Documento Appropriatezza AIRO - AIRO associazione italiana

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ASSOCIAZIONE ITALIANA DI RADIOTERAPIA ONCOLOGICA
L’APPROPRIATEZZA IN RADIOTERAPIA ONCOLOGICA:
INDICAZIONI E CONSIDERAZIONI
DELL’ASSOCIAZIONE ITALIANA DI RADIOTERAPIA
ONCOLOGICA (AIRO)
Versione 01.2012
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CONSIGLIO DIRETTIVO AIRO
Presidente
Giovanni Mandoliti
Presidente Eletto
Riccardo Maurizi Enrici
Consiglieri
Marco Lioce
Giovanna Mantello
Stefano Pergolizzi
Luciano Pompei
Marta Scorsetti
Marco Stefanacci
Elvio Russi
Segretario Presidenza
Giovanni Pavanato
Rappresentante MED 36
Stefano Maria Magrini
Rappresentante SNR
Francesco Lucà
Segretario Amministrativo
Vittorio Donato
COMMISSIONE SCIENTIFICA AIRO
Coordinatore
Umberto Ricardi
Componenti
Renzo Corvò
Domenico Genovesi
Lorenzo Livi
Alessio G. Morganti
Mauro Trovò
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1. Perché questo documento?
L’AIRO, quale Società degli Oncologi Radioterapisti, ritiene opportuno definire la propria visione
sull’appropriatezza applicata alla Radioterapia Oncologica attraverso un documento destinato al
pubblico, a specialisti di altre discipline e agli amministratori di aziende ospedaliere e sanitarie; si
tratta infatti di tematiche che toccano interessi molteplici (in primo luogo quelli dei pazienti).
Questo documento vuole pertanto essere un primo contributo informativo, ovviamente non esaustivo,
a proposito delle nuove tecnologie disponibili e delle nuove indicazioni alla radioterapia, sia come
unica modalità di cura, sia in associazione a chemioterapia, a terapie biologiche “mirate” (“target
therapy”) e a chirurgia.
L’Oncologo Radioterapista è per definizione lo specialista esperto nell’impiego delle radiazioni
ionizzanti (Dlgs 187/2000), da sole o in combinazione con i farmaci, per la cura del cancro.
L’Associazione Italiana di Radioterapia Oncologica (AIRO) vuole con questo documento richiamare la
necessità di trattamenti qualitativamente adeguati sia nell’ambito della prescrizione, sia in quello della
impostazione e della esecuzione e suggerire standard operativi di livello elevato, anche in un momento
caratterizzato da una profonda crisi economica.
Nelle pagine seguenti saranno quindi affrontate, dopo una breve introduzione, tematiche specificamente
legate ad aree più o meno controverse, riferite in particolare all’impiego adeguato e appropriato di nuove
apparecchiature e tecnologie o di nuove indicazioni alla radioterapia.
Poiché il documento è pensato per essere fruito dal pubblico, da specialisti e amministratori, le parti di
interesse più generale sono riportate di seguito, mentre quelle che costituiscono approfondimenti,
metodologici e non, oppure note tecniche, sono incluse, per semplicità di consultazione e per una lettura più
agile, in un Glossario di termini tecnici e appaiono in corsivo minuscolo. Per una più facile fruizione del
testo, in azzurro sono riportati i richiami a questi approfondimenti,
Una Commissione promossa dalla prestigiosa rivista “Lancet Oncology” al fine di produrre un rapporto ad
hoc sulla appropriatezza delle cure e composta da prestigiosi oncologi, farmacologi, epidemiologi, membri di
Autorità regolatorie (Agenzia Europea del Farmaco, EMA), nonché da associazioni di pazienti ed altri
portatori di interessi (“stakeholder”), conclude così’ nell’ottobre 2011: “Non è più tollerabile politicamente
la disuguaglianza nell’accesso a cure oncologiche sostenibili. I professionisti coinvolti nella lotta al cancro e
l’industria devono assumersi la responsabilità di non accettare evidenze scientifiche al di sotto degli standard
e un’etica a favore di benefici anche molto piccoli a qualsiasi costo; piuttosto, abbiamo bisogno di prezzi
giusti e di un reale valore delle nuove tecnologie” (Lancet Oncology, 12: 10, 933, 2011).
Le principali Società oncologiche statunitensi, quella degli oncologi clinici (American Society for Clinical
Oncology, ASCO) e quella degli oncologi radioterapisti (American Society for Radiation Oncology, ASTRO)
hanno assunto già da tempo la responsabilità di azioni positive in questo contesto, quali quelle richiamate nel
Glossario. Anche l’AIRO intende avviare un percorso di questo tipo.
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2. Introduzione
L’attuale situazione socio-politica è caratterizzata da una grave crisi economica, che ha prodotto una
contrazione delle risorse destinate alla sanità in tutti i Paesi, ma in particolare in quelli che godono di
un livello elevato di benessere economico (“high income countries”), tra i quali va annoverata l’Italia.
E’ interessante notare che tale contrazione si è avuta a prescindere dal modello di sistema sanitario: negli
Stati Uniti come in Europa ed anche nel nostro Paese. Allo stesso tempo, l’impetuoso sviluppo tecnicoscientifico ha avuto come conseguenza indesiderata l’aumento dei costi (per nuovi farmaci, nuove
tecnologie, per una diversa visione delle cure palliative e di quelle cosiddette “di fine vita” e anche per i
programmi intensivi di controlli clinici periodici - follow up - dopo la cura). Ciò è accaduto soprattutto negli
“high income countries”, che hanno sinora conosciuto (e tollerato) una crescita poco controllata della spesa
sanitaria. Oggi “…molte nazioni stanno limitando l’accesso a trattamenti e programmi di assistenza per
garantire il pareggio del bilancio dei loro sistemi sanitari… con modalità molto diverse fra loro… non
sempre basate su un dibattito razionale… o sul solido buonsenso clinico” (Collingridge D., in: “Delivering
affordable cancer care in high income countries”, Lancet Oncology, 12: 10, pp. 923-924, 2011).
Ciò vale in particolare per la cura del cancro, della quale la radioterapia è una componente
indispensabile, utilizzata in circa il 60-70 % degli ammalati (Warren, JR et al., Evaluation of trends in the
cost of initial cancer treatment, J Natl Cancer Inst, 2008; 100: 888-897); il suo fabbisogno è però stimato
come superiore a questi valori, anche a causa delle nuove indicazioni e dell’invecchiamento della
popolazione, e si stima possa crescere del 20-25% entro il 2020 negli USA (Smith, BD The future of
radiation oncology in the United States from 2010 to 2020: will supply take pace with the demand? Journal
of Clinical Oncology, 2010; 28:5160-5165).
La spesa per le apparecchiature impiegate in radioterapia non è certo la più rilevante tra quelle
necessarie per garantire gli attuali livelli di assistenza in ambito oncologico. La spesa per i farmaci è
certamente più elevata, ed essi sono impiegati anche dall’oncologo radioterapista, in combinazione,
secondo varie modalità, con le radiazioni ionizzanti. Tuttavia, la riduzione della spesa sanitaria
comporta in ogni caso la necessità di operare scelte efficaci, che riescano cioè a garantire adeguati
livelli essenziali di assistenza (LEA), sacrificando modalità diagnostiche e terapeutiche di dubbia o
limitata efficacia a favore di quelle che producono risultati migliori, specie se i costi delle prime sono
elevati.
Ciò ha prodotto, in tutto il mondo, una spinta molto forte per la identificazione di modalità
scientifiche, organizzative, economiche, amministrative e politiche per ridurre i costi della sanità
mantenendo il principio della equità nell’accesso alle cure (“equitability”).
Vi è molta discussione su quale sia il più adeguato tra i metodi scientifici di valutazione della
appropriatezza di una terapia farmacologica o dell’impiego di una specifica nuova tecnologia in una
particolare situazione clinica. Negli approfondimenti è disponibile una sintesi delle metodologie
applicate in vari contesti.
