59:590-598.
3. Stanford HIV Drug Resistance Database. Disponibile all’indirizzo: http://sierra2.stanford.edu/sierra/servlet/JSierra. Ultimo accesso 20 settembre 2015.
4. Lai MT, Feng M, Falgueyret JP, et al. In vitro characterization of MK-1439, a novel HIV-1 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58:1652-1663.
5. Gatell JM, Raffi F, Plettenberg A, et al. Efficacy and Safety of Doravirine 100 mg QD vs Efavirenz 600 mg QD with TDF/FTC in ARTNaive HIV-Infected Patients: Week 24 Results. IAS 2015, Abstract TUAB0104.
6. Clinical Trial Search Results. Disponibile all’indirizzo: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=doravirine&Search=Search
highlights
Doravirina (MK-1439) rappresenta un promettente
Figura 1. Meccanismo d’azione degli NNRTI
nuovo NNRTI. Come tutti gli NNRTI, il meccanismo
b
RNAsi H a
Trascrittasi
d’azione consiste nella inibizione della DNA-poliinversa
L’inibitore si lega alla trascrittasi
merasi RNA dipendente, impedendo al virus di trainversa e la denatura;
Inibitore
l’enzima non può produrre
nucleosidico
sformare l’RNA in DNA e di integrarsi nel genoma
DNA virale
trascrittasi
RNA
Catena
della cellula ospite (figura 1).
inversa
virale
di DNA
Inibitore non nucleosidico
Doravirina ha dimostrato di possedere un buon proprodotta da
trascrittasi inversa RNA virale
L’inibitore
trascrittasi
si lega alla
filo di tollerabilità e sicurezza negli studi di fase I
inversa
catena di DNA
a: la trascrittasi inversa (arancio)
sia in volontari sani che in soggetti con HIV naive,
e ultima
produce DNA (fucsia) dall’RNA virale
RNA
virale
la
sua
dimostrando nessuna interazione con il citocromo
(verde). Gli NNRTI come doravirina
produzione
Trascrittasi
determinano un segnale di stop della
CYP3A4 e con gli inibitori di pompa protonica (1).
inversa
produzione di DNA virale (tassello
blu).
La dose consigliata è quella di 100 mg 1 volta al dì
b: il farmaco si lega alla trascrittasi
inversa e la denatura
indipendentemente dai pasti.
Molto interessante è il profilo di resistenza, in quanto
“Interessanti il profilo di safety, le poche intei pattern generati in vitro cimentando la molecola
con HIV-1 di sottotipo B sono rappresentati in prima razioni e l’attività sui ceppi di HIV resistenti”
istanza dalla mutazione V106A singola o associata
a F227L o a L234I (2); tale pattern è in genere associato a
Sono attualmente in corso tre protocolli di fase III e uno di
resistenza a nevirapina (NPV) ed efavirenz (EFV) ma non ad
fase I sull’utilizzo di doravirina (6):
etravirina (ETR) o rilpivirina (RPV) (3). Sull’uso nei pazienti ex• MK-1439A-021, che confronta EFV/FTC/TDF con una comperienced, dati in vitro suggeriscono una buona attività di dobinazione di DOR/3TC/TDF in singola compressa in naive
ravirina su ceppi di virus portatori di K103N e Y181C (4).
• MK-1439-018, che confronta DOR con DRV/r in naive
Per quanto riguarda i dati clinici allo IAS 2015 sono stati
• MK-1439A-024, che propone lo switch a DOR/3TC/TDF
presentati i risultati dello studio randomizzato in doppio
in singola compressa rispetto a continuare il trattamento
cieco di fase II b, in cui doravirina è stata confrontata con
con PI in pazienti in soppressione virologica stabile
EFV, arruolando 108 pazienti per braccio (5) e ha dimo• MK-1439-046, che studia la biodisponibilità di DOR
strato una potenza paragonabile ad EFV per quanto rinella formulazione in nanoparticelle.
guarda la soppressione virologica completa a 24 settimane
La potenza simile ad EFV e il miglior profilo di tollerabilità
(HIV-VL < 40 copie/ml).
rendono doravirina una possibile futura opzione soprattutto
Per quanto riguarda gli effetti collaterali, il braccio in trattanel trattamento dei pazienti naive.
mento con doravirina ha presentato un numero inferiore di
Andrea Gori, Nicola Squillace
disturbi neurologici (confusione, cefalea, disturbi del sonno)
UO Malattie Infettive, AO San Gerardo, Monza
e un profilo lipidico molto più favorevole di EFV.
editoriale
Doravirina, NNRTI QD
per i pazienti naive ed experienced
HIV
8
Percorsi ragionati
highlights
congress
report
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Nuovi studi clinici
nell’infezione da HIV
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
HIV
editoriale
BMS-663068, inibitore dell’attachment
per i pazienti pretrattati
BMS-663068 è un profarmaco di BMS-626529, il
primo inibitore dell’attachment di HIV-1 alla cellula
ospite; il composto attivo (BMS-626529) si lega alla
gp120 di HIV-1, ne altera la conformazione e ciò impedisce il legame fra gp120 e CD4 (figura 1).
Il profarmaco BMS-663068 è stato messo a punto per
superare i problemi di solubilità e di limitata biodisponibilità del composto attivo; il profarmaco è un estero
fosfonossimetilico, che non viene assorbito lungo il tratto
gastroenterico finché non incontra la fosfatasi alcalina
che lo converte a BMS-626529. Infatti, dopo somministrazione orale di BMS-663068, non sono generalmente
rilevabili concentrazioni ematiche di profarmaco, mentre BMS-626529 (il composto attivo) è rapidamente assorbito e rilevabile nel plasma.
Dopo una singola dose orale di BMS-663068, l’emivita
plasmatica terminale di BMS-626529 è approssimativamente di 10-12 ore.
Non essendo comunque assorbito, BMS-663068 può essere somministrato indifferentemente a stomaco vuoto o
a stomaco pieno.
BMS-626529 è substrato della subunità CYP3A4 del ci-
tocromo p450. Esistono quindi interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti con gli inibitori e gli induttori
di tale subunità (inclusi, fra gli altri, ritonavir, atazanavir, etravirina, rifampicina).
BMS-626529 è inoltre substrato delle P-gp e quindi le
sue concentrazioni intracellulari sono anche soggette all’influenza di inibitori e induttori di queste proteine di
trasporto.
BMS-626529 mostra attività antivirale nei confronti
della grande maggioranza degli isolati di HIV-1 (sono
esclusi unicamente il sottotipo AE e il gruppo O); inoltre,
a differenza degli antagonisti del corecettore CCR5 (che
si legano alla cellula ospite), BMS-626529 si lega direttamente al virus e pertanto agisce prima dell’interazione fra virus e cellula; l’attività di BMS-626529 è,
quindi, indipendente dal corecettore (CCR5/CXCR4) utilizzato da HIV-1 per penetrare nella cellula ospite.
Essendo unico il meccanismo d’azione, BMS-626529 è
caratterizzato da un profilo unico di resistenza e crossresistenza, che lo rende attivo nei confronti delle varianti
virali resistenti agli antiretrovirali fino ad ora utilizzati in
clinica.
Figura 1. Meccanismo d’azione
“Studiato per
aumentare
solubilità e
biodisponibilità
del composto
attivo,
BMS-626529,
il nuovo inibitore
dell’attachment
ha un’attività
antivirale
indipendente da
CCR5/CXCR4”
Legame con BMS-62652
Nessun farmaco
gp41
gp41
gp120
gp120
Modifiche conformazionali
Legame con BMS-62652
Inibizione modifiche conformazionali
Sito di legame con CD4
Blocco legame con CD4
Legame con CD4
Superficie
cellulare
Recettore
CD4
Co-recettore
CCR5
Dopo somministrazione per via orale, BMS-663068 viene convertito nell’intestino a BMS-626529.
Una volta assorbito, BMS-626529 si lega alla gp120: in presenza del farmaco, gp120 non va più incontro alle modifiche conformazionali necessarie
per il legame con il CD4, per cui HIV-1 non può legarsi alla cellula CD4.
[BMS-663068, inibitore dell’attachment per i pazienti pretrattati. N. Gianotti]
HIV
“Il nuovo farmaco ha una emivita di 10-12 ore, viene somministrato indipendentemente dai pasti; ha un unico profilo di resistenza e cross-resistenza ed è attivo
nei confronti di varianti virali resistenti ai farmaci antiretrovirali attuali”
poco iniziato) in pazienti che (per intolleranza o resistenza) hanno limitate opzioni terapeutiche.
Nicola Gianotti
Divisione Malattie Infettive,
IRCCS San Raffaele, Milano
[ReAd files anno 16_n.4_dicembre 2015]
congress
report
highlights
Riferimenti bibliografici:
1. Brown J, Chien C, Timmins P, et al. Compartmental absorption modeling and site of absorption studies to determine feasibility of
an extended-release formulation of an HIV-1 attachment inhibitor phosphate ester prodrug. J Pharm Sci 2013; 102(6):1742-51.
2. Langley DR, Kimura SR, Sivaprakasam P, et al. Homology models of the HIV-1 attachment inhibitor BMS-626529 bound to gp120
suggest a unique mechanism of action. Proteins 2015; 83(2):331-50.
3. Nowicka-Sans B, Gong YF, McAuliffe B, et al. In vitro antiviral characteristics of HIV-1 attachment inhibitor BMS-626529, the active component of the prodrug BMS-663068. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56(7):3498-507.
4. Li Z, Zhou N, Sun Y, et al. Activity of the HIV-1 attachment inhibitor BMS-626529, the active component of the prodrug BMS663068, against CD4-independent viruses and HIV-1 envelopes resistant to other entry inhibitors. Antimicrob Agents Chemother
2013; 57(9):4172-80.
5. Ray N, Hwang C, Healy MD, et al. Prediction of virological response and assessment of resistance emergence to the HIV-1 attachment inhibitor BMS-626529 during 8-day monotherapy with its prodrug BMS-663068. J Acquir Immune Defic Syndr 2013;
64(1):7-15.
6. Zhou N, Nowicka-Sans B, McAuliffe B, et al. Genotypic correlates of susceptibility to HIV-1 attachment inhibitor BMS-626529, the
active agent of the prodrug BMS-663068. J Antimicrob Chemother 2014; 69(3):573-81.
7. Nettles RE, Schürmann D, Zhu L, et al. Pharmacodynamics, safety, and pharmacokinetics of BMS-663068, an oral HIV-1 attachment inhibitor in HIV-1-infected subjects. J Infect Dis. 2012; 206(7):1002-11.
8. Lataillade M, Zhou N, Joshi SR, et al. HIV-1 Attachment Inhibitor prodrug BMS-663068 in antiretroviral-experienced subjects: analysis of emergent viral drug resistance through 48 weeks of follow-up. 8th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and
Prevention, 2015. Poster TUPEB284.
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Nuovi studi clinici
nell’infezione da HIV
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Le mutazioni M426L, S375M/T/H/N, M434I e M475I
nel gene codificante la gp120 sono particolarmente associate a una ridotta suscettibilità di HIV-1 al farmaco.
BMS-663068 600 mg BID, in associazione a una terapia antiretrovirale ottimizzata, è in sperimentazione in
uno studio di fase III (AI438047, NCT02362503, da
editoriale
9
Percorsi ragionati
HIV
Percorsi ragionati
10
HIV
Percorsi ragionati
highlights
congress
report
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Nuovi studi clinici
nell’infezione da HIV
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
BMS-955176 è un derivato alchil-aminico di beviFigura 1. BMS-955176: massima variazione mediana
dell’HIV-1 RNA secondo polimorfismi di Gag
rimat (PA-457), in grado di inibire, all’interno della
poliproteina GAG, la scissione tra precursore capPlacebo
5 mg
10 mg
20 mg
40 mg 80 mg 120 mg
0
sidico (CA) e “spacer peptide“ 1 (SP1) determinando il rilascio di particelle virali immature, non
-0.31
-0,5
-0.48 -0.52
-0.55
infettanti.
-1
Rispetto a bevirimat, inibitore della maturazione di
-0.93
-0.97
-1.05
prima generazione, ha un’affinità di legame su-1,5
-1.43
periore e mantiene attività antivirale anche in pre-1.57
-1.55
Senza polimorfismo
-1.66
-1.71
senza di varianti con polimorfismi naturali di SP1
-1.75
Con polimorfismo*
-2
-1.98
(1-5) (figura 1); ha attività antivirale simile nei con* Valutati polimorfismi Gag V362, A364, Q369 e V370, 364 non era presente
fronti dei sottotipi B e C (3).
Hwang C. EACS, 2015
Al CROI 2015 sono stati presentati i primi risultati
dello studio AI 468002 (parte A): 10 giorni di mo- “Ottiene il rilascio di virioni di HIV immaturi
noterapia con BMS-955176 hanno determinato
e non infettanti ed è attivo nei sottotipi B e C”
una riduzione mediana massima della viremia > 1
log10 copie/ml per dosi comprese tra 20-120 mg
con un effetto plateau (-1.6 log10 copie/ml) per le dosi
HIV-RNA). I dati preliminari di sicurezza sono incoraggianti
comprese tra 40-120 mg (4). Questi dati hanno supportato
e non vi sono state discontinuazioni del trattamento farl’ulteriore sviluppo del farmaco ed è oggi in corso uno stumaco-correlate; 1/8 dei pazienti trattati con la dose più
dio di fase IIB, in doppio cieco, di “dose finding” nei sogelevata (120 mg) ha sviluppato una neutropenia transitogetti naive, di confronto tra BMS-955176 (60/120/180
ria di grado 3. I regimi “booster e NRTIs free” sono oggi
mg) ed efavirenz, entrambi con TDF/FTC.
un’opzione potenzialmente attraente per i pazienti con
Allo IAS 2015 sono stati presentati i risultati della parte B
lunga esposizione alla terapia antiretrovirale.
dello studio AI 468002 (5): in un piccolo gruppo di paDi grande interesse è lo studio di fase IIB, in corso, che vazienti naive o off therapy con sottotipo B si è valutata l’effiluta efficacia e sicurezza, in pazienti con precedenti fallicacia di un regime QD BMS-955176 (rispettivamente 40 e
menti virologici, di un regime QD con BMS-955176 120
80 mg) + ATV 400 mg o ATV/r 300/100 mg nei confronti
mg o 180 mg + ATV 400 mg + DTG 50 mg nei confronti
di ATV/r 300/100 mg con TDF/FTC; a 42 giorni la ridudi BMS-955176 120 mg + ATV/r 300/100 mg + DTG 50
zione mediana (massima) della viremia rispetto al basale è
mg o di ATV/r 300/100 mg + TDF 300 mg + DTG 50 mg.
similare (-2.23 log HIV-RNA) nel gruppo “booster free”
Antonella Castagna
BMS-955176 80 mg + ATV 400 mg rispetto al gruppo di
Divisione Malattie Infettive, IRCCS San Raffaele, Milano
controllo con ATV/r 300/100 mg + TDF/FTC (-2.39 log
Variazione massima dal basale
(log10 copie/ml)
Percorsi ragionati
HIV
editoriale
BMS-955176, inibitore della maturazione per regimi booster e NRTI-free
Riferimenti bibliografici:
1. Wuxun Lu, Salzwedel K, Wang D, et al. A Single Polymorphism in HIV-1 Subtype C SP1 Is Sufficient To Confer Natural Resistance to
the Maturation Inhibitor Bevirimat. Antimicrob Agents Chemother July 2011, p. 3324-3329.
2. Urano E, Ablan SD, Mandt R, et al. Alkyl Amine Bevirimat Derivatives are Potent and Broadly Active HIV-1 Maturation Inhibitors .
Antimicrob Agents Chemother. October 2015 [Epub ahead of print]
3. Hwang C, Schurmann D, Sobotha C, et al. Second-generation HIV-1 Maturation Inhibitor BMS-955176: Overall Antiviral Activity and Safety
Results from the Phase IIa Proof-of-Concept Study (AI468002). 15th European AIDS Conference (EACS) October 21-24, 2015, Barcelona.