In generale, si può affermare che tra le metodiche scientifiche per la valutazione della appropriatezza,
gli studi prospettici randomizzati (RCT) reclutano pazienti che, dopo aver espresso il loro consenso,
vengono sottoposti, in base ad un sorteggio, a uno solo fra due o più trattamenti diversi, e che sono
seguiti nel tempo per valutare quale sia, fra quelli praticati, il trattamento per loro più efficace o
meno gravato da effetti collaterali. E’ evidente che tutti i trattamenti previsti devono essere sicuri e di
efficacia già nota e che i RCT servono per evidenziare differenze di efficacia e tossicità spesso relativamente
piccole. Per tale motivo, i RCT sono rigidamente regolati, selezionano accuratamente i pazienti da trattare
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con le modalità terapeutiche che si vogliono confrontare, e pertanto non sono rivolti in genere all’insieme dei
pazienti con una data malattia; inoltre, rispondono a quesiti molto specifici e si basano, come prova di
efficacia, su test statistici. Anche se hanno prodotto informazioni molto importanti, essi sono molto costosi
da gestire e pertanto, in un’era di risorse sanitarie pubbliche limitate, sono molto spesso finanziati
dall’industria (specie quella farmaceutica). I dati derivanti dai RCT si sono talora tradotti nella approvazione,
da parte di Enti regolatori come la Food and Drug Administration (FDA) americana, di farmaci molto
costosi e che recano un beneficio estremamente discutibile in termini di sopravvivenza.
Per quanto riguarda la radioterapia, è molto difficile organizzare studi prospettici randomizzati
(RCT) che confrontino l’impiego di due apparecchiature o tecnologie per la stessa patologia. Di solito, i
RCT servono per definire i vantaggi clinici della radioterapia in un determinato settore clinico. In
questo modo, si è potuto dimostrare che la radioterapia è efficace in un grande numero di neoplasie
per le quali prima veniva impiegata scarsamente o con finalità non curativa. Ad esempio, la
radioterapia viene utilizzata oggi a scopo curativo, da sola o in combinazione con altre modalità
terapeutiche, nelle neoplasie cerebrali, nelle neoplasie del tratto digerente (esofago, stomaco,
pancreas e vie biliari, retto, canale anale) e dell’apparato urinario (vescica), nei tumori del distretto
cervico-cefalico, nei tumori polmonari, nei pazienti con cancro prostatico, nelle pazienti affette da
neoplasie ginecologiche e da neoplasie mammarie, nei linfomi e nei sarcomi.
I RCT sono stati anche impiegati per valutare la possibilità di ottenere altri benefici con la
radioterapia: tra questi, la conservazione della funzione di un organo o la riduzione della mutilazione
chirurgica (ad esempio nel caso tumori della laringe o della vescica), oppure al fine di sostituire la
chirurgia in casi in cui questa non è praticabile per controindicazioni mediche (ad esempio per i
tumori del polmone) .
Questi studi clinici producono informazioni molto rilevanti per l’insieme dei pazienti con una data
patologia ma non rispondono alla domanda circa la maggiore o minore efficacia di una
apparecchiatura rispetto ad un'altra. È chiaro però che, una volta stabilito che la radioterapia
produce un beneficio significativo a pazienti con una determinata patologia neoplastica, ci si può
chiedere quale sia la modalità tecnica migliore e se una apparecchiatura o una tecnica è più efficace di
un’altra in quella data situazione.
Una ulteriore difficoltà deriva dal fatto che spesso i costi di nuove apparecchiature sono elevati e molto
diversi fra loro. Questo tipo di studi viene incluso nel filone della cosiddetta ricerca comparativa di efficacia
(Comparative Effectiveness Research, CER). In pratica, essa si basa sulla raccolta omogenea, in archivi
centralizzati, dei dati relativi all’impiego delle diverse nuove apparecchiature per ogni data patologia
neoplastica. Questa raccolta dati può essere organizzata senza le rigide regole dei RCT, ad esempio sulla
base di studi osservazionali o di “pragmatic clinical trials”, che richiedono la collaborazione di molti Centri
diversi per raccogliere un numero di casi sufficiente per l’analisi, esplorando anche il lato pratico dell’uso
della nuova tecnologia (costi, durata dei trattamenti, etc.). I risultati sono ovviamente sprovvisti della
accuratezza di analisi dei RCT, ma veicolano comunque una grande quantità di informazioni sulla efficacia
delle nuove apparecchiature nel “mondo reale” dei Centri Oncologici, senza limitarsi a considerare
solamente un sottogruppo dei pazienti affetti da una determinata neoplasia. La CER rappresenta un settore
dell’ Health Technology Assessment (traducibile con Valutazione della Tecnologia Sanitaria, HTA), un
ambito multidisciplinare di analisi delle politiche sanitarie che studia le implicazioni mediche, economiche,
sociali ed etiche della diversa efficacia delle nuove tecnologie mediche. Tutti questi strumenti presentano
limiti considerevoli accanto agli innegabili vantaggi e sono impiegati in modo crescente dalle Autorità
Sanitarie Pubbliche, soprattutto nel mondo anglosassone, ma anche nel nostro Paese.
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Infine, è possibile, per le Società Scientifiche come l’AIRO, fornire linee guida e revisioni critiche della
letteratura, basate sul giudizio di commissioni appositamente identificate di oncologi radioterapisti esperti e
di diversa estrazione, composte col metodo della revisione fra pari (“peer review”), in merito a tematiche
attuali.
Spesso, però, nonostante queste attività, l’opinione pubblica non è messa in condizione di
comprendere il punto essenziale, e cioè l’utilità della radioterapia per ogni specifica patologia
tumorale (e i grandi progressi clinici realizzati in molti campi) mentre viene sottoposto ad un
“bombardamento” di informazioni (spesso poco comprensibili e non contestualizzate) sulle diverse
apparecchiature e modalità tecniche per realizzarla.
Il prossimo paragrafo intende affrontare precisamente questa tematica, talora eccessivamente enfatizzata dai
mass media, che talora preferiscono illustrare la disponibilità di una nuova (e costosa) apparecchiatura,
piuttosto che lo sviluppo di una nuova (e spesso importante) indicazione clinica per la radioterapia.
È in ogni caso fondamentale la consapevolezza, da parte dell’oncologo radioterapista e dei suoi
interlocutori, della necessità di un giudizio complessivo sulla opportunità clinica di impiegare una
specifica modalità radioterapica o una determinata combinazione di farmaci e radioterapia in quel
particolare paziente, che tenga conto della efficacia della cura, nel confronto con le altre
eventualmente disponibili e anche del suo costo (per il paziente, in termini di effetti collaterali e, per la
società, in termini economici).
E’ pertanto fondamentale per il paziente affidarsi ad un giudizio clinico esperto piuttosto che
“cercare” l’apparecchiatura più costosa e moderna disponibile per la sua malattia. Se
un’apparecchiatura di quel tipo è utile e non è disponibile, il consiglio di rivolgersi ad un Centro che
ne dispone gli sarà dato dallo stesso oncologo radioterapista.
Il core curriculum approvato dalla European Society for Radiotherapy and Oncology (ESTRO) mette
infatti al centro della professionalità dell’oncologo radioterapista una serie di competenze, tra le quali è ben
presente quella legata all’uso appropriato delle risorse. L’AIRO ha sottoscritto, insieme a una trentina di
altre Società Scientifiche Europee, questo documento, alla cui stesura ha fattivamente contribuito, e ha
inoltre dedicato e dedicherà in maniera sitematica a queste tematiche una serie di incontri a valenza
formativa; queste competenze sono d’altra parte ampiamente incluse nei programmi formativi delle Scuole di
Specializzazione in Radioterapia Oncologica italiane.
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3. Le nuove tecniche e le nuove
appropriatezza.
apparecchiature per radioterapia. Diffusione, impiego,
L’aumento della dose al tumore (“dose escalation”) migliora l’efficacia della radioterapia in diversi tipi
di neoplasie maligne riducendo quanto più possibile la dose agli organi sani circostanti. In questo
modo è possibile incrementare il numero di pazienti guariti senza complicazioni (“uncomplicated
tumor control”), e quindi migliorare il cosiddetto “indice terapeutico” del trattamento.
Per realizzare questo obiettivo fondamentale, si sono rese disponibili negli ultimi anni modalità
tecniche molto diverse fra loro. Nel Glossario è riportata una sintetica descrizione delle nuove tecniche
radioterapiche e delle apparecchiature ad alta tecnologia introdotte recentemente in radioterapia
oncologica.
Tra le tecniche radioterapiche innovative possono essere annoverate la radioterapia a modulazione di
intensità (IMRT), la IMRT volumetrica (VMAT), la radioterapia guidata dalle immagini (IGRT), le
tecniche sterotassiche “body” e “brain”, la adroterapia.
Tra le apparecchiature ad alta tecnologia sono annoverate la tomoterapia elicoidale (Tomotherapy™),
il Cyberknife™, il Gammaknife™, il Vero™, il TrueBeam™, Axesse™, le apparecchiature per
adroterapia (protonterapia e terapia con ioni), oltre naturalmente agli acceleratori lineari dotati della
tecnologia necessaria per tecniche IMRT, IMRT volumetrica e IGRT, nonchè stereotassiche “body” e
“brain”.
Per migliorare i risultati clinici, una possibile alternativa all’impiego di dosi più elevate è data
dall’associazione della radioterapia con farmaci in grado di potenziare l’effetto della radioterapia. Essi
possono essere dei chemioterapici “tradizionali” (come ad esempio il cisplatino od il fluorouracile)
oppure agenti biologici (definiti nel loro insieme “targeted therapies”).
Dal punto di vista del paziente e del sistema sanitario, il criterio fondamentale per formulare un
giudizio sull’opportunità di una determinata scelta terapeutica è quello della appropriatezza clinica,
che riguarda ogni atto medico e quindi anche quelli utilizzati dall’oncologo radioterapista. Tali azioni
devono essere efficaci, appropriate per il paziente e produrre benefici superiori ai possibili effetti
collaterali. Le tecniche più o meno sofisticate e le apparecchiature rappresentano pertanto solo uno
strumento per realizzare un atto medico clinicamente appropriato.
Vi è un consenso generalizzato sulla buona performance tecnica delle nuove apparecchiature e delle
modalità di trattamento radioterapico che possono essere realizzate grazie al loro impiego. Allo stato
attuale delle conoscenze, tutte le tipologie di apparecchiatura installate appaiono sicure per l’utilizzo
clinico e, in modalità diverse, capaci di raggiungere l’obiettivo di un aumento della dose al tumore e
della sua riduzione negli organi sani vicini. Tuttavia, l’entità del conseguente guadagno in termini di
“indice terapeutico” muta nelle diverse situazioni cliniche e, sfortunatamente, in alcuni casi, nessuna
tecnica innovativa è in grado di fornire soluzioni adeguate alla finalità (curativa o palliativa) del
trattamento. Inoltre, non è ancora del tutto chiara l’entità dei vantaggi clinici a lungo termine che le
nuove tecniche/apparecchiature possono offrire in molte situazioni cliniche, in considerazione del fatto
che la maggior parte di esse sono state introdotte solo recentemente.
La professionalità dell’oncologo radioterapista è pertanto fondamentale per decidere se è necessario
ed opportuno che quel singolo paziente venga trattato con l’una o l’altra tecnica od apparecchiatura
innovativa, attraverso lo strumento della visita di radioterapia oncologica. Si tratta di una valutazione
oncologica globale in occasione della quale viene definito l’iter terapeutico e scelta la modalità di
realizzazione tecnica del trattamento radioterapico, anche in rapporto alle altre modalità terapeutiche
impiegate dall’oncologo radioterapista o da altri specialisti (chemioterapia o target therapy, chirurgia).
L’impiego di nuove tecnologie può in definitiva venire privilegiato per una serie di motivi:
1. La possibilità, documentata anche da studi clinici a lungo termine, di ottenere un effettivo
miglioramento dell’indice terapeutico nel caso di una determinata patologia tumorale;
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2. L’opportunità di realizzare un trattamento altrimenti non praticabile (ad esempio, perché una
specifica tecnica/apparecchiatura consente trattamenti più rapidi ed impone meno limiti al
trattamento di pazienti che hanno difficoltà a mantenere a lungo l’immobilità);
3. La possibilità che le teoriche potenzialità di miglioramento della distribuzione della dose nei
tessuti, grazie ad una particolare tecnica/apparecchiatura, si traducano effettivamente in un
vantaggio clinico, anche se quest’ultimo non è dimostrato/verificato da studi a lungo termine o
grazie al trattamento di un numero elevato di pazienti.
E’ evidente che la forza dell’indicazione al trattamento è maggiore nei primi due casi che non nel
terzo, anche se la semplice dimostrazione (con il “treatment planning system”) che con la tecnica
innovativa si prevede una migliore distribuzione della dose nei tessuti può suggerire il suo impiego.
L’oncologo radioterapista dispone delle conoscenze necessarie per stimare l’entità del vantaggio
clinico che si può ottenere con una specifica tecnica rispetto all’altra, anche nei casi meno
frequentemente incontrati nella pratica clinica, e quindi la indicazione ad una tecnica specifica e la sua
appropriatezza. Va tenuto presente infatti che il progressivo accumulo di dati scientifici e clinici rende
la valutazione della appropriatezza un processo dinamico; ciò che non è appropriato oggi potrebbe
esserlo domani, una volta disponibile una quantità sufficiente di informazioni circa un determinato
impiego clinico di una specifica metodica, e viceversa.
Molti dati sembrano comunque suggerire che l’impiego di tecniche IMRT (statiche o di movimento)
determina un vantaggio in diversi tipi di tumore maligno rispetto alle tecniche di radioterapia
conformazionale tridimensionale, che tuttavia rimangono uno standard terapeutico nella maggior parte
delle situazioni cliniche. Ad esempio, tecniche IMRT hanno dimostrato la loro sicurezza e consentito
l’utilizzo della dose escalation nel caso dei tumori prostatici; ciò si è tradotto in un miglioramento dei
risultati clinici, soprattutto in alcuni sottogruppi di pazienti e per quanto riguarda la riduzione della
tossicità del trattamento. Dati analoghi vengono riportati anche per alcuni tumori del distretto
otorinolaringoiatrico (tumori dell’orofaringe e della rinofaringe). Anche in altri tumori, come nel
tratto gastroenterico (pancreas e retto) o nelle neoplasie della cervice uterina, vi sono elementi a
favore dell’impiego della IMRT, anche se supportati da dati quantitativamente e qualitativamente
minori.
Le diverse modalità tecniche IMRT possono essere associate a tecniche di radioterapia guidata dalle
immagini per la verifica del corretto posizionamento del paziente durante le singole sedute di
trattamento.
Apparecchiature come quelle per Tomotherapy™, il Cyberknife™, il Vero™, Axesse™, TrueBeam™ e
anche alcuni tipi di Acceleratori lineari con sistemi appositi di acquisizione di immagini tomografiche
computerizzate sono in grado di realizzare tecniche IGRT. Il vantaggio di queste tecniche è costituito
dalla possibilità di ridurre il “margine” di tessuto sano che circonda il volume bersaglio tumorale e
che deve ricevere una dose elevata per garantire che il tumore stesso sia sempre trattato con dose
terapeutica prescritta. Ciò avviene in quanto i sistemi IGRT consentono un più accurato
posizionamento del paziente nelle singole frazioni e di conseguenza una riduzione ed una maggiore
sicurezza del citato “margine di sicurezza”. La potenziale riduzione di tossicità ha incoraggiato
l’impiego di queste tecniche nel trattamento di numerose neoplasie maligne.