4. Hwang C, Schurman D, Sobotha C, et al. BMS-955176: Antiviral Activity and Safety of a Second-Generation HIV-1 Maturation Inhibitor. 22nd CROI, Seattle, Feb 23-26, 2015.
5. Hwang C, Schurmann D, Sobotha C, et al. Second-Generation HIV-1 Maturation Inhibitor BMS-955176: Antiviral Activity and Safety with Atazanavir ± Ritonavir. IAS 2015, July 19-22, 2015, Vancouver.
[BMS-955176, inibitore della maturazione per regimi booster e NRTI-free. A. Castagna]
Percorsi ragionati
HIV
11
O
RT
N
H
∞ IN
∞ ∞ ∞∞T
∞∞∞
DNA provirale
O F
H
N
O
F
Nucleo
“Potente e ben tollerato, ha elevata barriera genetica ed emivita di circa 40 ore”
sett. Il braccio sperimentale ha dimostrato (a prescindere dal
dosaggio) la non inferiorità virologica (82% vs. 71% a 96
sett.), un’ottima tollerabilità ed è stata selezionata la dose di
30 mg/die ed esteso come studio di fase aperta (8, 9).
Lo studio in corso LATTE-2 prevede, dopo una fase orale, il
confronto tra LA-CAB (600 mg) + LA-RPV (900 mg) IM ogni
8 sett. (dopo dose da carico di 800 mg) vs. LA-CAB (400
mg) + LA-RPV (600 mg) IM ogni 4 sett. (dopo dose da carico
di 800 mg) vs. CAB 30 mg per os + ABC/3TC (10).
Andrea Calcagno
Ospedale Amedeo di Savoia,
congress
report
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Clinica Universitaria Malattie Infettive, Torino
Riferimenti bibliografici:
1. Dudas K, DeAnda F, Wang R, et al. Resistance mutations observed in a study subject on oral two-drug maintenance therapy with 10
mg cabotegravir + 25 mg rilpivirine. Glob Antivir J 2015; 11:abs 13.
2. Spreen W, Min S, Ford SL, et al. Pharmacokinetics, safety, and monotherapy antiviral activity of GSK1265744, an HIV integrase
strand transfer inhibitor. HIV Clin Trials 2013; 14(5):192-203.
3. Karmon SL, Mohri H, Spreen W, Markowitz M. GSK1265744 demonstrates robust in vitro activity against various clades of HIV-1. J
Acquir Immune Defic Syndr 2015; 68(3):e39-41.
4. Trezza C, Ford SL, Spreen W, et al. Formulation and pharmacology of long-acting cabotegravir. Curr Opin HIV AIDS 2015; 10(4):239-45.
5. Andrews CD, Spreen WR, Mohri H, et al. Long-acting integrase inhibitor protects macaques from intrarectal simian/human immunodeficiency virus. Science 2014; 343(6175):1151-4.
6. Spreen W, Ford SL, Chen S, et al. GSK1265744 pharmacokinetics in plasma and tissue after single-dose long-acting injectable administration in healthy subjects. J Acquir Immune Defic Syndr 2014; 67(5):481-6.
7. Andrews CD, Yueh YL, Spreen WR, et al. A long-acting integrase inhibitor protects female macaques from repeated high-dose intravaginal SHIV challenge. Sci Transl Med 2015; 7(270):270ra4.
8. Ford SL, Gould E, Chen S, et al. Lack of pharmacokinetic interaction between rilpivirine and integrase inhibitors dolutegravir and
GSK1265744. Antimicrob Agents Chemother 2013; 57(11):5472-7.
9. Margolis DA, Brinson CC, Smith GH, et al. Cabotegravir plus rilpivirine, once a day, after induction with cabotegravir plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection (LATTE): a randomised, phase 2b, dose-ranging trial. Lancet Infect Dis 2015.
10. Clinical Trial. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02120352?term=GSK1265744&rank=12. Ultimo accesso: 20 settembre 2015.
[ReAd files anno 16_n.4_dicembre 2015]
Percorsi ragionati
HIV
HIV
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
O OH
N
Nuovi studi clinici
nell’infezione da HIV
Figura 1. Rappresentazione schematica del bersaglio di
azione di cabotegravir (il complesso di pre-integrazione
che coinvolge HIV DNA e integrasi)
highlights
Cabotegravir (CAB) è un nuovo inibitore dell’integrasi di HIV
(figura 1), strutturalmente simile a DTG, da cui si differenzia: benchè associato ad un’elevata barriera genetica, potrebbe risentire maggiormente dell’influenza di alcune
mutazioni associate a resistenza come la Q148R (1).
CAB ha un’emivita plasmatica prolungata di circa 40 ore,
un’elevata efficacia antivirale (-2.34 log10 copie/ml dopo
10 giorni di monoterapia) ed una IC90 (corretta per il legame alle proteine plasmatiche, PA-IC90) di 166 ng/ml (2,
3). Studi in vitro hanno rivelato una minima probabilità di
subire interazioni farmacologiche (metabolizzato da
UGT1A1 e UGT1A9) e una bassa probabilità di causarne
(sui trasportatori MATE-1, MATE-2, OAT1 e OAT3) (4).
La più importante novità è la possibilità, secondaria alle caratteristiche fisico-chimiche, di somministrazione come nanosospensione a lunga durata (long-acting, LA) IM o SC.
LA-CAB è associato a rapido assorbimento dal depot (4 h dopo
la somministrazione in tutti i pazienti) ma con un’elevata variabilità nell’entità e un’emivita plasmatica di circa 25-54 giorni (4).
La dose di 800 mg IM (2 iniezioni di 400 mg) si associa a
concentrazioni 4 volte superiori alla PA-IC90 per 8-12 settimane. I dati sulle concentrazioni a livello tissutale ne rivelano la potenziale utilità anche in profilassi pre-esposizione
(come confermato da esperimenti su macachi) (5-7).
Il principale studio pubblicato (LATTE) ha confrontato CAB
(10, 30 e 60 mg) + 2 NRTI per 24 sett. e poi CAB + rilpivirina (RPV) 25 mg per 72 sett. versus EFV + 2 NRTI per 96
editoriale
Cabotegravir, INI long-acting per
terapia di mantenimento e PrEP
HIV
12
Percorsi ragionati
highlights
congress
report
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Nuovi studi clinici
nell’infezione da HIV
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
HIV
editoriale
TAF, nuovo pro-farmaco di tenofovir,
con migliore safety renale ed ossea
Una delle problematiche legate all’uso di tenofovir disoproxil fumarate (TDF) è la tossicità renale e ossea correlata alle
alte concentrazioni del farmaco. Tenofovir alafenamide (TAF)
è un nuovo pro-farmaco di tenofovir in grado di raggiungere
una riduzione del 90% delle concentrazioni di TDF, mantenendo un’efficacia virologica ottimale (figura 1).
Una delle caratteristiche che rende TAF una molecola estremamente interessante è il drastico miglioramento del profilo
di sicurezza renale ed ossea, pertanto costituisce un sicuro
avanzamento farmacologico per la pratica clinica.
Figura 1. TAF, nuovo pro-farmaco di tenofovir,
con migliore safety renale ed ossea
Gli studi clinici
I due trial registrativi, 0104/0111, sono stati condotti nei pazienti con HIV naive, trattati con un regime a singola compressa (STR) somministrato una volta al giorno contenente
elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/TAF (E/C/F/TAF) vs elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/TDF (E/C/F/TDF).
Sono stati 2 trial di non-inferiorità, randomizzati, di fase III
(1). L’outcome principale è stata la proporzione di pazienti
con un valore di HIV-RNA < 50 copie/ml alla settimana 48
secondo l’algoritmo snapshot stabilito dall’FDA.
E/C/F/TAF è risultato non inferiore a E/C/F/TDF: 800/866
pazienti (92%) nel gruppo trattato con E/C/F/TAF e
784/867 pazienti (90%) nel gruppo trattato con
E/C/F/TDF (differenza corretta del 2%, 0.7-4.7 IC 95%)
hanno raggiunto l’endpoint principale.
I pazienti in E/C/F/TAF hanno mostrato: un incremento dei
valori di creatinina sierica inferiore rispetto a chi riceveva
E/C/F/TDF (0.08 vs 0.12 mg/dl, p < 0.0001), un minor
grado di proteinuria (cambiamento percentuale mediano:
-3 vs 20, p < 0.0001) e un’inferiore riduzione, statisticamente significativa, della densità minerale ossea (BMD)
sia delle vertebre (cambiamento percentuale medio: -1.3
vs - 2.86, p < 0.0001) che del bacino (cambiamento percentuale medio: - 0.66 vs - 2.95, p < 0.0001) a 48 settimane.
In pazienti experienced è stato condotto lo studio 109, che
ha arruolato 1.436 soggetti che presentavano HIV-1 RNA
< 50 copie/ml e avevano ricevuto ≥ 96 settimane di un regime antiretrovirale stabile e contenente TDF: E/C/F/TDF
(n= 459), EFV/FTC/TDF (n= 376) o ATV/r + FTC/TDF (n=
601). I pazienti dovevano avere un eGFR > 60 ml/min allo
screening; i pazienti erano randomizzati 2:1 a ricevere un
nuovo regime STR contenente E/C/F/TAF (n= 959) o a continuare il regime terapeutico corrente (n= 477) (2).
“Ottiene la riduzione del 90% delle concentrazioni di TDF con un’efficacia ottimale e minor impatto renale ed osseo”
Nei pazienti randomizzati allo switch a E/C/F/TAF si è osservata una percentuale significativamente superiore del
mantenimento del successo virologico vs il braccio di controllo (HIV-1 RNA < 50 copie/ml: 97% vs 93%, p < 0.001)
alla settimana 48. Il beneficio è stato associato alla terapia
al basale con EFV/FTC/TDF o ATV/r + FTC/TDF, ma non
a E/C/F/TDF.
La frequenza di eventi avversi è stata simile nei 2 bracci,
mentre la sospensione terapeutica dovuta agli eventi avversi è risultata più comune nei pazienti che continuavano
il regime contenente TDF (2.5% vs 0.9% nello switch).
Lo switch a E/C/F/TAF è stato associato ad un aumento significativo del quadro lipidico versus il braccio di controllo,
sia nel colesterolo (totale, HDL, LDL, rapporto colesterolo totale: HDL) che nei trigliceridi.
Il passaggio a E/C/F/TAF è stato, inoltre, associato ad un
aumento significativo della BMD sia delle vertebre (cambiamento percentuale medio: +1.79% vs - 0.28%, p <
0.001) che del bacino (cambiamento percentuale medio:
+1.37% vs - 0.26%, p < 0.001) a 48 settimane, ad una riduzione significativa nella proporzione di pazienti con la
diagnosi di osteopenia o osteoporosi e a miglioramenti significativi nei marcatori della funzione renale alla settimana 48 vs il gruppo di controllo: creatinina sierica (p <
0.001), eGFR (p < 0.001), escrezione di fosfato (p <
0.001) ed escrezione di acido urico (p < 0.001).
[TAF, nuovo pro-farmaco di tenofovir, con migliore safety renale ed ossea. S. Rusconi]
Riferimenti bibliografici:
1. Sax PE, Wohl D, Yin MT, et al. Tenofovir alefenamide versus tenofovir disoproxil fumarate, coformulated with elvitegravir, cobicistat,
and emtricitabine, for initial treatment of HIV-1 infection: two randomized, double-blind, phase 3, non-inferiority trials. Lancet 2015;
9987:2606-2615.
2. Mills T, Andrade J, Di Perri G, et al. Switching from a tenofovir disoproxil fumarate (TDF)-based regimen to a tenofovir alafenamide
(TAF)-based regimen: data in virologically suppressed adults through 48 weeks of treatment. 8th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment & Prevention 2015. Abstract TUAB0102.
3. Gupta S, Pozniak A, Arribas J, et al. Subjects with renal impairment switching from tenofovir disoproxil fumarate to tenofovir alafenamide have improved renal and bone safety through 48 weeks. 8th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment & Prevention
2015. Abstract TUAB0103.
[ReAd files anno 16_n.4_dicembre 2015]
editoriale
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HIV
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VIRUS EPATITICI
Nuovi studi clinici
nell’infezione da HIV
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Lo studio 112 ha riguardato paTabella 1. Studio 112: variazione dell’eGFR in base a differenti metodi di switch
zienti con HIV virosoppressi e
Cambiamento dell’eGFR
Tutti i
Switch dalla HAART
Switch dalla HAART
con un deficit iniziale della fundal basale alla settimana 48
pazienti
contenente
non contenente
zione renale, che hanno avuto
(n = 242)
TDF
TDF
uno switch a E/C/F/TAF (3). Lo
eGFRCG, mL/min
-0.6
+0.2
-1.8
studio era a braccio singolo e i
-1.8*
-1.5
-2.7*
eGFRCKD-EPI Cr, mL/min/1.73 m2
pazienti potevano provenire sia
+1.6*
+2.7*
-1.4
eGFRCKD-EPI cys C, mL/min/1.73 m2
da regimi contenenti TDF che non
eGFRCG: tasso di filtrato glomerulare stimato con formula Cockroft-Gault; eGFRCKD-EPI Cr: tasso di filtrato
contenenti TDF. Il criterio di incluglomerulare stimato con formula CDK-EPI su creatinina C; eGFRCKD-EPI cys C: tasso di filtrato glomerulare
stimato con formula CDK-EPI su cistatina C; *p < 0.05
sione più stringente era la preGupta S, IAS 2015, Abstract TUAB0103
senza di un valore stabile di
eGFR compreso tra 30 e 69
ml/min calcolato con la formula “Lo switch da regimi contenenti o meno TDF a E/C/F/TAF, in
Cockroft-Gault (eGFRCG). Lo pazienti con deficit renale, mantiene un valore stabile di eGFR”
switch a E/C/F/TAF non ha provocato effetti sulla GFR misurata
tramite la clearance dello ioexolo alla settimana 24, indiIl quadro lipidico è stato influenzato dallo switch a
pendentemente dall’impiego di TDF. Il cambiamento delE/C/F/TAF: trigliceridi, colesterolo totale e LDL, rapporto
l’eGFR alla settimana 48, con lo switch a E/C/F/TAF, è
colesterolo totale: HDL sono aumentati significativamente
stato quantificato in maniera diversa a seconda del metodo
nei pazienti precedentemente trattati con un regime conutilizzato (tabella 1).
tenente TDF. I livelli di colesterolo totale, LDL e HDL sono
E’ stata osservata una riduzione significativa della proteidiminuiti significativamente, mentre il rapporto colesterolo
nuria alla settimana 48 con lo switch a E/C/F/TAF neltotale: HDL è aumentato significativamente nei pazienti
l’analisi su tutti i pazienti e nei pazienti provenienti da un
precedentemente trattati con un regime non contenente
regime contenente TDF al basale, ma non in coloro che non
TDF.
ricevevano TDF al basale, dato spiegabile con il fatto che
Molti altri studi riguardanti TAF sono in corso o sono proi valori di proteinuria al basale erano più bassi nei pazienti
grammati per il futuro. Dal punto di vista della pratica cliche non ricevevano TDF.
nica TAF, si presenta come una molecola molto versatile
Per quanto riguarda gli effetti sul metabolismo, alla settisia dal punto di vista dell’efficacia e della tossicità, anche
mana 48 è stato osservato un aumento significativo della
per il paziente coinfetto da virus epatitici.
BMD, sia delle vertebre che del bacino, grazie allo switch
Stefano Rusconi
a E/C/F/TAF nell’analisi su tutti i pazienti e nei pazienti
Divisione clinicizzata di Malattie Infettive,
provenienti da un regime contenente TDF al basale, ma
DIBIC “Luigi Sacco”, Università degli Studi di Milano
non in coloro che non ricevevano TDF al basale.