In rapporto alla disponibilità di dati relativi alle tecniche IMRT, la tecnologia IGRT appare meno
documentata dal punto di vista della valutazione clinica a lungo termine, anche se sono ormai
disponibili dati che depongono per una possibile indicazione di queste tecniche nel 20% circa delle
neoplasie maligne, almeno di alcuni distretti corporei (prostata, polmone, pancreas, distretto
otorinolaringoiatrico, cervello) (Regione Emilia Romagna, Agenzia sanitaria e sociale regionale, Dossier
199-2010).
La radiochirurgia stereotassica (SRS, stereotactic radiosurgery), è stata utilizzata per decenni nel
trattamento delle metastasi cerebrali e di una varietà di altri tumori cranici e per disordini funzionali;
la sua efficacia e il suo profilo di tossicità sono state ben descritte e il suo ruolo ben definito come
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quello di una tecnica capace di ottenere una elevata percentuale di controllo locale e, in casi clinici
selezionati un miglioramento della sopravvivenza (Solberg, T et al., Quality and safety considerations
in stereotactic radiosurgery and stereotactic body radiation therapy: executive summary. Practical
Radiation Oncology 2012, 2, 2-9; si tratta del riassunto operativo di uno dei “libri bianchi” prodotti
dall’ASTRO sulle nuove tecniche radioterapiche). La stessa fonte riassume così il giudizio sulla
radioterapia stereotassica “body” (stereotactic body radiation therapy, SBRT) : “L’efficacia della SBRT è
stabilita per una varietà di condizioni cliniche come trattamento a presentazione di alcuni specifici
tumori maligni in stadio iniziale o come trattamento per tumori selezionati in pazienti con malattia
oligometastatica (che presenta solo poche metastasi), per tumori benigni particolari localizzati
all’interno o in prossimità del sistema nervoso centrale, o per tumori recidivati in sedi anatomiche già
irradiate. Sia la SRS, sia la SBRT sono metodiche complesse, richiedono l’impiego di personale
competente ed esperto e una attenta definizione delle procedure tecniche e di controlli di qualità.
Queste tecniche possono essere realizzate con una varietà di apparecchiature (LINAC, Gamma-knife™
,Cyber-knife™, Tomotherapy™, TrueBeam™,Axesse ™).
Per quanto riguarda la adroterapia, essa necessita di apparecchiature costose e complesse.
L’Italia si è dotata di Centri per adroterapia, che allo stato attuale hanno l’autorizzazione a trattare
patologie selezionate quali i cordomi ed i melanomi della coroide (una struttura anatomica oculare),
tumori rari per i quali vi è un consenso unanime sulla appropriatezza ed efficacia di questa modalità
terapeutica. Il programma di sviluppo dei Centri di Adroterapia italiani prevede una progressiva
implementazione della metodica, attraverso la collaborazione con la rete italiana dei Centri di
Radioterapia, per gli altri impieghi clinici, potenzialmente promettenti, sinora studiati negli USA, in
Giappone, in Francia ed in Germania. Si prevede che, a regime, secondo protocolli clinici che
andranno con il tempo a definirsi, possano essere trattate con adroterapia nel nostro Paese un numero
maggiore di pazienti.
In relazione alla notevole differenza dei costi di acquisizione, installazione ed esercizio delle diverse
apparecchiature per IGRT, solo la valutazione a lungo termine di dati clinici raccolti prospetticamente
potrà fornire accurate indicazioni di appropriatezza non solo clinica ma anche tecnica.
Alcune Regioni italiane, come l’Emilia Romagna, hanno promosso e finanziato studi prospettici di
questo tipo nei Centri di Radioterapia.
Una netta maggioranza degli oltre 300 acceleratori lineari in esercizio clinico in Italia ha la
potenzialità per trattamenti 3D-CRT e buona parte di essi anche per tecniche IMRT. Poiché le
apparecchiature con potenzialità IGRT sono state introdotte nel nostro sistema sanitario più
recentemente di quelle capaci di trattamenti IMRT, il loro numero sul territorio nazionale è inferiore
anche se la loro diffusione non è trascurabile. Gli acceleratori lineari con sistemi IGRT (Elekta™,
Siemens™ e Varian™) sono oltre 50, le apparecchiature per Tomotherapy™ una ventina, 6 i
Gammaknife™, 6 i Cyberknife™, 3 i Vero™ installati o in corso di installazione.
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Glossario e approfondimenti
Acceleratori lineari
Gli acceleratori lineari (e le moderne apparecchiature per telecobaltoterapia, che hanno però una diffusione
molto minore) sono impiegate nella cura del cancro attraverso l’applicazione di un fascio di radiazioni
indirizzato su una specifica sede corporea del paziente (volume bersaglio). Gli acceleratori lineari (LinAc,
Fig.1) rappresentano le apparecchiature più diffuse nei Centri di Radioterapia Oncologica italiani e
possono emettere radiazioni di bassa energia (impiegate prevalentemente per la cura di neoplasie situate
più “superficialmente”, fra le quali i tumori della testa e del collo, della mammella o alcuni tipi di lesioni
ossee) o di alta energia (prevalentemente impiegate per il trattamento di lesioni situate in profondità come
in organi viscerali quali il pancreas o lo stomaco).
Fig. 1: Schema di un tipo di acceleratore lineare. La testata include il collimatore, grazie il quale viene
sagomato il fascio di radiazioni indirizzato su una specifica sede corporea del paziente, che viene
posizionato sul lettino di trattamento
Il fascio può essere opportunamente “sagomato” tramite l’impiego di schermature fisse (oggi piuttosto di
rado) oppure tramite collimatori multilamellari (insieme di lamelle inserite nella testata dell’apparecchio
che, muovendosi lungo la sezione del fascio ne delimitano i “contorni” - Figg. 1 e 2).
Fig. 2: Un collimatore multi lamellare. Le singole lamelle delimitano i contorni del fascio (in questo caso un
semplice quadrato).
Questo tipo di apparecchiature rappresenta oggi uno standard tecnico. Esse consentono di effettuare in
sicurezza la quasi totalità dei trattamenti radioterapici necessari secondo le principali linee guida cliniche.
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Adroterapia
Per adroterapia si intende la moderna tecnica di radioterapia che utilizza fasci di adroni, ossia particelle
elementari. Nella pratica clinica si impiegano oggi protoni (protonterapia) ossia particelle subatomiche con
carica elettrica di segno positivo e nuclei atomici, anch’essi di carica positiva, come gli ioni carbonio
(nuclei del carbonio-12). Il maggior vantaggio dell’impiego degli adroni è quello di concentrare la dose
rilasciata ai tessuti in uno spazio circoscritto, risparmiando i tessuti circostanti. Inoltre, gli ioni hanno una
efficacia biologica relativa (EBR), cioè un effetto biologico sul tumore da 1,3 a 4,5 volte superiore a quella
dei raggi X, a parità di dose fisica rilasciata al tumore. Le apparecchiature per produrre fasci di protoni e di
ioni sono molto complesse e costose (ad esempio sincrotroni, come quella installata a Pavia). La
protonterapia si è diffusa come pratica clinica solo alla fine degli anni ’90 e ancor oggi i Centri che la
praticano sono pochi. In Italia, ad esempio, una apparecchiatura è recentemente entrata in funzione a Pavia
(CNAO, Centro Nazionale Adroterapia Oncologica) anche a seguito di uno specifico rilevante investimento
pubblico. Il Centro dispone della potenzialità per trattamenti con protoni e ioni, anche se allo stato attuale
le indicazioni approvate si limitano ad alcuni tumori intracranici. Un altro Centro dedicato alla
protonterapia è di prossima apertura a Trento. L’esperienza di trattamenti adroterapici è assai più limitata
di quella con fasci di radiazioni X (come quelli degli acceleratori lineari) e sono in corso di definizione le
indicazioni più appropriate al trattamento con questo tipo di radiazioni, tanto che molti Centri di
adroterapia sono dotati di specifici laboratori di ricerca pre-clinica che studiano gli effetti biologici delle
radiazioni prodotte. Tuttavia, per alcune indicazioni (alcune presentazioni dei cordomi, tumori oculari
come i melanomi della coroide) la protonterapia sembra essere un trattamento elettivo. Per altre, le
esperienze cliniche in corso sembrano promettenti. L’Italia partecipa con lo CNAO , insieme ai Centri di
Heidelberg, Wiener Neustadt, Lione e Stoccolma, alla piattaforma europea “ENLIGHT” (European
Network for Light Ion Therapy) che studia le applicazioni della adroterapia. Sono in atto fruttuose
collaborazioni con Centri giapponesi che hanno una maggiore esperienza di adroterapia. Vi sono stime che
“a regime” vi possano essere indicazioni per un trattamento elettivo con adroterapia di circa 2000 pazienti
l’anno in Italia (l’equivalente circa del reclutamento di pazienti di un grande centro regionale di
riferimento). Naturalmente ciò non esclude l’impiego di questa modalità terapeutica in altri casi, sia pure
con indicazioni meno evidenti. L’oncologo radioterapista è il professionista responsabile di questo tipo di
trattamenti ed anche la figura professionale in grado di definire le indicazioni.
Appropriatezza Esistono diverse definizioni di appropriatezza; il termine è stata impiegato dall’entrata in
vigore Decreto Legislativo n. 502 sul "Riordino della disciplina in materia sanitaria", poichè il processo di
aziendalizzazione delle strutture sanitarie ha fatto emergere problematiche sulla qualità e sulla giusta
allocazione delle risorse. Con l’introduzione dei Livelli Essenziali di Assistenza (LEA) è emersa l’esigenza
di garantire ai cittadini un servizio sanitario omogeneo in termini di quantità e qualità delle prestazioni
erogate e di individuare il corretto livello di erogazione dei servizi resi. Il termine appropriatezza compare
sulla scena internazionale nel 1994 in seguito alla pubblicazione sul British Medical Journal di un
editoriale dal titolo “Appropriateness: the next frontier” che proponeva questa nozione per orientare
amministratori e clinici. Anche se non esiste una definizione univoca del termine appropriatezza possiamo
attribuirgli il senso di “fare la cosa giusta, al momento giusto, alla persona giusta, nel modo giusto e al
costo giusto”. Una maggiore appropriatezza non è in sé finalizzata a ridurre i costi della sanità né a ridurre
l’accesso alla prestazioni, ma ad ottimizzare l’utilizzazione delle risorse ed in definitiva a migliorare il
livello di salute sia del singolo sia della popolazione.
APPROPRIATEZZA CLINICA O SPECIFICA: una prestazione viene considerata appropriata da un punto
di vista clinico quando è efficace, indicata per il paziente che la riceve e produce benefici superiori ai
possibili effetti negativi.
APPROPRIATEZZA PRESCRITTIVA: può essere considerata un aspetto dell’appropriatezza clinica ed è
legata al comportamento del clinico quando prescrive una terapia o un’indagine diagnostico-strumentale; è
legata alle abitudini prescrittive dei medici e al modo con cui essi reagiscono alla necessità di aggiornarsi.
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APPROPRIATEZZA ORGANIZZATIVA: una prestazione viene considerata appropriata da un punto di vista
organizzativo quando la prestazione più efficace, più sicura, più gradita e meno costosa viene erogata nel
miglior contesto possibile.
APPROPRIATEZZA SCIENTIFICA: rappresenta il grado di attendibilità scientifica delle conoscenze sulle
quali il medico basa le proprie decisioni.
APPROPRIATEZZA ETICA: una prestazione viene considerata eticamente appropriata quando tiene in
debito conto l’aspetto umano e deontologico del rapporto medico-paziente e le conseguenze del gesto
tecnico e professionale nella situazione data
APPROPRIATEZZA TECNICA: l’appropriatezza tecnica si occupa di valutare sia la adeguatezza della
tecnologia medica, sia la corretta tecnica, tenendo conto di principi quali la sicurezza, la efficacia, il costo,
il rapporto costo-beneficio e le implicazioni di tipo etico e di tipo legale.
ASCO
La American Society of Clinical Oncology (Società Americana di Oncologia Clinica) da tempo conduce una
battaglia per l’uso appropriato delle risorse. Gli Stati Uniti devono far fronte ad un costo per la spesa
sanitaria superiore a quello di tutti gli altri Paesi (18% del PIL, 11.000 dollari pro capite, contro ad
esempio i 5.000 dollari pro capite dell’Australia). Tra le iniziative, quella più recente, “Choosing wisely”,
“Scegliere saggiamente”, suggerisce agli oncologi americani scelte molto nette e dalla importante ricaduta
economica. Le 5 principali scelte, ormai da tempo ribadite includono: l’astensione dall’uso di terapie
“attive” in pazienti che non hanno avuto benefici in precedenza da altri trattamenti oncologici, non
eleggibili per studi clinici, estremamente defedati (ECOG PS 3 o 4) e per i quali non vi sono forti evidenze di
efficacia per ulteriori trattamenti; la rinuncia all’impiego di PET, TC e scintigrafia ossea
nell’inquadramento iniziale di pazienti con cancro prostatico o mammario a basso rischio di metastasi, la
rinuncia al trattamento con farmaci biologici per contrastare il rischio di un calo del numero dei globuli
bianchi e conseguente comparsa di febbre (“neutropenia febbrile”) in pazienti con un rischio di sviluppare
questa complicanza < 20%. Queste raccomandazioni, per quanto relativamente drastiche, sono recepite
dalla maggior parte delle linee guida nazionali ed internazionali e derivano il loro possibile impatto
economico, fra l’altro, dal fatto che negli Stati Uniti, secondo stime attendibili, la spesa maggiore nel
trattamento del cancro si è avuta nel 2010 per i tumori della mammella, della prostata, del colon retto e dei
linfomi (ASCO Connection, ASCO Members perspectives on the “Top Five” List in Oncology, July 2012,
p.16; Sullivan R., et al. , “Delivering affordable cancer care in high income countries”, Lancet Oncology,
12: 10, pp. 934-935, 2011). Il significato più profondo di questa presa di posizione va ricercato nella
convinzione che i risparmi conseguiti attraverso questa strada debbono essere impiegati per coprire le spese
di altri interventi diagnostici e terapeutici, che globalmente producono maggiori vantaggi ai pazienti.
ASTRO
American Society for Radiation Oncology (Società Americana di Oncologia Radioterapica). Ha dedicato
all’appropriatezza numerosi interventi sia nella comunità professionale degli oncologi radioterapisti, sia
come attività di “lobbying” verso il governo, per ottenere la tutela della professionalità degli iscritti nella
scelta delle indicazioni appropriate alla radioterapia e naturalmente nella scelta delle modalità tecniche più
adeguate per realizzare il trattamento radioterapico. Valga per tutte la seguente citazione dalla rivista
societaria “Astronews”: “Gli Stati Uniti spendono pro capite in assistenza sanitaria il doppio di qualsiasi
altra Paese occidentale ma i risultati (“outcomes”) non sono superiori. Il ricorso eccessivo alla tecnologia
costosa è sicuramente una delle cause di questa differenza. La radioterapia, così come molte altre specialità,
è perciò sotto esame, e l’ASTRO riconosce che ciò è utile. Noi condanniamo il ricorso eccessivo alla
tecnologia costosa in contesti clinici non appropriati e stiamo sviluppando un “portfolio” di documenti di
buona pratica che dovranno aiutare a risolvere questi problemi fornendo parametri generali ma credibili
per l’uso appropriato di queste tecnologie costose nel miglior interesse dei pazienti.” (Anthony Zietman,
Presidente ASTRO, Astronews, 2011).