13
congress
report
HIV
highlights
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VIRUS EPATITICI
16
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congress
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l’epatite cronica C
Nuovi studi clinici
nell’infezione da HIV
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VIRUS EPATITICI
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HIV
editoriale
L’epatite virale nei migranti
I cambiamenti politici e l’instabilità dello scenario globale, in particolar modo quello dell’Europa dell’est e del
medio-oriente, hanno comportato inevitabili conseguenze dal punto di vista sociale e demografico.
Scenari di guerra, povertà e carestia spingono ogni
giorno grandi numeri di persone a lasciare la propria
terra nella speranza di trovare condizioni di vita migliori.
L’Italia, punto di accesso principale del continente europeo, ha registrato assieme alla Grecia il maggiore
flusso di immigrati degli ultimi anni. La maggior parte
di essi provengono dal nord-Africa, medio oriente ed Europa dell’est.
Sebbene molti migranti guardino al “bel paese” esclusivamente come un punto di transito per l’Europa del
nord, tra il 1995 e il 2012, l’Italia ha registrato un incremento dei migranti presenti sul proprio territorio, con
una percentuale variabile dall’1.8% all’8% della popolazione totale italiana (1). Questi dati non includono i
migranti irregolari, circa il 20% del totale, che non dispongono di un regolare permesso di soggiorno e non
sono registrati nelle statistiche ufficiali, dunque molto
probabilmente sottovalutano la popolazione totale dei
migranti.
In ragione dello scenario socio-economico italiano, sono
le regioni del nord e del centro a essere maggiormente
colpite dal fenomeno migratorio, in particolar modo
l’Emilia Romagna e la Lombardia (figura 1).
Tutto ciò comporta un’emergenza sanitaria, perché gli
immigrati, a causa di fattori etnici e socio-culturali, tra
cui, l’accesso alle cure ed alla prevenzione, le condizioni di vita e la barriera linguistica, hanno delle esigenze sanitarie diverse rispetto ai cittadini nativi. Inoltre
i flussi migratori hanno modificato l’epidemiologia dell’infezione da virus B (HBV) e C (HCV) in Italia.
HBV
Nell’ultimo decennio si è, infatti, rilevata una significativa
riduzione nella popolazione italiana generale dei soggetti
infettati da HBV, grazie alla vaccinazione obbligatoria introdotta nel 1991 e al cambiamento degli stili di vita.
D’altra parte l’HBV è ancora la più frequente causa di malattia epatica in soggetti provenienti da aree endemiche,
come l’Africa subsahariana e il sud est asiatico.
[L’epatite virale nei migranti. P.L. Almasio, M. La Mantia]
Figura 1. Percentuale di stranieri sul totale
della popolazione regionale nel 2015
8,7%
6,8%
10,7%
8,9%
> 11%
9-11%
7-9%
5-7%
3-5%
< 3%
8,5%
10,2%
11,3%
7,8%
9,7%
11%
9,4%
9,5%
6,0%
2,8% 2,3%
2,8%
2,5%
2,3%
3,7%
2,8%
“I flussi migratori di persone provenienti
da paesi endemici stanno cambiando
lo scenario epidemiologico italiano”
Recenti studi indicano che la prevalenza dell’infezione
da virus B in Italia sia <1% nella popolazione generale,
mentre negli immigrati è stimata intorno all’11.7% (2).
HCV
Il problema rappresentato da HCV è ben più vasto e di
difficile controllo, poiché non esiste ad oggi un vaccino
specifico contro il virus.
Nonostante le misure preventive attuate che hanno determinato una significativa riduzione della sua diffusione, l’HCV rimane la prima causa di cirrosi epatica in
Italia.
Da una recente analisi retrospettiva di una coorte di immigrati in Sicilia si evidenzia una minore percentuale di
infezione da HCV rispetto a quella da HBV (3). Assume
comunque un’importanza fondamentale l’analisi genotipica sulla popolazione immigrata.
L’HCV ha una grande variabilità genomica caratteriz-
zata da 6 genotipi maggiori con differente distribuzione
geografica, pertanto i flussi migratori possono contribuire alla diffusione di genotipi diversi da quelli prevalentemente presenti in Italia. Tale dato non dovrebbe
essere sottovalutato per le importanti implicazioni nella
terapia del paziente con malattie da HCV.
Conclusioni
Piero L. Almasio, Maria La Mantia
Dipartimento Biomedico di Medicina Interna
e Specialistica, Università di Palermo
[ReAd files anno 16_n.4_dicembre 2015]
highlights
Riferimenti bibliografici:
1. El-Hamad I, Pezzoli MC, Chiari E, et al. Point-of-care screening, prevalence, and risk factors for hepatitis B infection among 3,728
mainly undocumented migrants from non-EU countries in northern Italy. J Travel Med 2015; 22:78-86.
2. Scotto G, Martinelli D, Di Tullio R. Epidemiological and clinical features of hepatitis B virus genotypes among immigrants in Southern Italy. Hepat. Res. Treat. 2010. doi:10.1155/2010/878356.
3. Affronti M, Affronti A, Soresi M, et al. Distribution of liver disease in a cohort of immigrants in Sicily: analysis of day-hospital
admissions in a migration medicine unit. Infez Med 2014; 200-205.
congress
report
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Nuovi studi clinici
nell’infezione da HIV
Le epatiti virali rappresentano un problema crescente per
la salute pubblica poiché la cirrosi epatica e l’epatocarcinoma da HCV e HBV sono responsabili annualmente di
una decina di migliaia di un milione di decessi.
In questo contesto i flussi migratori di persone provenienti
da paesi endemici sta cambiando lo scenario epidemiologico della malattia. Tale emergenza sanitaria dovrebbe
dunque essere combattuta prevenendo l’aumento della
diffusione dell’infezione tramite lo screening dei soggetti
a rischio, la promozione dell’integrazione sociale e un
più facile accesso alle strutture del Sistema sanitario Nazionale.
editoriale
“L’emergenza sanitaria in campo HBV e HCV si dovrebbe affrontare mediante
lo screening dei soggetti a rischio e la promozione dell’integrazione socio-sanitaria dei migranti”
17
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HIV
VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
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report
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l’epatite cronica C
Nuovi studi clinici
nell’infezione da HIV
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VIRUS EPATITICI
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HIV
editoriale
I test rapidi per la diagnosi di HCV
Con i nuovi regimi di trattamento, la
Figura 1. Algoritmo di esecuzione dei test per la ricerca dell’infezione
gran parte degli individui con epatite
da HCV (1, 8)
C può eradicare l’infezione senza
Anti-HCV
gravi effetti collaterali, ma è importante
Test rapido o EIA in laboratorio
che il trattamento venga iniziato prima
che si manifestino le fasi più avanzate
NON reattivo
Reattivo
di malattia; inoltre, la maggior parte
dei portatori non sa di avere contratto
Non presente
HCV RNA*
l’infezione (1).
Secondo un recente studio americano,
il 17% dei portatori riceve una diagnosi
Presente
solo tardivamente, quando ha già sviluppato cirrosi, anche scompensata,
Anti-HCV
Infezione
NON
con un aumento di mortalità ed ospenon
in
infezione
presenti
atto
in atto
dalizzazione (2).
Nella maggior parte dei Paesi europei,
inclusa l’Italia, il test anti-HCV è raccoImpostare
Eventuali
mandato a chi ha fattori di rischio di
percorso
test
Stop†
clinico
supplementari††
esposizione al virus, ha evidenza di
epatopatia, o proviene da zone ad elevata prevalenza.
(*) L’esecuzione dell’HCV RNA sullo stesso campione o, nel caso di test rapidi non eseguiti da venipuntura, su un secondo campione prelevato dopo che il test anticorpale è
Tuttavia è ormai aperto il dibattito sulla
risultato positivo, migliora la performance complessiva del sistema, in quanto riduce i
possibilità di estendere i criteri per la
soggetti persi al follow-up [6].
(†) Nei soggetti a rischio di infezione recente (6 mesi precedenti) può essere utile riprescrizione del test ad una base più
petere il test a distanza di tempo o eseguire comunque la ricerca di HCV RNA.
ampia di popolazione, per permettere
(††) Per differenziare una falsa reattività al test di screening da una pregressa infezione
da HCV può essere utile ripetere il test un con diverso test anticorpale (RIBA, o se non ditrattamenti più tempestivi (1, 3).
sponibile un diverso EIA). Inoltre, nei soggetti a rischio di infezione recente (6 mesi preAlcuni test rapidi (detti anche “point of
cedenti) può essere utile ripetere la ricerca di HCV RNA a distanza di tempo.
care”) sono già disponibili, per permettere l’identificazione dei portatori di
“I test rapidi per anti HCV vanno oggi considerati
HCV direttamente in ambulatorio, nel
corso di campagne di sensibilizzazione, come una valida alternativa alla immunoenzimao comunque in contesti non attrezzati per tica tradizionale eseguita in laboratorio”
la diagnostica immunoenzimatica tradizionale. Si tratta di indagini che non nesitiva e negativa di questi test sono stati rispettivamente
cessitano di laboratorio, attrezzature o personale tecnico,
97.4% (IC 95%: 95.9–98.4), 99.5% (99.2–99.7), 80.17
e vengono eseguite su prelievi di sangue, venoso o da di(55.35–116.14), 0.03 (0.02–0.04). Ora Quick® HCV è
gitopuntura, oppure su fluido orale. I dispositivi si presenil test che ha mostrato i risultati migliori, in alcuni casi sutano in genere come un comune test di gravidanza.
periori ai test immunoenzimatici tradizionali usati come
I risultati sono disponibili in meno di 30 minuti e i riscontri
standard di riferimento. Buoni risultati di sensibilità e spepositivi possono poi essere confermati con metodiche
cificità sono stati osservati anche con TriDot® e SD BioNAT (1, 4).
line®, e intermedi con Genedia® e Chembio®.
In base ad una metanalisi di 30 studi clinici su altrettanti
Per i rimanenti test, la performance è poco soddisfacente,
test rapidi confrontati con metodiche tradizionali, i valori
o i dati sono inadatti a trarre conclusioni attendibili (5).
complessivi di sensibilità, specificità, likelihood ratio po-
[I test rapidi per la diagnosi di HCV. D. Prati]
zione e la disponibilità di cure efficaci per i soggetti positivi rimangono comunque criteri determinanti per guidare le
indicazioni a qualunque indagine diagnostica (9). In questo contesto è molto importante raccogliere dati aggiornati
e credibili sull’epidemiologia di HCV in Italia, eventualmente rivedendo i costi di trattamento che oggi limitano la
terapia solo ad una piccola percentuale di portatori.
Daniele Prati
Dipartimento di Medicina Trasfusionale ed Ematologia,
Ospedale Alessandro Manzoni, Lecco
Percorsi ragionati
HIV
“L’aggiornamento epidemiologico è
determinante per guidare indicazioni
diagnostiche e identificare i pazienti
da trattare”
editoriale
19
[ReAd files anno 16_n.4_dicembre 2015]
congress
report
highlights
Riferimenti bibliografici:
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Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Nuovi studi clinici
nell’infezione da HIV
La sensibilità analitica è migliore se i test rapidi sono eseguiti su un campione di sangue (intero, plasma o siero) rispetto al fluido orale, e anche quando il sangue proviene
da venipuntura rispetto a digitopuntura.
In una logica di “intention to screen”, tuttavia, è anche
possibile che i campioni più semplici da ottenere (sangue
da dito, fluido orale) possano garantire performance
comparabili a quelle del sangue venoso, dato che un
certo difetto di accuratezza può essere compensato da
una maggiore applicabilità del programma e da una migliore adesione allo screening (6).
I test rapidi per anti HCV vanno ormai considerati come
una valida alternativa alla immunoenzimatica tradizionale eseguita in laboratorio (figura 1) (1, 7, 8).
La scelta se adottarli o meno, dipende insomma più dal
contesto in cui si esegue il test che da considerazioni di
accuratezza.
La conoscenza della prevalenza di malattia nella popola-
VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
20
VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
highlights
congress
report
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Nuovi studi clinici
nell’infezione da HIV
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
HIV
editoriale
Epatite B: nuovi target terapeutici
Le due attuali strategie per cuFigura 1. Rappresentazione schematica delle varie classi di molecole
anti-HBV agenti sulle varie fasi del ciclo replicativo del virus dell’epatite B
rare l’epatite cronica B (ECB),
sostenuta dal virus dell’epatite B
Inibitori di cccDNA
Virione
(HBV), sono:
formazione di cccDNA
Peg-interferone (Peg-IFN), tedistruzione di cccDNA
hNTCP
Epatocita
silenziamento di cccDNA
rapia di durata finita che non
Inibitori dell’entry
Integrazione di HBV DNA
suscita resistenza e induce conPolimerasi
trollo immunologico fino all’eliTrascrizione
Entry
minazione dell’HBsAg dal
Formazione di cccDNA
PgRNA
AAA
AAA
sangue; gli svantaggi sono la liAAA
rcDNA
AAA
cccDNA
mitata efficacia ed i marcati efmRNA
Interferenza dell’RNA
fetti collaterali avversi;
Nucleo
Amplificazione
di cccDNA
gli analoghi nucleotidici (NA)
Immunomodulazione
Traslazione
di ultima generazione, entecavir
DNA +
DNA pgRNA
Agonisti recettori Toll-like
e tenofovir (TDF), che control+ sintesi
mAb antiPD-1
Trascrizione
strend
inversa
lano l’infezione da HBV senza
Vaccino terapeutico
encapsidazione
Secrezione
tuttavia sradicarla, in oltre il
Inibitori
della
polimerasi
di virioni
ER
Inibizione
analoghi nucleosidici
90% dei casi. I vantaggi sono
ER
assemblaggio
analoghi
l’assenza di resistenza e l’ottima
nucleocapsidico
non-nucleosidici
tolleranza. Lo svantaggio è la
Inibitori rilascio di HBs
necessità di una terapia a
Secrezione
HBaAg
di proteine
HBeAg
tempo indefinito; a distanza di
virali
quasi dieci anni da quando è
I farmaci per l’epatite B in sviluppo possono essere visti sul sito www.hepb.org/professionals/
iniziato il loro uso continuativo,
hbf_drug_watch.htm. cccDNA (DNA circolare chiuso covalentemente); ER (reticolo endoplasmatico);
hNTCP (polipeptide cotrasportatore del sodio taurocolato); pgRNA (RNA pregenomico); rcDNA (DNA
l’eliminazione dell’HBsAg è micircolare “rilassato”).
nima e la loro sospensione
Zoulim F et al. Cold Spring Harb Perspect Med. 2015
anche tardiva è seguita dalla
riaccensione della viremia e “Né Peg-IFN né i NA intaccano o eliminano il cccDNA,
della malattia epatica.
La combinazione di Peg-IFN con agendo sugli eventi patogenetici successivi”
un NA o la combinazione dei
due NA insieme non aumenta significativamente la risistenza virale. La capacità di TAF di sopprimere l’HBV
sposta terapeutica; né l’una né l’altra sono al momento
con un decimo della dose di TDF verosimilmente miglioraccomandate per la terapia sul campo.
rerà il rapporto rischio/beneficio soprattutto sui parameSi attende tenofovir alafenamide fumarato (TAF) (2), pretri renali ed ossei.
cursore fosfonoamidato di TDF, che viene convertito a TDF
Il ruolo clinico del cccDNA
nelle cellule epatiche dove raggiunge alte concentrazioni,
La definizione di cura dell’ECB è cambiata per il ruolo
mentre diminuisce considerevolmente la sua esposizione
non solo biologico ma anche clinico del cosiddetto
nel plasma rispetto a TDF. Nel breve termine il dosaggio
cccDNA, cioè la forma circolare del DNA del virus chiusa
di 25 mg/die per os si è dimostrato efficace nell’abbatin modo covalente (covalently closed circular DNA) (4).
tere l’HBV quanto 245 mg di TDF (3); comporta nondiEntrato nell’epatocita, il DNA virale “rilassato” è convermeno una riduzione di più del 90% nell’esposizione
tito a cccDNA nel nucleo cellulare, dove serve da
sistemica. TAF è stato usato con successo nell’infezione
“stampo” sia alla sintesi degli RNA messaggeri che verda HIV ed in studi preliminari nell’ECB, senza indurre re-
[Epatite B: nuovi target terapeutici. M. Rizzetto, D. Stradella]
Inibitori della formazione del capside virale
Sono stati identificati i derivati delle fenilpropenamidi (AT61 e AT-130) capaci di indurre alterazioni strutturali nel
capside dell’HBV, e etoroarildiidropirimidine (Bay 414103) che inibiscono l’assemblaggio del virione HBV. Tali
procedure sono al momento sperimentali.
Inibitori dell’espressione genica dell’HBV
L’HBsAg e l’HBeAg agiscono come diversivi antigenici
che impegnano ed esauriscono la funzione immune. Una
strategia terapeutica è inibirne la sintesi con molecole di
RNA che interferiscono con l’RNA messaggero omologo.
Gli RNA interferenti (RNAi) sono composti da 21-25 nu-
Induzione della risposta immune contro l’HBV
Nell’ECB la risposta immune dei linfociti T è difettiva, inibita dalla prolungata esposizione agli antigeni virali, che
porta all’esaurimento funzionale delle cellule immunocompetenti. Per recuperarla vengono proposte due strategie, riattivare l’immunità innata non-specifica e quella
adattiva specifica contro l’HBV. Nella prima strategia un
approccio promettente sono i recettori Toll-like (TLR).
“Di recente sono state sviluppate nuove strategie di cura mirate a eliminare
il cccDNA o ad abolirne l’espressione”
[ReAd files anno 16_n.4_dicembre 2015]
editoriale
Percorsi ragionati
HIV
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Nuovi studi clinici
nell’infezione da HIV
Inibitori dell’entrata dell’HBV nell’epatocita
Myrcludex-B®, variante miristoilata, derivata dal dominio
pre S1 dell’HBsAg, è capace nell’uomo di prevenire parzialmente la penetrazione dell’HBV nella cellula epatica
attraverso l’interazione con il polipeptide co-trasportatore
del sodio taurocolato (NTCP) che rappresenta il recettore
dell’HBsAg sulla membrana cellulare (6). I risultati di studi
clinici preliminari sono modesti.
Inibitori del cccDNA
La replicazione ed espressione genica del cccDNA è influenzata dal cosiddetto codice degli istoni, attorno ai
quali si ripiega la molecola per formare un minicromosoma. Son in studio istone-deacetilasi (HDAC) che rimuovono gruppi acetilici dalle code istoniche e
potrebbero avere un ruolo nel modulare l’attività trascrizionale degli RNA virali trascritti dal minicromosoma HBV
(4-7). Altre strategie proposte per degradare il cccDNA
sono le “transcription activator-like effector nucleases (TALENs)“ e i “clustered regularly interspaced short polindromic repeats (CRISPR)”. Il problema è se le alterazioni
indotte da questi meccanismi possano promuovere l’insorgenza di epatocarcinoma. Tutti questi tentativi sono finora solo sperimentali.
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Nuove strategie di cura
cleotidi che silenziano i geni di interesse a livello post trascrizionale prevenendo la sintesi delle proteine virali corrispondenti (4-7). Il loro uso sta guadagnando credibilità.
Essi possono essere direttamente veicolati nel fegato coniugati col colesterolo (8).
Il primo RNAi usato nell’uomo è ARC-5209: una dose intravena ha indotto una significativa riduzione del DNA
virale, dell’HBeAg e dell’HBsAg in pazienti con ECB
naive non trattati. In pazienti trattati con entecavir, già
negativi per HBV-DNA, la riduzione dell’HBsAg plasmatico è stata meno marcata.
La riduzione dell’HBsAg è stata anche ottenuta con gli inibitori dell’alfa-glicosidasi, che modulano la glicosilazione
dell’HBsAg, e con le triazolopirimidine, che ne riducono
la secrezione.
21
congress
report
ranno poi traslati nelle proteine necessarie al ciclo vitale
dell’HBV, sia alla sintesi dell’RNA pregenomico che rappresenta la matrice per la replicazione del virus via la trascrittasi inversa (figura 1). Il problema è che né Peg-IFN
né i NA intaccano e tantomeno eliminano il cccDNA in
quanto agiscono sugli eventi successivi agi inneschi molecolari da esso indotto.
Le attuali terapie procurano una “cura funzionale” (5),
definita nella migliore delle circostanze dalla perdita dell’HBsAg e sieroconversione ad anti-HBs, più spesso dal
solo abbattimento dell’HBV-DNA circolante; nondimeno
il cccDNA persiste intoccato, capace di ricapitolare malattia e viremia in situazioni di sopraggiunta immunodepressione.
La “cura vera e completa” comporta dunque l’eliminazione del cccDNA o l’abolizione della sua espressione.
VIRUS EPATITICI
highlights
Percorsi ragionati
highlights
congress
report
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Nuovi studi clinici
nell’infezione da HIV
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
HIV
editoriale
22
VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
“La conoscenza dei meccanismi di replicazione virale e i risultati ottenuti
nell’uomo aprono nuove prospettive nella ricerca di una cura definitiva”
La somministrazione di agonisti dei TLR promuove la sintesi di Interferone di tipo 1 e di altre citochine che attivano cellule Natural Killer e potenziano l’immunità
innata contro l’HBV.
Il TLR-7 agonista sviluppato da Gilead (GS-9620) ha indotto nella marmotta (10) e nello scimpanzé inibizione
prolungata dell’HBV-DNA ed ha diminuito il titolo di
HBsAg e HBeAg circolanti. GS-9620 è in fase 2 di sviluppo clinico nell’uomo (11) in combinazione con tenofovir.
Per potenziare l’immunità specifica contro l’HBV, sono in
sviluppo vari vaccini terapeutici (12, 13) contro peptidi
del virus. È in corso nell’uomo uno studio pilota con il
prototipo Gilead GS-4774, un lievito ricombinante de-
naturato al calore che esprime proteine delle regioni S,
core e HBx dell’HBV.
La terapia dell’epatite B, ora capace di controllare in
modo funzionale l’infezione nella gran parte dei pazienti, mira in futuro a sradicare l’infezione, colpendo il
virus nel cuore del suo meccanismo genetico. I risultati
nell’uomo sono ancora lontani, ma l’ormai profonda conoscenza dei meccanismi di replicazione virale assicura
il successo della ricerca di nuovi farmaci capaci di cura
completa e risolutiva.
Mario Rizzetto, Davide Stradella
Cattedra di Gastroenterologia, Università di Torino
Riferimenti bibliografici:
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[Epatite B: nuovi target terapeutici. M. Rizzetto, D. Stradella]
26
I.
highlights
congress
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Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Nuovi studi clinici
nell’infezione da HIV
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HIV
editoriale
La coinfezione HIV-HCV
in Italia
C
N
O.
A.
HEPA
Hepatitis Icona Cohort
A partire dall’autunno 2013, ad ICONA si è affiancata la coorte HepaICONA, che ha iniziato ad arruolare i pazienti naive
agli antivirali ad azione diretta (DAA), sia HIV-naive, sia HIV-experienced, per fornire le informazioni utili al miglioramento
delle strategie terapeutiche e gestionali della coinfezione HIV/HCV in Italia. Vi presentiamo alcuni dei risultati più interessanti
e di impatto per la pratica clinica.
I dati più recenti della coorte HepaICONA, aggiornati a luglio 2015, evidenziano una elevata prevalenza di
coinfezioni da HBV e HCV in Italia: il
28.3% circa dei soggetti (N= 3.405)
sono HCVAb+, il 6.3% è HBsAg+ (N=
762) e il 2.3% dei pazienti testati risultano
essere HCVAb+/HBsAg+.
Dal report ICONA di luglio 2015 relativo
a 12.030 pazienti, emerge un impatto
della tossicodipendenza superiore negli
uomini rispetto alle donne HCV-positive (1).
Nella coorte ICONA si registra un valore
di sierconversione ad HCV, pari a 1.2 per
100 anni-paziente (207 seroconverters in
17.378 anni/paziente), che risulta inferiore rispetto ad altre casistiche di pazienti
con HIV (es. UK e Belgio), ma l’analisi dei
gruppi di rischio evidenzia un forte impatto tra i tossicodipendenti ed una stabilità negli omosessuali maschi.
Dopo superinfezione con HCV, la probabilità di progressione verso la cirrosi è risultata dell’11% a 9 anni, simile ai dati
raccolti nei controlli storici dei soggetti
HCV+/HIV-, rassicurando quindi sul rischio di cirrosi precoce in questi pazienti
(2) (figura 1).
• Che impatto ha la coinfezione sulla ri-
[La coinfezione HIV-HCV in Italia]
• Nei pazienti in terapia quale impatto
hanno viremia e genotipo di HCV?
Nei 1.515 pazienti ICONA HCVAb+ testati per HCV-RNA la prevalenza di HCVRNA positività è dell’86% (N= 1.301).
Tra i 1.321 pazienti HCVAb+ sottoposti a
test genotipico, il 49% presenta genotipo
1, il 36% genotipo 3, il 10% genotipo 4.
Figura 1. Incidenza e progressione verso la cirrosi di soggetti con
sovrainfezione da HCV e HIV
20.0
18.0
16.0
14.0
12.0
10.0
8.0
6.0
4.0
2.0
0.0
1997-2000
Modalità di
trasmissione
di HIV
2001-2004
P < 0.001
2005-2008
2009-2012
P < 0.001
Rapporti
eterosessuali
“Dei circa 12.000 soggetti
arruolati, il 28.3%
sono HCVAb+ e il 6.3%
HBsAg+, ancora
forte l’impatto della
tossicodipendenza”
e sull’immunorecupero inferiore degli HIV
(3). La coinfezione da HCV si associa,
inoltre, ad un aumentato rischio di sviluppare un evento non definente l’AIDS (4).
costituzione immune e sulla progressione
clinica dei pazienti oggi in terapia?
L’importanza delle epatopatie croniche
nei pazienti con HIV italiani emerge dal
dato sulle cause di morte osservate, pari
al 17.9%, simile a quello registrato in altre
coorti europee, come la HIV Swiss Cohort.
Dopo un “picco” (intorno al 20-30%) dal
2000 al 2008, si riduce la mortalità per
epatopatie, solo recentemente si è iniziato
a comprendere il ruolo della coinfezione
da HCV sul rischio di progressione clinica
IDU
P= 0.346
P= 0.640
MSM
Altro/non noto
N di
sieroconversioni
a HCV
PYFU
Tasso di incidenza
per 100 PYFU
IC95%
Eterosessuale
73
9735
0.7
0.6-0.9
IDU
MSM
Altro/non noto
41
85
8
466
6020
1157
8.8
1.4
0.7
6.5-11.9
1.1-1.7
0.3-1.4
Puoti M et al, CROI 2013, #638
[ReAd files anno 16_n.4_dicembre 2015]
30
50
60
40
-5
Anni
Cingolani A, et al. CROI 2015 #636
basata sulla forte associazione tra FIB-4
e rischio di eventi epatici gravi emersa
dall’analisi di 3.475 pazienti per un totale di 41 eventi nel corso di 18.662
anni-paziente. Il rischio di morte per epatopatia risulta 15 volte più alto nei pazienti con FIB-4 > 3.25 (8).
• Quale impatto ha il sesso su epidemiologia ed aspetti clinici della coinfezione?
E’ stata evidenziata la positività per
HCVAb nel 29.1% delle donne e nel
28.0% degli uomini, mentre il 4.3%
delle donne e il 7.0% degli uomini sono
HBsAg+. Anche tra le donne la modalità
di trasmissione di HIV più frequente si
conferma la tossicodipendenza (53.2%
di 1.064 pazienti HCV positivi). L’età
mediana al primo test HCVAb o HBsAg
positivo è 35 anni tra le donne (1).
L’analisi dei dati relativi a 782 donne
HCV+ e 1.872 HCV-, mostra per le
donne una storia di malattia più lunga
(5 anni vs 1), così come un periodo più
lungo di arruolamento nella coorte:
nelle donne non sono evidenti fattori
predittivi differenti rispetto agli uomini.
Da sottolineare la descrizione delle carat-
teristiche demografiche, epidemiologiche
e cliniche delle donne coinfette arruolate in
ICONA e l’identificazione di predittori di
coinfezione, di danno epatico e di replicazione di HCV: secondo lo studio presentato al CROI 2015 (9), sono stati
arruolati tutti i pazienti ICONA con almeno
1 test per HCV disponibile, dal confronto
delle caratteristiche dei soggetti HCV + e
HCV- relative al genere emerge che i fattori di rischio per HCV sono simili, soprattutto correlati alla tossicodipendenza nei
primi anni di lavoro della coorte. Le donne
in età pre-menopausale hanno un grado di
fibrosi simile agli uomini (figura 2).
Diversamente che nei pazienti HCV monoinfetti, il genere non rappresenta un
fattore protettivo nei confronti della progressione dell’epatopatia, lo stato di immunosoppressione elimina le differenze
di outcome tra i due sessi, suggerendo,
quindi, il coinvolgimento di altri processi infiammatori differenti dalla deprivazione estrogenica.
• Quali sono le priorità di trattamento
nella coorte?
Le caratteristiche dei coinfetti HIV/HCV
arruolati in ICONA ed HepaICONA e
Percorsi ragionati
HIV
20
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
0
Nuovi studi clinici
nell’infezione da HIV
5
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Femmine
Maschi
congress
report
10
“Le donne
coinfette
in età premenopausale hanno
un grado
di fibrosi
simile agli
uomini”
highlights
• Quale ruolo ha la coinfezione
HIV/HCV sulla progressione della epatopatia?
L’analisi dei marker di immunoattivazione (IL-6, TNF-alfa) e traslocazione microbica (LPs, sCD14) in 127 pazienti
coinfetti, naive, con CD4 > 200 cellule/mmc conferma il ruolo dello stato
proinfiammatorio tipico della coinfezione sulla progressione dell’epatopatia
(7). Emerge, quindi, l’ipotesi di un
nuovo modello patogenetico secondo
cui alti livelli di TNF alfa si associano ad
un aumentato rischio di ipertransaminasemia (≥ 200 UI/L) e di FIB-4 > 1.45,
mentre alti livelli di sCD14 si associano
in modo indipendente ad un ridotto rischio di aumento di FIB-4 > 1.45.
Analizzando la gravità della malattia
epatica, il più recente valore di FIB-4 nei
1.567 pazienti HCVAb+ arruolati in
ICONA, naive o falliti, era <= 1.45 nel
43.3% dei casi, compreso tra 1.45 e
3.25 nel 36.1% e > 3.25 nel 20.5%.
Tra i risultati più interessanti, emerge la
recente dimostrazione del ruolo prognostico di FIB-4 all’inizio della terapia antiretrovirale e nel corso del trattamento
per predire i principali eventi epatici,
Figura 2. Valori medi e IC95% del FIB-4 secondo
le decadi di età nella popolazione maschile e femminile
FIB-4
Negli 867 pazienti arruolati nella coorte HepaICONA il 57% presenta genotipo 1, il 24% genotipo 3 e il 15%
genotipo 4 (1).
Nei pazienti HCV positivi vs HCV negativi la probabilità di immunorecupero recupero di CD4 è inferiore (5), mentre la
coinfezione (e non il genotipo di HCV)
risulta essere il fattore più significativo
correlato all’aumento dei livelli di transaminasi, in 5.272 pazienti di cui 1.200
HCV- e 200 HCV+, suddivisi per livelli di
HCV-RNA (< 1 milione UI/mL, 0 <1 milione UI/ml, > 1 milione UI/ml) (6).
editoriale
27
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I.
C
highlights
congress
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Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Nuovi studi clinici
nell’infezione da HIV
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VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
HIV
editoriale
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O.
A.