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AxesseTM
Si tratta di un moderno acceleratore lineare, dotato di sistema di verifica mediante kV-CBCT (IGRT), di un
sofisticato sistema di conformazione e modulazione del fascio con lamelle di 4 mm (Beam Modulator), e di
un particolare lettino di trattamento definito 6D con la possibilità di correggere il posizionamento del
paziente anche in funzione di vettori quali pitch, jaw, roll.
È un acceleratore dedicato elettivamente a trattamenti radiochirurgici e stereotassici, eseguibili anche in un
contesto “frameless”, oltrechè a trattamenti con tecniche volumetriche di modulazione di intensità.
Fig. 3: Axesse™
Comparative Effectiveness Research, CER
“L’essenza della “comparative effectiveness research (CER)” per la radioterapia oncologica sta nel
comprendere quali interventi terapeutici “funzionano”, per quali pazienti e quali condizioni. La CER è stata
definita come la effettuazione di ricerche che confrontano i benefici e i pericoli dei diversi interventi e delle
strategie per prevenire, diagnosticare, trattare e seguire nel tempo condizioni mediche in condizioni di
“mondo reale” (ovvero, al di fuori del contesto rigidamente controllato degli studi prospettici randomizzati
“classici” o RCT). Essa è particolarmente rilevante per la radioterapia oncologica, un settore
caratterizzato da continue innovazioni tecnologiche che hanno condotto a miglioramenti misurabili nella
sopravvivenza e nella qualità della vita” [JE Bekelman et al, Practical Radiation Oncology (2011),1, 7280]. Tra gli strumenti CER, gli studi osservazionali, “observational research studies” (OBS), che, rispetto
ai RCT possono arruolare un grande numero di pazienti a costi inferiori e valutare l’efficacia
dell’intervento sanitario nei diversi sottogruppi di pazienti affetti da una specifica neoplasia. Tuttavia, essi
spesso si basano su dati non omogenei o sprovvisti di tutti i dettagli tecnici richiesti per l’analisi. Un altro
strumento sono i “pragmatic clinical trials” (PCT)”, o studi clinici “pragmatici”; si tratta di studi
randomizzati che valutano i pazienti prospetticamente, ma in condizioni di “mondo reale” (scarsa selezione
dei pazienti a parte l’indicazione al trattamento; diversi Centri che trattano i malati aderisce allo studio,
vengono seguite le linee guida di buona pratica medica e il quesito clinico e tecnico ha una diretta rilevanza
per la pratica).
Core curriculum ESTRO
Disponibile sul Sito dell’ESTRO , European Society for Radiotherapy and Oncology, all’indirizzo:
http://www.estro-education.org/europeantraining/Pages/EuropeanCurricula.aspx.
Cyberknife ™
La specificità di questa apparecchiatura per radioterapia stereotassica è rappresentata dal fatto che la
sorgente di radiazioni è montata su un robot “industriale” e consiste di un acceleratore lineare di energia
pari a 6 MV; questa soluzione consente una ampia libertà di movimento della sorgente di radiazioni nello
spazio attorno al paziente ed il fascio può provenire dalle diverse posizioni dello spazio intorno al lettino di
trattamento. Sistemi di rivelazione delle radiazioni sono collocati su supporti attorno al paziente,
consentendo l’acquisizione di immagini radiologiche. Nel caso di bersagli tumorali intracranici, tali
immagini sono confrontate con una “libreria” di immagini radiologiche del cranio e, una volta effettuato il
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confronto, attraverso un apposito algoritmo di calcolo, un computer definisce gli spostamenti che il braccio
robotico deve compiere per indirizzare la sorgente di radiazioni verso il bersaglio. Nel caso di tumori che
interessano le “parti molli” del corpo (i tessuti non ossei al di fuori del cranio) è necessario il
posizionamento di alcuni “markers” (piccoli elementi metallici) nel contesto o in vicinanza del bersaglio
tumorale. In questo caso, quando sono state ottenute le immagini radiologiche che evidenziano i “markers”,
anche la posizione del tumore relativamente ai “markers” è definita di conseguenza e il computer può
indirizzare opportunamente il fascio di radiazioni grazie al movimento del robot. La durata della singola
seduta di trattamento con il Cyberknife ™ è lunga in rapporto alle normali sedute di trattamento
radioterapico e la dose totale di radiazioni è normalmente suddivisa in un numero limitato di frazioni. La
figura 4 illustra il Cyberknife ™ .
Fig. 4: Cyberknife ™
EMA, Agenzia Europea per i Medicinali
(dall'inglese European Medicines Agency EMA, precedentemente conosciuta come European Agency for the
Evaluation of Medicinal Products EMEA) è l'agenzia comunitaria dell'Unione Europea per la valutazione
dei medicinali.
European Society for Radiotherapy and Oncology (ESTRO)
La “mission” dell’ESTRO è così riassunta sul sito societario:”La mission dell’ESTRO, una organizzazione
scientifica no-profit, è quella di sviluppare ogni aspetto dell’oncologia radioterapica, dell’oncologia clinica
e delle tematiche correlate, inclusa la fisica applicata alla radioterapia, la tecnica radioterapica e la
radiobiologia”. Per far ciò, fra l’altro, si propone di “promuovere standard educativi e di pratica
professionale”.
FDA, Food and Drug Administration
FDA, “U.S. Food and Drug Administration”, è l’Agenzia per gli Alimenti e i Medicinali, un ente
governativo statunitense che definisce le regole per la messa sul mercato dei farmaci, degli alimenti, degli
integratori alimentari ecc. Esegue valutazioni prima della commercializzazione ed il monitoraggio del
prodotto dopo la immissione sul mercato, con la finalità della protezione della salute del cittadino.
Gammaknife™
Il Gammaknife™ è una apparecchiatura contenente oltre 200 piccole sorgenti radioattive costituite
dall’isotopo Cobalto-60. Esse sono disposte circolarmente attorno ad un gantry simile a quello di una TC e
le radiazioni che ne fuoriescono sono focalizzate in un punto dello spazio. Il paziente è immobilizzato
attraverso un casco cosiddetto “stereotassico”, fissato al cranio, in modo tale da posizionare il tumore nel
punto dello spazio in cui convergono i fasci di radiazioni provenienti dalle singole sorgenti radioattive.
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Fig. 5: Gammaknife™
Health Technology Assessment (traducibile con Valutazione della Tecnologia Sanitaria, HTA),
rappresenta un ambito multidisciplinare di analisi delle politiche sanitarie che studia le implicazioni
mediche, economiche, sociali ed etiche della efficacia delle nuove tecnologie mediche. Si propone come
metodo per raccordare il mondo della ricerca a quello dei politici in ambito di Autorità sanitarie nazionali o
regionali e come tale presenta aspetti controversi. È tuttavia impiegato con frequenza crescente anche se
spesso i risultati pratici prodotti sono relativamente scarsi. Tuttavia il supporto scientifico alle decisioni
politico-amministrative in ambito di sanità pubblica è spesso ricercato in conseguenza dei costi crescenti di
una decisione sbagliata. Politiche strutturate di HTA sono state avviate soprattutto dall’Inghilterra che ha
promosso programmi di ricerca attraverso il National Institute for Health Research, ma si sono diffuse
anche nel nostro Paese, seppure più limitatamente.
Ad esempio, la Regione Emilia-Romagna ha pubblicato recentemente un report, sul modello della HTA, di
due metodiche radioterapiche moderne, la IMRT e la IGRT , e sui loro vantaggi e svantaggi, rendendo
esplicite alcune indicazioni di politica sanitaria in merito (Regione Emilia Romagna, Agenzia sanitaria e
sociale regionale, Dossier 199-2010, ISSN 1591-223K, on line all’indirizzo: http//asr.regione.emiliaromagna.it/wcm/asr/collana dossier).
Il limite principale dell’HTA consiste nel fatto che le conclusioni sono spesso molto generiche e necessitano
di ulteriore approfondimento, il che richiede tempi lunghi, mentre il ritmo con cui nuove tecnologie vengono
introdotte, spesso sulla base di vantaggi potenziali, è molto elevato, ed il “ciclo vitale” di una nuova
tecnologia rischia di esaurirsi prima di una sua piena valutazione.
LEA
I Livelli Essenziali di Assistenza (LEA) sono le prestazioni e i servizi che il Servizio Sanitario Nazionale è
tenuto a fornire a tutti i cittadini, gratuitamente o dietro pagamento di una quota di partecipazione (ticket).
Metodi scientifici di valutazione della appropriatezza
Tra le metodiche scientifiche per la valutazione della appropriatezza, gli studi prospettici randomizzati
(“randomized clinical trials”, RCT) rispondono a quesiti molto specifici e spesso si sono tradotti nella
approvazione, ad esempio, da parte di Enti regolatori come la Food and Drug Administration (FDA)
americana, di farmaci molto costosi e che recano un beneficio estremamente esiguo in termini di
sopravvivenza. Ad esempio l’impiego di un anticorpo monoclonale come il panitumumab ha dimostrato un
vantaggio in termini di prolungamento della sopravvivenza senza progressione di malattia (PFS) di soli 3.5
mesi nei pazienti con trattati per il cancro colorettale metastatico rispetto agli altri ed è stato, nonostante
questo, approvato dalla FDA per l’uso clinico. Lo stesso è successo per un altro anticorpo, il cetuximab,
sempre per la stessa neoplasia (vantaggio in PFS < 2 mesi) [Hecht JR, Patnaik A, Berlin J et al.
Panitumumab monotherapy in patients with previously treated metastatic colorectal cancer. Cancer 2007;
110: 980-8; Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus
irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351: 337-45].
Da notare che il vantaggio riguarda comunque popolazioni selezionate di pazienti, e spesso vi è una scarsa
capacità dei RCT di dare risposte a quesiti più ampi. Questi studi sono inoltre costosi (anche per le rilevanti
necessità burocratiche imposte da recenti determinazioni della Comunità Europea) e spesso sostenuti dalle
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industrie farmaceutiche, le sole che possono affrontare le spese relative, riducendosi così il ruolo della
ricerca indipendente.
Peer review
La valutazione tra pari ( "peer review") indica la procedura di selezione di contributi scientifici, tramite
valutazione esperta eseguita da specialisti indipendenti del settore (ovviamente non coinvolti nella loro
stesura) per verificarne l'idoneità alla pubblicazione.
Radioterapia conformazionale tridimensionale (3D-CRT, “tridimensional conformal radiation
therapy”)
La ricostruzione tridimensionale del bersaglio neoplastico, grazie ai treatment planning systems oggi diffusi
pressocchè ubiquitariamente nei Centri di radioterapia consente di distribuire omogeneamente la dose di
radiazioni desiderata nel “bersaglio” tumorale, scegliendo la tecnica più opportuna (Fig.7).
Radioterapia “convenzionale” con fasci esterni
La radioterapia “convenzionale” con fasci esterni (2D-XRT) consiste di un singolo fascio di radiazioni
indirizzato al bersaglio tumorale da più direzioni, spesso in senso antero-posteriore e postero-anteriore
rispetto al corpo del paziente. Il fascio può essere “sagomato” nel suo contorno esterno con schermature
fisse o collimatori multilamellari al fine di proteggere gli organi sani. Spesso può essere preceduta da una
simulazione con una apparecchiatura radiologica chiamata simulatore, che riproduce le condizioni
geometriche del movimento di un LinAc e mostra la zona esposta al fascio di radiazioni rispetto ad una
immagine bidimensionale (del tutto simile ad una radiografia) della zona del corpo sede del bersaglio. I
riferimenti alla anatomia ossea della regione interessata consentono all’oncologo radioterapista di valutare
se il bersaglio è convenientemente incluso nella zona trattata con dose adeguata. Per quanto tecnicamente
superata dalla 3D-CRT, la 2D-XRT trova ancora qualche applicazione nella moderna radioterapia.
Radioterapia a modulazione di intensità (IMRT), IMRT volumetrica (Rapid Arc ™, VMAT™)
La IMRT rappresenta l’evoluzione della 3D-CRT; essa migliora la capacità di adattare la
distribuzione della dose a “bersagli” concavi, ad esempio nei casi in cui il volume bersaglio
neoplastico avvolge strutture sensibili alle radiazioni come il midollo spinale. La preparazione di
un piano di trattamento IMRT richiede software appositamente sviluppati per i TPS e più
complesso di quelli per 3D-CRT; la dose strettamente “conformata” al bersaglio viene ottenuta
modulando l’intensità del fascio di radiazioni utilizzato in modo che essa sia sempre molto più
elevata nella parte del fascio diretta verso il bersaglio che non in quella che attraversa organi sani.
Ciò avviene (per ognuno dei fasci impiegati) grazie alla scomposizione del fascio in tanti piccoli
“fascettini” (“beamlets”) grazie al movimento delle lamelle che compongono il collimatore. In
pratica, questa tecnica utilizza la TC ottenuta per produrre il piano di trattamento al TPS per
“guidare” i fasci di radiazione al tumore da diversi angoli; a ciascun angolo, l’intensità del fascio
è variata (“modulata”) e la sua “forma” è modificata per seguire la “forma” del bersaglio. Una
seduta di trattamento dura circa 10-20 minuti. La IMRT volumetrica è una forma avanzata di
trattamento ad intensità modulata. Utilizza un software particolare e un LinAc dalle caratteristiche
avanzate e, a differenza della IMRT statica, rilascia la dose richiesta durante la rotazione della
testata della apparecchiatura. Le lamelle del collimatore multilamellare si muovono durante la
rotazione adattando continuamente la sagoma del fascio alla “forma” del bersaglio. La durata
della singola seduta di trattamento è molto ridotta rispetto a quella di una seduta di IMRT
“statica” o “convenzionale”. Vi sono tecniche IMRT che abbinano a trattamenti “volumetrici” un
sistema che consente di ridurre i tempi di trattamento grazie all’aumento del rateo di dose
dell’apparecchiatura (True Beam TM). Gli acceleratori dotati di questa peculiarità sfruttano una
tecnica definita “Flattening Filter Free” che consente di ridurre il tempo di trattamento
(mediamente 2 minuti per erogare dosi elevate quali 15-20 Gy, come nei trattamenti stereotassici).
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Simulazione, preparazione del piano di trattamento e verifica del posizionamento del paziente.
Per localizzare il “bersaglio” del trattamento radioterapico si ricorre ad una procedura detta simulazione:
con un apparecchio radiologico chiamato simulatore, oggi più comunemente con una apparecchiatura di
tomografia computerizzata (TAC o TC), si acquisiscono immagini della zona interessata dal tumore e dalle
sue possibili propaggini microscopiche. In seguito, l’oncologo radioterapista, prevalentemente attraverso
sistemi computerizzati denominati sistemi di pianificazione del trattamento o “treatment planning systems,
TPS” definisce il bersaglio contornandolo sulle immagini radiologiche. Quando si utilizzano immagini TC,
è possibile ricostruire il volume del bersaglio nelle tre dimensioni dello spazio e definirne
tridimensionalmente i rapporti anatomici con le strutture sane adiacenti, che devono essere protette dalle
radiazioni. Con l’aiuto dei TPS si sceglie poi la modalità tecnica più adeguata per raggiungere l’obiettivo:
rilasciare una dose elevata al tumore e la minor dose possibile agli organi sani. Le tecniche di trattamento
sono molto diverse fra loro. Spesso è utile impiegare più fasci di radiazioni diretti verso il bersaglio da più
angoli (Fig.6 e 7); a tal fine la testata dell’acceleratore lineare può muoversi attorno al corpo del paziente;
talora può muoversi anche durante la singola seduta di trattamento,disegnando uno o più archi attorno al
corpo del paziente, mentre il fascio di radiazioni è costantemente indirizzato al bersaglio tumorale (Fig.6).