HEPA
Hepatitis Icona Cohort
“Solo recentemente si è iniziato a comprendere il ruolo della coinfezione da HCV
sul rischio di progressione clinica e sull’immunorecupero inferiore degli HIV”
stadiati per gravità sono state presentate ad ICAR 2015. Questi i risultati:
FIB-4 <1.45 n= 556, pari al 38%, FIB4 tra 1.45 e 3.25 n= 452, pari al 31%
e, infine, FIB-4 > 3.25, n= 242, pari al
17%.
La più alta priorità di trattamento si evidenzia nel 17% dei pazienti, mentre
nel 30% non è immediata.
Il 16% dei pazienti sono Peg-IFNexperienced e di questi il 19% presenta
un’epatopatia in stadio avanzato.
Il genotipo più comune risulta essere l’1
(48%), seguito dal 3 (26%). Il 92% dei
pazienti non ha comorbidità; nel 20%
dei pazienti la presenza di disturbi psi-
chiatrici è considerata una limitazione
per l’uso di IFN.
Nel 48% dei pazienti come backbone
si utilizza TDF/FTC, tra gli NNRTI EFV
viene utilizzato nel 15%, mentre il PI
più usato è ATV/r nel 22%, si tratta,
quindi, di riuscire a conciliare le scelte
terapeutiche con le interazioni farmacologiche presentate con alcuni DAA
(10).
Ad ICAR 2015 è stata presentata
anche una stima delle controindicazioni all’uso di IFN condotta, in oltre
1.400 pazienti: oltre il 90% non ha
controindicazioni, mentre il 45% presenta controindicazioni minori, le più
frequenti sono la presenza di disturbi
psichiatrici (20%), l’uso di alcol (20%)
e lo scompenso epatico (2.4%).
Sulla base del dato Metavir, le terapie
basate su IFN risultano, quindi, inappropriate per almeno l’8% dei pazienti
(11).
Un altro studio recente ha stimato le opzioni anti-HCV senza interazioni potenziali con gli ARV utilizzati: il 60%
dei pazienti, dovrebbero operare uno
switch terapeutico del farmaco antiretrovirale per poter assumere simeprevir
ed il 30% per iniziare la terapia con
paritaprevir/r/ombitasvir + dasabuvir
(12).
Riferimenti bibliografici:
1. Report ICONA 2015. Disponibile su www.fondazioneicona.it
2. Puoti M, Lorenzini P, Girardi E, et al. Incidence and Progression to Cirrhosis of HCV Superinfection in Persons Living with HIV
(PLHIV): accelerated progression risk ‘not as dramatic’. CROI 2013, #638.
3. De Luca A, Bugarini R, Lepri AC, et al. Coinfection with hepatitis viruses and outcome of initial antiretroviral regimens in previously naive HIV-infected subjects. Arch Intern Med. 2002 Oct 14; 162(18):2125-32.
4. d'Arminio Monforte A, Cozzi-Lepri A, Castagna A, et al. Risk of developing specific AIDS-defining illnesses in patients coinfected
with HIV and hepatitis C virus with or without liver cirrhosis. Clin Infect Dis. 2009 Aug 15; 49(4):612-22.
5. Antonucci G, Girardi E, Cozzi-Lepri A, et al. Response to HAART and GB virus type C coinfection in a cohort of antiretroviral-naive
HIV-infected individuals. Antivir Ther. 2005; 10(1):109-17.
6. Cicconi P, Cozzi-Lepri A, Phillips A, et al. Is the increased risk of liver enzyme elevation in patients co-infected with HIV and hepatitis virus greater in those taking antiretroviral therapy? AIDS. 2007 Mar 12; 21(5):599-606.
7. Marchetti G, Cozzi-Lepri A, Tincati C, et al. Immune activation and microbial translocation in liver disease progression in HIV/hepatitis co-infected patients: results from the Icona Foundation study. BMC Infect Dis. 2014 Feb 12; 14:79.
8. Mussini C, Lorenzini P, De Luca A, et al. Prognostic value of FIB4 in HIV positive patients of the Icona cohort co-infected or not with
HCV. AIDS 2014. Abstract MOAB0101.
9. Cingolani A, Cicconi P, Taliani G, et al. Progression of Liver Disease in LHIV/HCV Coinfected People According to Gender in Icona
Cohort: Role of Age as Potential Different Exposure to Estrogens. CROI 2015. # 636.
10. Shanyinde M, Cozzi-Lepri A, Antinori A, et al. Characteristics of HIV/HCV co-infected individuals seen for care in Italy: a description using data from ICONA and HepaICONA cohorts. ICAR 2015 OC 65.
11. Puoti M, M. Shanyinde M, Cozzi-Lepri A. Feasibility of Pegylated Interferon (Peg-IFN) based therapies in HIV/HCV co-infected individuals seen for care in Italy: an estimate using data from ICONA and HepaICONA cohorts. ICAR 2015. P 86.
12. Puoti M, Shanyinde M, Cozzi-Lepri A, et al. Direct acting anti-viral (DAA) therapeutic options in HIV/HCV co-infected individuals
seen for care in Italy: an estimate using data from ICONA and HepaICONA cohorts. ICAR 2015. OP 7.
[La coinfezione HIV-HCV in Italia]
Nuove terapie per l’epatite cronica C
Nuove terapie
Nello studio ASTRAL 2 (Foster G.R. N. England J. Med;
DOI: 10.1056/NEJMoa1512612). I risultati di VEL in
combinazione con SOF, dati per 12 settimane, sono stati
confrontati con quelli di SOF combinato con RBV per 12
settimane, in pazienti con HCV2, naive e già trattati, non
cirrotici e con cirrosi compensata. L’SVR12 è stata del
99% vs il 94% rispettivamente; il vantaggio di VEL + SOF
è stata la migliore tolleranza, essendo evitati gli effetti
collaterali di RBV.
Nello stesso studio, la combinazione VEL + SOF è stata
data per 12 settimane a pazienti con HCV3 con caratteristiche simili ai precedenti; i risultati sono stati confrontati con quelli della combinazione SOF + RBV data
per 24 settimane. L’SVR12 è stata del 95% vs l’80% rispettivamente.
Nello studio ASTRAL 4 (Abstract LB-13) sono stati reclutati 267 pazienti con cirrosi scompensata (Child B) con
HCV genotipo 1, 2, 3, 4, 6, il 55% dei quali era già
stato trattato senza successo. I pazienti sono stati randomizzati 1:1:1 a ricevere VEL + SOF per 12 settimane
in singola somministrazione, oppure VEL + SOF + RBV
[ReAd files anno 16_n.4_dicembre 2015]
Ravidasvir (RDV), inibitore pangenotipico dell’NS5A.
La combinazione di RDV (200 mg) + SOF data a 300
pazienti egiziani con HCV4 per 12 settimane, con e
senza RBV, ha indotto SVR12 del 100% nei naive non
cirrotici e del 94% nei naive cirrotici, indipendentemente
dalla RBV (Abstract LB-4).
ABT-493, inibitore della NS3/4, e ABT-530, inibitore
della NS5A, entrambi pangenotipici, con alta barriera
genetica.
Nello studio SURVEYOR 1 (Abstract LB-14) la combinazione dei due farmaci data per 8 settimane, una volta al
giorno (ABT-493 alla dose di 300 mg, ABT-530 alla
dose di 120 mg) a 34 pazienti HCV1, non cirrotici,
naive o già trattati, ha indotto SVR4 nel 100%; moderati
gli effetti collaterali, astenia nel 21%, diarrea nel 12%.
Nello studio SURVEYOR 2 (Abstract 250) la combinazione dei due nuovi farmaci data con o senza la RBV
per 12 settimane a 75 pazienti con HCV2, non cirrotici,
naive o precedentemente trattati senza risposta ha indotto SVR4 del 96%-100%, indipendentemente dalla
RBV; la dose di ABT-493 di 200 mg/die è stata di efficacia simile alla dose di 300 mg/die. La stessa combinazione data per 12 settimane con o senza RBV a 120
pazienti con HCV3 non cirrotici, naive o precedentemente trattati senza successo ha indotto SVR4 del 93%96% indipendentemente da RBV; ottima la risposta (93%)
anche a dosi ridotte di ABT-493 (200 mg) e di ABT-530
(10 mg).
Percorsi ragionati
HIV
per 12 o per 24 settimane. Il protocollo più efficace ed
idoneo è stato VEL + SOF + RBV per 12 settimane, che
ha indotto SVR del 94% in HCV1 e del 84.6% in HCV3.
Ottima la risposta in HCV2 e HCV4 (100%) ma la numerosità dei pazienti era esigua.
Velpatasvir combinato con SOF promette una terapia
pangenotipica di ottima efficacia, buona tollerabilità ed
agevole somministrazione
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Velpatasvir (VEL, GS-5816), inibitore dell’NS5A, ad
azione pangenotipica, attivo contro i repliconi HCV di
genotipo dall’1 al 6.
Nello studio ASTRAL 1 (Feld J.J. N. England J. Med. DOI:
10.1056/NEJMoa1512610) VEL è stato somministrato
alla dose di 100 mg in combinazione con sofosbuvir
(SOF) 400 mg in un’unica pillola, una volta al giorno,
per 12 settimane, a 624 pazienti con HCV genotipo 1 (a
e b), 2, 4, 5, 6, sia naive che già trattati con Peg-IFN +
ribavirina (RBV), con o senza inibitori della proteasi; il
19% dei pazienti aveva una cirrosi compensata.
La risposta virale sostenuta a 12 settimane (SVR12) è stata
del 97% nei 35 pazienti con genotipo 5, del 98%-100%
in tutti gli altri genotipi.
Nuovi studi clinici
nell’infezione da HIV
Nuovi farmaci anti-HCV
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
A cura di Alessia Ciancio, Silvia Martini, Mario Rizzetto SCDU Gastroenterologia, AO Città della Salute e della Scienza di Torino
congress
report
AASLD 2015: nuove terapie per HCV
editoriale
per l’EPATITE CRONICA C
highlights
Al recente meeting dell’American Association for
The Study of The Liver Diseases di San Francisco,
sono stati presentati nuovi farmaci che perfezionano
ulteriormente la terapia contro l’HCV e in diversi
studi sono stati consolidati ed estesi i risultati già presentati in precedenza, ottenuti con le nuove terapie
anche nei trapianti epatici (nel pre e post-trapianto).
29
Nuove terapie per l’epatite cronica C
highlights
congress
report
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Nuovi studi clinici
nell’infezione da HIV
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
HIV
editoriale
30
“Accanto agli studi sulle nuove molecole, a San Francisco sono stati presentati i dati aggiornati su farmaci anti-HCV già entrati nella pratica clinica”
MK3682, inibitore della NS5B polimerasi, e MK8408,
inibitore della NS5A polimerasi
I dati preliminari dello studio C-CREST (Abstract LB15)
indicano elevata efficacia della combinazione dei due
nuovi farmaci insieme a grazoprevir, data per solo 8 settimane, nei pazienti non cirrotici, naive, con HCV genotipo 1, 2 e 3.
Update di protocolli terapeutici consolidati
La disamina di 1628 casi trattati con SOF + ledipasvir
(LDV) nello studio HCV TARGET ha confermato che i pazienti naive, senza fibrosi avanzata possono essere trattati per solo 8 settimane, con SVR del 97.8% (Abs. 94).
L’analisi integrata di 402 cirrosi compensate con grazoprevir (GZR) ed elbasvir (EBR) ha condotto alle seguenti raccomandazioni di trattamento (Abstract 42):
Naive
GZR/EBR
GT 1a
GT 1b
GT 4
Experienced
GT 1b
GT 1a
GT 4
12 settimane
12 settimane
12 settimane
Nello studio GIANT-B (Abstract LB8) il polimorfismo rs
1693 7012 a monte della regione del gene NCOA2
nel cromosoma 8 è stato identificato come predittore
della risposta sostenuta al Peg-Interferone nell’epatite
cronica B.
Dagli studi presentati emerge la tendenza a trattare i pazienti affetti da recidiva HCV post-trapianto con DAA in
combinazione senza RBV, specie nelle recidive non cirrotiche, ottenendo tassi di SVR12 superiori al 90%.
12 settimane
16 settimane
16 settimane + RBV
N° pazienti trattati
1159
39
27
Nello studio C-EDGE CO-INFECTION (Abstract 210) la
combinazione GRZ/EBR data per 12 settimane si conferma di elevata efficacia nei pazienti coinfetti da HIV
e HCV genotipi 1, 4 e 6, con SVR24 del 94%.
Efficacia delle nuove terapie nei trapianti
epatici. Dati post-trapianto
Lo studio TRIO (Abstract LB 17) ha portato i risultati di efficacia ottenuti sul campo dell’HCV1 negli USA in 1.225
pazienti con differenti protocolli terapeutici.
SOF + LDV ± RBV
3D ± RBV
SOF + SMV ± RBV
Nello studio ALLY-3 (Abstract LB 3) la combinazione di
daclatasvir (DCV) + SOF + RBV data per 16 settimane
ha indotto SVR del 94%-100% nei pazienti HCV3 con fibrosi avanzata o cirrosi compensata, che rappresentano
attualmente categoria virologica difficile da trattare.
SVR
97%
95%
93%
La mancata risposta in 35 pazienti è stata correlata al
sesso maschile, alla cirrosi, alle piastrine < 100.000/ml
ed a precedente insuccesso terapeutico.
Herve et al (Abstract 3)
188 pazienti con recidiva HCV post-trapianto di fegato
(28% affetti da recidiva cirrotica), trattati con SOF +
DCV (di cui 70 trattati con ribavirina). Il 47% presentava
HCV RNA positivo (> 15 IU/mL) alla quarta settimana
di terapia antivirale.
All’analisi multivariata, l’uso di micofenolato mofetile
(OR 1.9, p< 0.05), la fibrosi epatica severa (OR 2.24,
p< 0.05), l’uso di RBV (OR 2.07, p<0.05) ed una elevata viremia al basale (OR 2.47, p<0.001) sono risultati fattori indipendentemente associati con la positività
dell’HCV RNA alla quarta settimana di terapia.
La SVR12 è stata raggiunta nel 98% dei casi, pertanto la
risposta virologica ritardata non ha comunque avuto un
impatto sull’SVR.
[AASLD 2015: nuove terapie per HCV. A cura di Alessia Ciancio, Silvia Martini, Mario Rizzetto]
Nuove terapie per l’epatite cronica C
Coilly et al (Abstract 95)
Sono stati trattati 183 pazienti con DAA in combinazione (SOF + RBV, SOF + NS5A ± RBV, SOF + NS3 ±
RBV), di cui 77 cirrotici, MELD 12 ± 5.2, Child A 19%,
B 38%, C 40%. 61 pazienti presentavano una cirrosi
scompensata. Il tasso di SVR12 è stato dell’83% nei
Child A, 85% nei Child B e 84% nei Child C. Il 31% dei
pazienti è stato sottoposto a trapianto e il 18% (14 pazienti) è stato delistato dal programma di trapianto. La terapia è stata ben tollerata. Si sono registrati 5 casi di
progressione della malattia epatica, 4 episodi infettivi, 2
episodi di aritmia e 2 morti, non farmaco-correlate.
editoriale
Percorsi ragionati
HIV
Il dato più saliente è stato il 18% di delisting nella casistica francese grazie alla terapia antivirale nei pazienti
trattati pre-trapianto di fegato.
Riferimenti bibliografici:
L’abstract pertinente è citato in numero dal volume di Hepatology, October 2015, Volume 62, Issue Supplement S1. Pages iiA-vA, 2A-1378A.
[ReAd files anno 16_n.4_dicembre 2015]
highlights
congress
report
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Shoreibah et al (Abstract 1174)
Trattati con SOF + simeprevir per 12 settimane 36 pazienti; con SOF + LDV per 12 settimane 31 pazienti e
per 24 settimane 11 pazienti. 10% affetti da recidiva cirrotica, il 75% con genotipo 1a. Tre pazienti (tutti cirro-
Dati pre-trapianto
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Herzer et al (Abstract 252)
Uso compassionevole europeo di DCV + SOF per 24 settimane in recidiva HCV post-trapianto. Trattati 87 pazienti (di cui 25 con ribavirina), 43% cirrotici, 22% con
MELD >15, 11% con recidiva fibrosante colestatica,
47% affetti da genotipo 1b. Il tasso di SVR12 è stato del
93% (74/80); 5 morti non farmaco-correlate e 1 sospensione precoce per evento avverso.
tici) del gruppo SOF + simeprevir hanno recidivato alla
sospensione della terapia, tutti gli altri hanno raggiunto
la SVR12.
Nuovi studi clinici
nell’infezione da HIV
Kwo et al (Abstract 217)
Expanded access U.S. protocol DCV + SOF per 24 settimane in recidiva HCV post-trapianto. Trattati 58 pazienti (3 anche con RBV), 78% cirrotici, 12% affetti da
fibrosante colestatica, 17% con MELD >= 10, 71% con
genotipo 1. SVR12 91% (31/34, 2 relapsers e 1 decesso non farmaco-correlato).
31
32
highlights
congress
report
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Nuovi studi clinici
nell’infezione da HIV
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
HIV
editoriale
Continua la rubrica dedicata alle esperienze cliniche innovative, con l’approfondimento di uno dei più recenti e importanti
studi condotti nell’ambito delle strategie
NRTI-sparing.
Lo studio PIVOT
Monoterapia con inibitori della proteasi per il trattamento a lungo termine dell’infezione da HIV:
studio di non inferiorità, randomizzato, controllato, aperto.
Protease Inhibitor monotherapy for long-term management of HIV infection: a randomised, controlled, open-label, non-inferiority trial.
Paton NI, Stohr W, Arenas-Pinto A, Fisher M, Williams I, Johnson M, Orkin C, Chen F, Lee V, Winston A, Gompels M, Fox J, Scott K,
Dunn DT, for the Protease Inhibitor Monotherapy Versus Ongoing Triple Therapy (PIVOT) trial team. Lancet HIV 2015; e417-426.
Obiettivi
Dimostrare la non inferiorità di una strategia di semplificazione con inibitori della proteasi in monoterapia (PI-mono),
rispetto ad una terapia standard di combinazione (OT: ongoing triple therapy), nel preservare successive opzioni terapeutiche in caso di fallimento virologico.
Metodi
gruppi nell’incidenza di eventi clinici o tossici attribuibili al
trattamento in atto.
Conclusioni
La semplificazione ad una monoterapia con PI, associata al
regolare monitoraggio della viremia e all’immediata re-introduzione di un regime farmacologico di combinazione in
caso di fallimento virologico, non pregiudica successive opzioni terapeutiche.
581 pazienti adulti con viremia inferiore a 50 copie/ml da
almeno 24 settimane, sono stati assegnati,
con randomizzazione 1:1, al braccio OT opTabella 1. Pazienti con perdita di
pure al braccio PI-mono. La scelta dell’inibidello studio
tore della proteasi impiegato per la
Farmaco
Mutazioni
semplificazione è stata lasciata al curante (rericevuto
RT
gimi consigliati dal protocollo, darunavir/rtv
OT
800/100 OD oppure lopinavir/rtv 400/100
1* ABC, 3TC, ATV Val118lle, Val179Asp,
BID).
Met184Val
Lo studio prevedeva l’immediata re-introdu2
TDF, FTC, RPV, Leu100lle, Lys103Asn,
zione di un regime di combinazione in caso
DRV
Met184Val
3
TDF, FTC, ETV,
Lys65Arg, Glu138Ala,
di fallimento virologico.
NVP, EFV, DRV Tyr181Cys, Met184Val/lle,
La perdita di opzioni terapeutiche è stata defiHis221Tyr, Met230Leu
nita come la comparsa di resistenza a uno o
4
TDF, FTC, DRV, Val106Ala
più farmaci ai quali il virus del paziente era riPI-monotherapy
tenuto sensibile al momento dell’ingresso nello
5* ATV
...
studio. Per la dimostrazione di non inferiorità,
6* DRV
...
la differenza dell’evento primario tra i due
7* DRV
...
gruppi doveva essere minore del 10%.
Risultati
291 pazienti sono stati assegnati al braccio
OT e 296 al braccio PI-mono. Nell’analisi a 3
anni sono emerse resistenze a uno o più farmaci nello 0.7% del gruppo OT e nel 2.1%
del gruppo PI-mono.
Non si sono verificate differenze nei due
[Lo studio PIVOT. A cura di Luca Meroni]
8* DRV
9* DRV
10* DRV
Lys103Asn
Lys103Asn
Met41Leu, Thr215Asp
opzioni terapeutiche alla fine
Mutazioni
P
Opzioni terapeutiche
perse
lle84Val
3TC, FTC, ATV, SQV,
FTP, TVP
3TC, FTC, NVP, EFV
ETV, RPV
3TC, FTC, ABC, TDF
NVP, EFV, ETV, RPV
Ala71Val
...
...
NVP, ‡ EFV ‡
Lys20Thr, lle50Leu/lle,
Ala71Thr
Leu90Met
Ala71Thr, Leu90Met
...
...
...
ATV
SQV †
SQV †
NVP, ‡ EFV ‡
NVP, ‡ EFV ‡
ZDV ‡
OT= triplice terapia in corso; *outcome principale raggiunto a 3 anni; †resistenza probabilmente
archiviata; ‡ resistenza probabilmente archiviata; (esclusa da analisi di sensibilità)
“La semplificazione ad una monoterapia con PI
non pregiudica le opzioni terapeutiche successive”
33
Figura 1. Rebound virologico e risoppressione
[ReAd files anno 16_n.4_dicembre 2015]
80
60
40
20
0
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216 228 240
291
296
289
281
287
240
283
220
280
216
279
210
276
208
247
183
64
53
10
9
OT
PI-mono
80
0
12
24
36
Settimane da variazione ART
Numero a rischio
67
11
1
0
A) Tempo di rebound virale B) tempo alla risoppressione virale dopo cambiamento ART nel gruppo
PI-mono indicato il tempo alla prima carica virale < 50 copie/ml (tempo medio tra ultimo test
≥ 50 copie/ml e primo test < 50 copie/ml) per i pazienti che al momento del primo rebound
ricevono PI-mono (tranne 2 pz nel gruppo PI-mono con rebound mentre non erano in mono).
denziato un maggiore rischio di fallimento nei pazienti con
minore durata della soppressione viremica e livelli più elevati di DNA provirale, prima della semplificazione.
Verosimilmente l’entità del reservoir virale condiziona il fallimento, che di conseguenza si verifica molto rapidamente:
entro il primo anno. Un periodo di soppressione viremica
molto più lungo di quello previsto dallo studio PIVOT potrebbe essere un requisito utile per una semplificazione a PImono (figura 1). Potrebbe anche avere senso procedere ad
una deintestificazione graduale, anche in virtù degli ormai
numerosi dati sulla duplice terapia PI-based.
Questo studio non evidenzia sostanziali vantaggi in termini
di ridotta tossicità o alterazioni dei parametri di laboratorio
nel braccio PI-mono. Viene in questo modo a cadere una
delle motivazioni forti e in grado di bilanciare gli innegabili
limiti di questo tipo di semplificazione. Sempre in relazione
alla safety e ai timori correlati al possibile controllo sub-ottimale dell’infezione, diventa difficile non notare l’elevato numero di decessi nel braccio PI-mono. Alla luce delle più
recenti evidenze dell’aumentato rischio di morte per cause
non direttamente riconducibili ad HIV, ma verosimilmente correlate alla condizione di flogosi cronica che accompagna
un infezione non controllata, credo sia giustificata un’attenzione che vada oltre una significatività statistica e il periodo
di osservazione di uno studio.
Luca Meroni
Clinica Malattie Infettive, Azienda
Ospedaliera Universitaria Luigi Sacco, Milano
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
0
Nuovi studi clinici
nell’infezione da HIV
20
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
40
Percorsi ragionati
HIV
60
congress
report
% senza risoppressione virologica
100
133
100
editoriale
Settimane da randomizzazione
Numero a rischio
OT
PI-mono
B
HR 13·9; 95% CI 6·8-28·6; p < 0·0001
highlights
Commento
Proporre questo studio in un numero di Read Files dedicato
alle nuove strategie terapeutiche può apparire un controsenso. Il massimo interesse per l’uso dei PI in monoterapia,
ha coinciso con il momento di massima allerta per le tossicità da ARV, unito a una pressocchè nulla esperienza con
altri regimi NRTI-sparing. In una condizione ideale che non
preveda il fallimento terapeutico e in considerazione delle
opzioni farmacologiche attuali può avere un interesse molto
limitato indagare ulteriormente le strategie PI-mono.
Viceversa, nell’ottica di un trattamento che ad oggi rimane
da considerare a tempo indeterminato e in un contesto che
veda un largo uso di regimi a bassa barriera genetica (non
disponiamo di un periodo di osservazione così lungo con
dolutegravir), forse ha ancora un senso discutere sull’argomento. Soprattutto nella logica di una terapia veramente
pensata per il singolo paziente.
Lo studio PIVOT considera come sostanzialmente aquisito il
dato della minore efficacia di un regime PI-mono rispetto
ad una terapia di combinazione e si concentra su quello
che nei trial analoghi, ma disegnati per l’efficacia, emerge
sempre come dato secondario: la mancata comparsa di resistenze nel braccio PI-mono, in caso di fallimento virologico tempestivamente individuato. L’analisi a 3 anni
soddisfa il criterio di non inferiorità per l’end-point primario su un campione di quasi 500 pazienti. Con i dovuti limiti, l’osservazione fatta a 5 anni su oltre 100 pazienti lo
rafforza ulteriormente e in considerazione dei criteri rigorosi utilizzati per la definizione di fallimento virologico, non
lascia indifferenti la rapidità con la quale vengono selezionate resistenze (tabella 1).
Può essere legittima una domanda: quante mutazioni vengono selezionate e archiviate nel corso di un trattamento
che solo dopo mesi o anni determina una stabile soppressione della replicazione virale? Credo sia esperienza di
molti quella di non aver semplificato o modificato regimi
efficaci per i quali era però documentata la presenza di
una o più resistenze per i farmaci in uso. La riduzione della
fitness virale giustifica fino a un certo punto questo atteggiamento, specie se in presenza di completa assenza di replicazione virale. Quante di queste terapie sono a tutti gli
effetti mono o duplici terapie?
L’efficacia della monoterapia non è sostanzialmente oggetto di questo studio, ma per la durata del follow-up, credo
vada sottolineata l’osservazione che la grande maggioranza dei fallimenti avvenuti nel braccio PI-mono si verifichi
nel primo anno dello studio. Lo studio MONOI aveva evi-
100
A
% senza rebound virologico
“Un periodo di soppressione viremica
molto più lungo di quello previsto
dallo studio potrebbe essere utile
per una semplificazione a PI-mono”
Extra
34
highlights
congress
report
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Nuovi studi clinici
nell’infezione da HIV
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
HIV
editoriale
Test neurocognitivi per il paziente HIV:
dalla carta alla App
Il deficit neurocognitivo è, purtroppo,
Figura 1. Esempio di test (Trail Making)
una frequente complicanza dell’infezione da HIV, segnalata in una proporzione che va dal 30 al 60% dei
pazienti sieropositivi (1). L’avvento della
terapia antiretrovirale di combinazione
(cART), infatti, ha drammaticamente ridotto la prevalenza della demenza HIVcorrelata, ma non dei disturbi cognitivi
lievi/asintomatici (MND/ANI) (2).
Purtroppo la presenza di una diagnosi
di ANI è stata associata ad un più elevato rischio di sviluppare un impairment sintomatico (3).
La diagnosi del disturbo cognitivo correlato ad HIV, specie se asintomatico,
può essere molto difficile e deve avvalersi di batterie di test complesse, somministrate da personale specializzato, “La nuova applicazione permette di eseguire 7
che forniscano una valutazione multidimensionale delle funzioni cognitive. test neurocognitivi e ne interpreta i risultati”
L’accesso a queste risorse è però problematico in molti contesti e può essere limitato dalla ne- https://play.google.com/store/apps/details?id=air.org.
cessità di risorse di personale, da spazi e tempi dedicati gvmas.apps.cognitiveTests.mobile
alla somministrazione dei test, dalla necessità di acqui- Una volta scaricata, l’applicazione può essere avviata in
sire licenze di utilizzo dei test o determinati strumenti per locale (non necessita di connessione internet).
Dalla schermata introduttiva, è possibile accedere alle
la loro somministrazione.
sezioni dedicate alle informazioni sui deficit cognitivi asIl nuovo tool
sociati ad HIV e sul ruolo dei test neurocognitivi nella diaPer tentare di ovviare alla ridotta fruibilità degli strumenti gnosi di tali disturbi. Dalla stessa pagina è possibile
attualmente a disposizione, il Gruppo Volontari Minori e accedere alla parte dedicata alla autovalutazione meAdulti Sieropositivi (GVMAS) di ANLAIDS, in stretta col- diante l’esecuzione dei test neurocognitivi.
laborazione con la Clinica di Malattie Infettive, Ospe- I pazienti possono scegliere tra 7 test neurocognitivi, tutti
dale San Gerardo di Monza, ha sviluppato una liberamente utilizzabili e non coperti da licenza: Digit
applicazione per tablet e smart-phone tramite la quale i span, test dei blocchi di Corsi, test di Stroop, test delle
pazienti possono ottenere informazioni sui deficit neuro- matrici attentive, Speed test visivo, Trail Making test A e
cognitivi associati ad HIV ed indagare autonomamente le B e digit span reverse.
proprie funzioni cognitive (memoria a breve termine ver- Ciascun test può essere eseguito indipendentemente
bale e visuo-spaziale, attenzione, funzioni esecutive).
dagli altri ed è corredato da una breve descrizione e
L’applicazione, è stata sviluppata in due versioni, per Apple dalle istruzioni di esecuzione. In base all’età e alla scoiOS e per Android, interamente in italiano ed è stata pub- larità dell’utente, i risultati dei test vengono corretti e inblicata sugli store di Apple e Google, dai quali può essere terpretati automaticamente e al termine di ciascun test
liberamente e gratuitamente scaricata ai link https://itu- una finestra di pop-up fornisce al paziente l’esito del test
nes.apple.com/app/id985102435
(ovvero indica al paziente, in caso di performance al di
[Test neurocognitivi per il paziente HIV: dalla carta alla App. G. Lapadula ]
Extra
Giuseppe Lapadula
Clinica Malattie Infettive,
Ospedale San Gerardo di Monza
Percorsi ragionati
HIV
Questa applicazione, non essendo validata, non sostituisce in nessun modo la valutazione specialistica “classica”,
ma può essere uno strumento per i pazienti per iniziare a
sondare le proprie capacità cognitive e, speriamo, possa
essere il punto di partenza per costruire una applicazione
validata da utilizzare nella pratica clinica.
[ReAd files anno 16_n.4_dicembre 2015]
congress
report
highlights
Riferimenti bibliografici:
1. Schouten J, Cinque P, Gisslen M, et al. HIV-1 infection and cognitive impairment in the cART era: a review. AIDS. 2011; 25:561-575.
2. Ellis R, Langford D, Masliah E. HIV and antiretroviral therapy in the brain: neuronal injury and repair. Nat Rev Neurosci. 2007;
8:33-44.
3. Grant I, Franklin DR Jr, Deutsch R, et al. Asymptomatic HIV-associated neurocognitive impairment increases risk for symptomatic decline. Neurology 2014; 82:2055-62.
4. Tozzi V, Balestra P, Murri R, et al. Neurocognitive impairment influences quality of life in HIV-infected patients receiving HAART. Int
J STD & AIDS. 2004; 15:254-259.
5. Heaton RK, Marcotte TD, Mindt MR, et al. The impact of HIV-associated neuropsychological impairment on everyday functioning.
J Int Neuropsychol Soc. 2004; 10:317-331.
6. Sevigny JJ, Albert SM, McDermott MP, et al. An evaluation of neurocognitive status and markers of immune activation as predictors
of time to death in advanced HIV infection. Arch Neurol. 2007; 64:97-102.
7. Vivithanaporn P, Heo G, Gamble J, et al. Neurologic disease burden in treated HIV/AIDS predicts survival: a population-based study.
Neurology 2010; 75:1150-8.
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Nuovi studi clinici
nell’infezione da HIV
sotto dei limiti di norma, la possibile presenza di un deficit cognitivo, suggerendo di contattare il proprio medico per una valutazione più circostanziata).
Inoltre l’applicazione mantiene memoria del risultato dei
test eseguiti, permettendo il confronto con prestazioni
eseguite in precedenza (o, eventualmente, con prestazioni di altri utenti che abbiano utilizzato l’applicazione
sullo stesso device).
La figura 1 mostra, a titolo di esempio, uno dei test eseguibili, il Trail Making.
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
“La nuova App non sostituisce la valutazione dello specialista ma può aiutare il paziente a testare le proprie capacità cognitive”
editoriale
35
congress report
36
European AIDS Clinical Society (EACS)
highlights
congress
report
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Nuovi studi clinici
nell’infezione da HIV
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
HIV
editoriale
Barcellona, 21-24 ottobre 2015
A Barcellona le coorti hanno giocato un
ruolo preponderante presentando analisi
di sicuro interesse. La French Dat’AIDS
cohort (1) ha presentato un’analisi su
8.351 soggetti sottoposti ad un primo regime cART. Il primo risultato, sicuramente
incoraggiante, è che 7.592 di essi (91%)
hanno raggiunto un valore di HIV-RNA <
50 copie/ml con il primo trattamento.
Durante il primo anno di terapia il controllo virologico è risultato significativamente più veloce nei pazienti trattati con
INSTI (P < 0.001) rispetto a quelli trattati
con NNRTI o PI ed in quelli che partivano
con una viremia basale <100.000
copie/ml (P < 0.001). In questa analisi,
i pazienti di sesso maschile presentavano
una ridotta probabilità (-10%) di controllo
virologico rispetto al sesso femminile, ma
gli MSM avevano una maggior probabilità (+ 20%) di ottenere un completo
controllo della replicazione virale rispetto
agli eterosessuali. A rischio risultavano
anche i pazienti con AIDS (- 20%).
Tra coloro che hanno raggiunto il controllo virologico il rischio di rebound risultava significativamente più elevato (P <
0.001) per coloro con elevata viremia al
basale e per i soggetti con controllo virologico più lento (HIV-RNA < 50
copie/ml raggiunto dopo più di 6 mesi
di cART) e per i soggetti con coinfezione.
Ritengo che questi risultati supportino in
modo adeguato le recenti tendenze evolutive delle linee guida internazionali in
merito alla scelta del primo regime terapeutico.
La coorte ICONA ha, invece, concentrato
il suo interesse sulla viremia residua (2).
L’analisi condotta su 7.277 persone in terapia ha dimostrato che il rischio (a 3
mesi) di AIDS o morte era significativamente più basso nei soggetti con ultima
Figura 1. Rischio aggiustato di AIDS (A) e di eventi avversi seri
non-AIDS (B) secondo la viremia residua
RR (95% Cl)
A Viremia a basso livello (LLV)
(copie/mL)
51-200 vs. 0-50
201-500 vs. 0-50
501-1.000 vs. 0-50
-2
1.74 (1.23, 2.47) P= 0.001
2.30 (1.53, 3.44) P= 0.001
1.30 (0.60, 2.81) P= 0.51
1
3
B Viremia a basso livello (LLV)
6
RR (95% Cl)
(copie/mL)
1.09 (0.83, 1.42) P= 0.53
51-200 vs. 0-50
201-500 vs. 0-50
501-1000 vs. 0-50
-2
1.00 (0.68, 1.46) P= 0.99
1.54 (0.94, 2.52) P= 0.09
1
3
6
Aggiustato per età, sesso, etnia, modo di trasmissione di HIV, stato di coinfezione con virus HCV,
diagnosi di AIDS prima della cART, conta corrente di CD4, anni di inizio cART e centro clinico
Antinori A et al, EACS 2015. Abs PS4/2
“Dalla coorte ICONA focus sul ruolo della viremia
residua sul rischio di progressione clinica”
viremia < 50 copie/ml (P = 0.001), mentre nelle persone con ultimo VL compreso
tra 51 e 200 copie/ml il rischio aumentava del 75% ed in quelli con viremia tra
201 e 500 copie/ml raddoppiava. La
stessa relazione non veniva però osservata considerando come end-point gli
eventi seri non-AIDS o la morte. I risultati
stressano ulteriormente la rilevanza di una
costante e duratura inibizione della replicazione virale aprendo a possibili speculazioni sul più opportuno cut-off per
definire efficace la cART (figura 1).
Parlando di patologie opportunistiche, è
interessante il dato riportato dalla Swiss
Cohort (3). In una analisi condotta considerando 25 anni di epidemia ed un follow-up di 2.2 milioni anni/persona, i
ricercatori svizzeri hanno dimostrato un
netto calo degli opportunismi ridottisi da
1.37 per 100 anni/persona in era pre-
[European AIDS Clinical Society (EACS) - Barcellona, 21-24 ottobre 2015. F. Maggiolo]
cART a 0.22 in era cART a 0.07 per 100
anni/persona ai nostri giorni. Se questi
dati appaiono sicuramente incoraggianti, i colleghi svizzeri ammoniscono a
non ridurre il tasso di attenzione in
quanto alcuni opportunismi non classici
negli ultimi anni si sono manifestati in
soggetti con conte dei CD4 più elevate.
E’ il caso della polmonite batterica che in
era pre- cART si manifestava mediamente per conte dei CD4 intorno alle 50
cellule, e negli anni più recenti per conte
di circa 400 CD4. Lo stesso dicasi per il
linfoma non Hodgkin o per il sarcoma di
Kaposi, per i quali la conta dei CD4 alla
diagnosi è passata dalle 50 cellule alle
300 cellule/mmc (figura 2).
Per quello che riguarda i trial clinici, riporto solo i dati dello studio PADDLE (4),
che ha esplorato la fattibilità di una cART
di prima linea con 3TC + DTG, non
congress report
37
1.0
0.8
Recente (p=0)
Precoce
Pre (p=0)
Precoce
Recente
Era ART
0
2
4
6
8
Tempo da diagnosi (anni)
10
Gisler V, et al, EACS 2015. Abs. PS5/2
“Secondo la Swiss Cohort, alcuni degli opportunismi non classici sono apparsi
di recente nei soggetti con conte di CD4 più alte”
tanto per i risultati dello studio, ma piuttosto per come lo studio è stato impostato, disegnato e condotto. Lo studio è
un piccolo (20 pazienti) cammeo metodologico, estremamente attento alla safety dei partecipanti che sono stati
arruolati in due coorti successive, con
una stopping rule pre-pianificata sui
primi 10 (2 pazienti con VL drop < 1 log
a 8 settimane) e con stringenti criteri di
arruolamento (la mediana della viremia
è risultata 24.000 copie e i CD4 507).
Tutti i partecipanti allo studio hanno raggiunto una viremia <50 copie/ml entro
le 8 settimane di terapia ed hanno confermato il risultato alle 24 settimane di
follow-up.
A prescindere dai risultati clinici lusinghieri e dalla opportunità di eseguire un
regime less drug in pazienti naive, que-
sto studio dimostra come sia possibile
eseguire un trial proof-of-concept rispettoso della sicurezza dei pazienti anche
su ipotesi scientifiche avanzate, utilizzando opportunamente gli strumenti metodologici della ricerca scientifica.
Franco Maggiolo
US di Patologia HIV Correlata e Terapie Inno-
Percorsi ragionati
HIV
vative, AO Papa Giovanni XXIII, Bergamo
Riferimenti bibliografici:
1. Khatchatourian L, et al. Impact of baseline viral load and time to viral suppression on subsequent virologic rebound according
to first-line therapy. Abs PS10/1.
2. Antinori A, et al. Low-level viremia ranging from 50 to 500 copies/ml is associated to an increased risk of AIDS events in the
Icona Foundation Cohort. Abs PS4/2.
3. Gisler V, et al. AIDS defining opportunistic diseases in the Swiss HIV Cohort Study: a comprehensive review 1988-2013. Abs PS5/2.
4. Figueroa MI, et al. Dolutegravir-lamivudine as initial therapy in HIV-infected, ARV naïve patients: first results of the PADDLE trial. Abs
LBPS4/1.
[ReAd files anno 16_n.4_dicembre 2015]
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
NHL
0.0 0.2
Pre ART
10
Nuovi studi clinici
nell’infezione da HIV
2010
2
4
6
8
Tempo da diagnosi (anni)
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
1995 2000 2005
Anni
0
congress
report
500
50
1
5
Conta CD4 (cellule/mmc)
0.8
0.6
0.4
0.2
1990
0.6
Recente
NHL
0.0
Linfomi
non Hodgkin
Incidenza (eventi per 100 PY)
NHL
Precoce
Era ART
0.4
Probabilità di sopravvivenza
Pre ART
2010
highlights
1995 2000 2005
Anni
Recente (p=0)
Precoce
Pre (p=0)
Probabilità di sopravvivenza
0.4 0.6 0.8 1.0
1990
KSA
0.0 0.2
500
50
1
5
0.5
1.0
0.6
2.0
Conta CD4 (cellule/mmc)
KSA
0.0
Sarcoma
di Kaposi
Incidenza (eventi per 100 PY)
KSA
editoriale
Figura 2. Neoplasie definenti l’AIDS
highlights
38
Lo studio WAVES -
highlights
congress
report
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Nuovi studi clinici
nell’infezione da HIV
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
HIV
editoriale
Women AntiretroViral Efficacy and Safety
Introduzione
Il genere femminile è stato sempre
scarsamente indagato negli studi clinici, nonostante equivalga ad oltre il
50% della popolazione con infezione da HIV.
Tuttavia nell’ultimo decennio si sta
assistendo ad una progressiva sensibilizzazione alla “medicina di genere”, che ha portato ad includere
nei principali trial clinici un numero
sempre maggiore di donne; infatti se
nel 1987 l’ACTG 019 arruolava nel
trial sulla zidovudina il 92% di maschi (1), e nel 2008 lo studio
GRACE (Gender, Race and Clinical
Experience) arrivava ad arruolare il
69% di donne (2), nel 2014 lo studio WAVES (Women Antiretroviral
Efficacy and Safety) veniva disegnato proprio con l’obiettivo di arruolare solo donne (3).
Obiettivi e metodi
WAVES è uno studio di fase 3 randomizzato a due bracci disegnato
“Nello studio, che
valuta efficacia e
sicurezza dei due
regimi approvati in
prima linea
E/C/F/TDF e ATV/r
+ F/TDF, l’STR
basato sull’inibitore
dell’integrasi mostra
una superiorità
statisticamente
significativa”
per valutare l’efficacia e la sicurezza
di due regimi terapeutici approvati
dalle Linee guida in prima linea e
contenenti E/C/F/TDF e ATV + RTV
+ FTC/TDF rispettivamente in donne
con HIV naive alla terapia.
L’endpoint primario era di stimare a
48 settimane la proporzione di
donne che raggiungevano la soppressione virologica; inoltre, all’interno dello stesso studio sono stati
disegnati numerosi sottostudi per la
valutazione della sicurezza dei due
regimi terapeutici, con particolare
attenzione al profilo renale e osseo.
I risultati
Dai risultati a 48 settimane (tabella
1) emerge che l’87.2% delle donne
arruolate nel braccio di E/C/F/TDF
raggiungeva la soppressione virologica (HIV-RNA < 50 copie/ml) contro l’80.8% del braccio con ATV +
RTV + FTC/TDF con una superiorità
statisticamente significativa.
Non sono stati registrati fallimenti vi-
rologici con mutazioni di resistenza
nel braccio E/C/F/TDF, mentre nel
braccio ATV + RTV + FTC/TDF sono
stati riportati tre casi pari all’1% del
campione.
L’interruzione di terapia risultava
meno frequente nel braccio di E/C/
F/TDF rispetto ad ATV + RTV + FTC/
TDF, con 5 casi contro 19 rispettivamente (tabella 1 e figura 1).
Per quanto concerne l’impatto dei
due regimi sulla funzione renale non
è stata osservata una differenza statisticamente significativa; infatti nel
braccio E/C/F/TDF si osservava
una riduzione di eGFR di 6.1 vs 2.4
nel braccio di ATV + RTV + FTC/TDF.
I valori di densità minerale ossea
seppure non facessero registrare differenze statisticamente significative
tra i due regimi, mostravano una
maggiore perdita di percentuale di
densità minerale ossea a livello dell’anca nel braccio di pazienti nel regime con E/C/F/TDF (-2.99% vs
-2.68%).
Tabella 1. Caratteristiche basali selezionate e outcome a 48 settimane
Caratteristica
Età media al basale (anni)
Etnia (%)
Africana
Caucasica
Asiatica
Mediana dei CD4 al basale (cellule/mmc)
HIV-1 RNA al basale (copie/ml)
Variazione dei CD4 alla settimana 48 (cellule/mmc)
HIV-RNA < 50 copie/ml alla 48°settimana (%)
Interruzioni (eventi avversi, n)
Fallimento virologico (%)
Emergenza di resistenze (n)
[Lo studio WAVES - Women AntiretroViral Efficacy and Safety. G. d’Ettorre]
E/C/F/TDF
n = 289
ATV/r/F/TDF
n = 286
P
value
34
35
0.86
49.5
44.3
3.1
46.5
41.6
5.9
344
28.840
370
36.310
0.40
0.62
221
87.2
212
80.8
5
9
0
19
11.9
3
0.40
0.034
_
_
_
_
_
_
Squires K, et al. 8th IAS Vancouver 2015, abstract MOLBPE08
highlights
90% continua
n = 260
Randomizzate e trattate
ATV + RTV + FTC/TDF
n = 286
10% interruzione, n = 29
12% perse al follow-up
6 ritiro consenso
5 eventi avversi
1 violazione protocollo
1 decisione ricercatore
4 non compliance
84% continua
n = 241
16% interruzione, n = 45
12% perse al follow-up
5 ritiro consenso
19 eventi avversi
1 violazione protocollo
1 decisione ricercatore
1 gravidanza*
1 perdita di efficacia
5 non compliance
* Le donne che entrano in gravidanza hanno la possibilità di continuare il farmaco
Squires K, et al. 8th IAS Vancouver 2015, abstract MOLBPE08
Conclusioni
gica, avere a disposizione risultati di
trial clinici costruiti esclusivamente su
donne permette una scelta del primo
regime terapeutico prescritto sempre
più accurata e mirata.
Gabriella d’Ettorre
Policlinico Umberto I,
Università “Sapienza”, Roma
[ReAd files anno 16_n.4_dicembre 2015]
highlights
Riferimenti bibliografici:
1. Volberding PA, Lagakos SW, Koch MA, et al. Zidovudine in asymptomatic human immunodeficiency virus infection. A controlled trial in persons with fewer than 500 CD4-positive cells per cubic millimeter. The AIDS Clinical Trials Group of the National
Institute of Allergy and Infectious Diseases. N Engl J Med. 1990; 322:941-9.
2. Currier J, Averitt Bridge D, Hagins D, et al. Sex-Based Outcomes of Darunavir-Ritonavir Therapy: The GRACE (Gender, Race,
and Clinical Experience) Study. Ann Intern Med. 2010; 153(6):349-57.
3. Squires K, Kityo C, Hodder S, et al. Elvitegravir (EVG)/cobicistat (COBI)/emtricitabine (FTC)/tenofovir disoproxil fumarate
(TDF) is superior to ritonavir (RTV) boosted atazanavir (ATV) plus FTC/TDF in treatment naive women with HIV-1 infection
(WAVES Study). IAS 2015. 8th Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention. July 19-22, 2015. Vancouver.
Abstract MOLBPE08.
congress
report
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Lo studio WAVES è, quindi, il primo studio di dimensioni significative condotto
solo su donne con infezione da HIV.
I risultati ottenuti confermano l’efficacia virologica, la sicurezza, la
maggiore tollerabilità a 48 settimane del regime E/C/F/TDF rispetto ad ATV + RTV + FTC/TDF.
Questi dati, insieme ai risultati dei sottostudi relativi alla funzione renale e
alla densità minerale ossea, guidano il
clinico ad una scelta del primo regime
antiretrovirale ottimizzato per la donna.
Sebbene attualmente il genere non
condizioni la scelta terapeutica, né
condizioni il successo terapeutico inteso in termini di soppressione virolo-
Percorsi ragionati
HIV
Randomizzate e trattate
E/C/F/TDF
n = 289
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Screenate
n = 810
“Nel braccio
E/C/F/TDF non si
sono registrati fallimenti virologici con
mutazioni di resistenza
(vs 1% nel braccio
ATV/r + TDF/FTC)
e le interruzioni per
eventi avversi sono
state meno frequenti”
Nuovi studi clinici
nell’infezione da HIV
Figura 1. Disposizione delle pazienti alla settimana 48
editoriale
39
highlights
40
highlights
congress
report
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Nuovi studi clinici
nell’infezione da HIV
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
HIV
editoriale
Overview su grazoprevir/elbasvir:
aggiornamento da AASLD 2015
All’AASLD di San Francisco sicuramente le presentazioni degli studi relativi al trattamento dell’epatite cronica C sono state
quelle più attese e partecipate. L’”arena” dei farmaci per il trattamento di questa patologia si va via via riempiendo con
nuove molecole e nuove associazioni che dovrebbero coprire i “gap” di efficacia che si sono creati con l’utilizzo degli antivirali ad azione diretta (DAA) disponibili fino ad ora. Una delle combinazioni più interessanti, ormai vicina alla registrazione,
è sicuramente quella di grazoprevir (inibitore della proteasi NS3/4A) ed elbasvir (inibitore NS5A), (GRZ/EBR), che viene
somministrata una volta al giorno in singola pillola, con o senza cibo, ed è attiva su pazienti naive o experieced affetti da
HCV G1, 4 o 6, indipendentemente dalla presenza o meno di cirrosi, coinfezione, insufficienza renale cronica, problemi ematologici, con fallimento a precedenti terapie con inibitori della proteasi di I generazione e/o Peg-interferone e Ribavirina (PR).
I risultati della fase II/III
Un primo interessante studio è quello
presentato da Jacobson et al. sui dati
complessivi di efficacia degli studi di
fase II/III di GRZ/EBR più o meno ribavirina (RBV) sui cirrotici compensati.
Sono stati valutati un totale di 402 pazienti con cirrosi Child-Pugh A e con genotipo 1, 4 e 6 (1).
Sono stati considerati 169 pazienti
naive al trattamento ai quali la combinazione GRZ/EBR è stata somministrata per 12 settimane, e 233
pazienti precedentemente trattati, ai
quali la terapia è stata prescritta per
12/16/18 settimane. L’analisi è stata
condotta con due modalità: 1) full analysis set (FAS: tutti i pazienti randomizzati che hanno ricevuto almeno una
dose di farmaco in studio 2) modified
FAS (mFas: con esclusione dei pazienti
che hanno interrotto la partecipazione
per cause non correlabili al farmaco in
studio).
E’ certamente molto interessante leggere i risultati di risposta sostenuta (SVR)
nel dettaglio (es. genotipo, albumina >
o <3,5 g/dl, piastrine > o <100 × 103
cell/µL, ecc) secondo le due analisi.
Per brevità riportiamo in tabella 1 il
riassunto conclusivo sull’efficacia, così
come è stato presentato dagli Autori.
Sempre secondo gli Autori, il trattamento è stato ben tollerato.
Tabella 1. Analisi integrata dei pazienti cirrotici in 6 studi (n= 402): efficacia
Pazienti naive
12 settimane, no RBV: SVR12 in GT1a, GT1b e GT4
97-100%
Pazienti experienced
12 settimane, no RBV: SVR12 in PR relapsers
16/18 settimane, con RBV: SVR12 in PR non-responders GT1, GT4, GT6
100%
100%
Jacobson I et al. AASLD 2015, abs 42
“Somministrata una volta al giorno in singola pillola,
con o senza cibo, la combinazione è attiva verso molti genotipi di HCV, anche resistenti ai DAA utilizzati finora”
Lo studio C-EDGE Coinfection
Il C-EDGE Coinfection study ha invece
valutato una popolazione di pazienti
coinfetti HIV/HCV (2). I due studi che
lo hanno preceduto, il C-EDGE TN (3) e
C-EDGE TE (4), condotti rispettivamente
nella popolazione monoinfetta naive e
in quella monoinfetta trattata in precedenza con Peg-IFN/RBV, avevano mostrato percentuali di SVR rispettivamente
del 95% e del 92-97%. La comunità
scientifica era quindi ansiosa di vedere
la conferma di tali risultati anche su una
popolazione ritenuta “difficile” come
quella dei coinfetti.
I dati di SVR a 12 settimane sono già
stati oggetto di una recente pubblicazione (5) e quelli presentati a San Francisco hanno mostrato una risposta
SVR24 a GRZ/EBR senza RBV per 12
settimane in 218 pazienti HCV treatment-naive coinfetti con HIV e GT1
(66% dei pazienti), 4 o 6 pari al 93%.
Gli eventi avversi seri riportati sono del
2.8%, ma nessun paziente ha dovuto
interrompere il trattamento con i DAA.
E’ stato osservato un blip viremico e successiva ri-soppressione in soli due pazienti durante la terapia con i DAA,
senza necessità di modifica del trattamento antiretrovirale.
Lo studio C-EDGE CO-STAR
Una altra popolazione difficile da trattare è sicuramente quella dei PWID (People Who Inject Drugs), cioè le persone
che fanno uso di sostanze d’abuso per
via iniettiva. Lo studio C-EDGE CO-STAR
[Overview su grazoprevir/elbasvir: aggiornamento da AASLD 2015. G. Rizzardini, G. Taliani]
highlights
[ReAd files anno 16_n.4_dicembre 2015]
I dati sono n (%) o media (SE); † Numero di pazienti che presentano l’evento avverso specifico
Modificata da Roth D et al. Lancet. 2015
“Nessun paziente dello studio C-SURFER ha interrotto il trattamento per eventi avversi”
cienza renale di qualunque causa, la dialisi è una fonte potenziale di infezione da
HCV, che può avere un impatto negativo
sulla sopravvivenza e sull’esito del trapianto di rene. E’ implicito, dunque che
l’eradicazione dell’infezione sia, per questi pazienti, un bisogno reale; tuttavia la
gestione della terapia antivirale resta difficile, non solo con Peg-IFN e RBV, ma
anche con i nuovi farmaci ad azione antivirale diretta attualmente disponibili.
Ad esempio, SOF è utilizzabile in pazienti con clearance > 30 ml/min, e
sebbene nella coorte osservazionale
TARGET alcuni pazienti siano stati trattati, la sicurezza dello schema che contiene SOF potrebbe essere subottimale.
La combinazione paritaprevir/r, ombitasvir e dasabuvir è utilizzabile nei pazienti con clearance tra 15 e 30 ml/min,
facendo attenzione alla possibile ane-
mizzazione da ribavirina nel genotipo
1a. Nessun regime terapeutico è stato
approvato per i pazienti in dialisi.
Lo studio C-SURFER nei pazienti
con danno renale avanzato
Nel 2015 sono stati pubblicati i risultati
di una sperimentazione con GRZ/EBR
coformulati ed usati in monosomministrazione giornaliera senza RBV, in pazienti con danno renale avanzato o
dializzati (C-SURFER) (9). L’impiego di
queste molecole è reso possibile nel paziente con malattia terminale di rene in
quanto esse non vengono escrete per via
renale e studi di farmacocinetica hanno
mostrato che l’area sotto la curva non è
significativamente modificata in pazienti
con insufficienza renale grave o dializzati rispetto ai soggetti con normale funzione renale (10). Complessivamente il
editoriale
Percorsi ragionati
HIV
95 (84.1%)
19 (16.8%)
18 (15.9%)
17 (15.0%)
12 (10.6%)
18 (15.9%)
15 (13.3%)
39 (34.5%)
19 (16.8%)
1 (0.9%)
5 ‡ (4.4%)
3 (2.7%)
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
84 (75.7%)
19 (17.1%)
17 (15.3%)
11 (9.9%)
7 (6.3%)
6 (5.4%)
6 (5.4%)
38 (34.2%)
16 (14.4%)
0
0
1 (0.8%)
Nuovi studi clinici
nell’infezione da HIV
GRZ/EBR
trattamento ritardato
(n= 113)
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Qualsiasi evento avverso* †
Emicrania
Nausea
Fatigue
Insonnia
Vertigini
Diarrea
Eventi avversi correlati al trattamento †
Eventi avversi gravi †
Eventi avversi correlati al farmaco †
Interruzioni per eventi avversi
Decessi
GRZ/EBR
trattamento immediato
(n= 111)
congress
report
La gestione terapeutica del paziente con HCV e danno renale
Negli anni abbiamo acquisito la certezza che HCV sia capace di determinare un danno progressivo di rene, o di
accelerarlo, e contribuire ad un incremento della mortalità nei pazienti in dialisi (7). Il genoma di HCV è stato
identificato in diverse tipologie di cellule
renali (tubulari, mesangiali, endoteliali
dei capillari glomerulari e tubulari) dove
può penetrare attraverso i recettori
CD81 e SR-B1 e determinare un danno
istologicamente documentato.
Inoltre HCV è in grado di indurre la formazione di IgG monoclonali con attività di Fattore Reumatoide anti-IgG, che
costituiscono le crioglobuline miste di
tipo II, a loro volta responsabili di glomerulonefrite mesangiocapillare.
Uno studio condotto sui Veterans USA ha
indicato che nel paziente con HCV esiste il rischio di sviluppare una ridotta funzione renale. In una recente metanalisi
che ha coinvolto oltre 300.000 soggetti
con infezione cronica da HCV e più di
2.6 milioni di controlli HCV negativi è
stato dimostrato che il rischio incrementale di malattia cronica renale è del 23%
nei soggetti HCV positivi rispetto agli
HCV negativi (RR 1.23, 95% CI 1.121.34) (8). Infine, nei pazienti con insuffi-
Tabella 2. Sicurezza e tollerabilità di GRZ/EBR in pazienti con
insufficienza renale grave o dializzati
highlights
(6) ha valutato l’efficacia di GRZ/EBR in
questa tipologia di pazienti (301 in totale). Lo studio è abbastanza complicato
anche nel disegno e deve, quindi, essere letto con estrema attenzione; va
però rilevata l’alta percentuale di successi (sopra il 90%) e la buona aderenza osservate. Da sottolineare, inoltre,
come in 5 pazienti, dopo aver raggiunto la SVR con GRZ/EBR, sia stata
documentata una reinfezione.
41
highlights
42
Figura 1. Proiezione di incidenza di carcinoma epatocellulare (HCC, pannello a sinistra) e mortalità per malattia
avanzata di fegato (pannello a destra) in funzione dei regimi terapeutici impiegati in pazienti con malattia renale avanzata
20
15
10
5
congress
report
Nuove terapie per
l’epatite cronica C
Nuovi studi clinici
nell’infezione da HIV
Percorsi ragionati
VIRUS EPATITICI
Percorsi ragionati
HIV
editoriale
0
highlights
30
No trattamento
Peg-IFN/RBV
GZR/EBR
Casi cumulativi (%)
Casi cumulativi (%)
25
No trattamento
Peg-IFN/RBV
GZR/EBR
25
20
15
10
5
0
0
5
10
15
20
25
30
Tempo da inizio trattamento
35
40
0
5
10
15
20
25
30
Tempo da inizio trattamento
35
40
Ferrante S, et al. AASLD Poster 727
“Grazoprevir/elbasvir avrà un impatto importante sulla riduzione delle complicanze epatiche e sull’aumento sull’aspettativa di vita dei pazienti”
numero di pazienti arruolati è stato rilevante: 224 con infezione da genotipo 1
(52% genotipo 1a), 76% in dialisi, 20%
ritrattati, 6% con cirrosi. Di questi, 111
hanno iniziato il trattamento e 113
hanno assunto placebo per poi accedere
al trattamento in una seconda fase dello
studio. La risposta virologica è stata del
94% nei trattati (intention to treat) e <1%
nei controlli che hanno assunto placebo.
Nonostante la fragilità instrinseca della
popolazione in studio, nessuno dei pazienti in trattamento attivo ha abbandonato lo studio per eventi avversi, rispetto
a 5 controlli in placebo, e questo dato
sottolinea l’eccellente profilo di tollerabi-
lità (tabella 2). Dunque, i risultati dello
studio C-SURFER hanno mostrato un’elevata efficacia e sicurezza in soggetti
con malattia renale terminale e infezione da genotipo 1, compreso un sottogruppo di pazienti con cirrosi.
A San Francisco, sono stati riportati i risultati di una proiezione, basata sui risultati del C-SURFER, sull’impatto clinico
di GRZ/EBR sull’incidenza di morbidità
e mortalità nei pazienti con insufficienza
renale (11). Lo scenario che ne è risultato, rispetto a nessun trattamento o alla
terapia standard con Peg-IFN e RBV, è
stato di una riduzione significativa delle
complicanze dovute alla malattia di fe-
gato e di un incremento significativo dell’attesa di vita (figura 1).
Le evidenze fanno emergere un quadro
estremamente positivo per la combinazione dei due farmaci, grazoprevir/elbasvir. I risultati emersi da tale corposo
piano di studi, in termini di efficacia e
sicurezza, sono ottimi, in tutte le tipologie di pazienti, compresi quelli definiti
“difficili da trattare” e senza la necessità di ribavirina nella maggior parte
dei casi.
Giuliano Rizzardini1, Gloria Taliani2
1
2
AOU L. Sacco, Milano
Università “Sapienza” di Roma
Riferimenti bibliografici:
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6. Dore GJ, Altice F, Litwin AH, et al, C-EDGE CO-STAR: efficacy of grazoprevir/elbasvir Fixed Dose Combination for 12 Weeks in
HCV-infected Persons Who Inject Drugs on Opioid Agonist Therapy. AASLD 2015. Abstract 40.
7. Fabrizi F, Dixit V, Messa P. Impact of hepatitis C on survival in dialysis patients: a link with cardiovascular mortality? J Viral Hepat 2012; 19:601-07.
8. Park H, Adeyemi A, Henry L, et al. A meta-analytic assessment of the risk of chronic kidney disease in patients with chronic hepatitisC
virus infection. J Viral Hepat. 2015 Nov; 22(11):897-905.
9. Roth D, Nelson DR, Bruchfeld A, et al. Grazoprevir plus elbasvir in treatment-naive and treatment-experienced patients with hepatitis C virus
genotype 1 infection and stage 4-5 chronic kidney disease (the C-SURFER study): a combination phase 3 study. Lancet. 2015; 386:1537-45.
10. Yeh WW, Caro C, Guo Z, et al. Pharmacokinetics of Co-Administered HCV Protease Inhibitor Grazoprevir (MK-5172) and NS5A Inhibitor Elbasvir (MK-8742) in Volunteers With End-Stage Renal Disease on Hemodialysis or Severe Renal Impairment Not on Hemodialysis. AASLD 2014. Poster 1940.
11. Ferrante S, Elbasha EH, Greaves W, et al. Projected Long-term impact of Grazoprevir (GZR, MK-5172)/Elbasvir (EBR, MK-8742) in
Treatment-naive and Treatment-experienced Patients with Hepatic C Virus Genotype 1 infection and Chronic Kidney Disease. AASLD
2015. Abstract 727.
[Overview su grazoprevir/elbasvir: aggiornamento da AASLD 2015. G. Rizzardini, G. Taliani]
Questo numero di ReAd files è stato realizzato con il contributo incondizionato di:
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