Fig. 6: Immobilizzazione tramite maschera termoplastica di un paziente sul lettino di un’acceleratore
lineare. La testata dell’apparecchiatura è stata ruotata sino a raggiungere l’angolazione desiderata per
indirizzare il fascio di radiazioni verso il bersaglio secondo la tecnica prescelta. La stessa può anche
muoversi lungo un arco mentre il fascio di radiazioni è sempre indirizzato verso il bersaglio neoplastico
Fig.7: Ricostruzione tridimensionale del bersaglio identificato dall’oncologo radioterapista (freccia) e degli
angoli di ingresso dei fasci di radiazioni (riquadri giallo, blu, verde, rosso e viola) su una serie di immagini
TC.
Occorre poi verificare che la tecnica prescelta sia perfettamente eseguita all’apparecchiatura utilizzata per
il trattamento. Deve cioè essere effettuata la verifica del posizionamento del paziente, che deve essere
immobile sul lettino di trattamento, grazie all’impiego di sistemi di immobilizzazione quali maschere
termoplastiche o supporti graduati (Fig.6), impiegati anche durante la simulazione. A questo fine, si
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possono acquisire direttamente al LINAC immagini bidimensionali (“portal film”, film portali) della zona
effettivamente raggiunta dalle radiazioni, che deve coincidere con quella identificata durante la procedura
di simulazione. Sono oggi disponibili acceleratori lineari dotati di un sistema che consente di effettuare
questa verifica tramite immagini TC, che sono alla base della cosiddetta IGRT, radioterapia guidata dalle
immagini, (“image guided radiation therapy”). La Figura 8, evidenzia due apparecchiature per IGRT.
Fig. 8: LinAc utilizzabili anche per trattamenti IGRT.
Spesa per i farmaci
La spesa per i farmaci vale da sola 250 miliardi di dollari negli USA (Centers for Medicare and Medicaid
Services. National Health Expenditure Fact Sheet. Baltimore: US Department of Health and Human
Services, 2009 ). Per quanto riguarda i farmaci oncologici, negli ultimi 40 anni la spesa media mensile per
paziente è cresciuta da 100 $ nel 1965-69 a 5000 $ nel 2005 (Meropol NJ, Schulman KA. Cost of cancer
care: issues and implications. J Clin Oncol 2007; 25: 180-86).
Targeted therapy
Le “Terapie bersaglio” o “Target(ed) cancer therapy” sono rappresentate da anticorpi o altre sostanze
(“piccole molecole”) che bloccano la crescita e la diffusione del cancro nell’organismo interferendo con
specifici “bersagli” molecolari (dentro e fuori dalle cellule neoplastiche) che sono necessari per la crescita
e la progressione delle diverse neoplasie maligne. La “target therapy” è stata approvata per l’uso in
specifiche forme tumorali da parte degli organismi regolatori (FDA, EMA).
Tecniche stereotassiche “body” e “brain”
La radiochirurgia stereotassica (SRS, stereotactic radiosurgery), è una tecnica comunemente usata per i
tumori dell’encefalo o del midollo spinale. E’ normalmente effettuata in poche sedute di trattamento. Sfrutta
diverse apparecchiature (LinAc, Gamma-knife™ ,Cyber-knife™, Tomotherapy™) per ottenere una
concentrazione della dose in volumi molto piccoli e spesso prossimi ad organi sensibili al danno da
radiazioni. In particolare la SRS è utilizzata a livello encefalico, per il trattamento di metastasi cerebrali e
per una varietà di altre neoplasie cerebrali e disordini funzionali. Il suo ruolo è ben definito e così pure le
indicazioni cliniche . Analogamente la radioterapia stereotassica “body” (stereotactic body radiation
therapy, SBRT) indirizzata a bersagli tumorali extracranici, per quanto più recentemente introdotta, ha
dimostrato la sua utilità in una serie di situazioni cliniche per il trattamento di tumori selezionati in stadio
precoce o in pazienti con poche metastasi extracraniche. Come la SRS anche la SBRT sfrutta diverse
apparecchiature (LINAC, Gamma-knife™ ,Cyber-knife™, Tomotherapy™) per ottenere una concentrazione
della dose in volumi molto piccoli e spesso prossimi ad organi sensibili al danno da radiazioni. L’American
Society for Radiation Oncology (Società Americana di Oncologia Radioterapica), ASTRO, ha recentemente
pubblicato un “libro bianco” sulle tecniche stereotassiche “body” e “brain”, disponibile al sito
www.practical radonc.org, e a stampa (Practical Radiation Oncology,(2012), 2, 2-9). Il rapporto chiarisce
che “…SRS e SBRT non rappresentano una singola tecnica di trattamento o modalità terapeutica...
l’implementazione e i requisiti che ne derivano possono variare in modo significativo da sede a sede di
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malattia…”. L’addestramento del personale coinvolto è complesso e la figura dell’oncologo radioterapista
è al centro del team terapeutico. Si ribadisce che per la legge italiana, l’oncologo radioterapista è lo
specialista responsabile delle apparecchiature impiegate per SRS e SBRT.
Tomotherapy ™
L’apparecchiatura per tomoterapia è caratterizzata dalla rotazione di un acceleratore lineare attorno ad un
“gantry” mentre il lettino ove è posizionato il paziente passa attraverso il gantry stesso. Il fascio di
radiazioni è modulato da un sistema di collimazione micromultilamellare. L’apparecchiatura dispone
inoltre di un sistema di detettori che ricevono il fascio in uscita dal paziente e possono pertanto produrre
immagini tomografiche computerizzate in posizione di trattamento - IGRT (Fig.9)
Fig. 9: Una apparecchiatura per tomoterapia elicoidale
TrueBeam™, TrueBeam STx™
Il TrueBeam è un’acceleratore lineare che consente l’effettuazione di trattamenti volumetrici ad intensità
modulata e trattamenti di precisione (SBRT, SRS) grazie alla possibilità di effettuare IGRT tramite
ConeBeam CT. Il gantry descrive un arco di 360 gradi intorno al lettino del paziente variando la velocità
delle lamelle e l’intensità della dose. Un aspetto peculiare di questa apparecchiatura risiede nella
possibilità di fornire trattamenti ad alto rateo di dose (Flattened Filter Free) riducendo il tempo di
erogazione della dose (mediamente 2 minuti contro 4-6 minuti con “normale “Linac per erogare dosi
elevate quali 15-20 Gy, come nei trattamenti stereotassici).
Fig. 10: TrueBeam™
Visita di radioterapia oncologica
L’oncologo radioterapista definisce, con la visita clinica oncologica, l’indicazione alla radioterapia e la sua
eventuale combinazione con le altre modalità terapeutiche (chirurgia, chemioterapia), molto spesso in un
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contesto multidisciplinare, assumendosi la responsabilità clinica del trattamento radioterapico e delle
modalità tecniche con cui viene realizzato, nonché della sua integrazione con il trattamento chemioterapico
(come sottolineato dal “core curriculum” per l’oncologo radioterapista recentemente adottato
dall’ESTRO). In base alla legge italiana, egli è anche lo specialista responsabile del corretto impiego delle
apparecchiature radioterapiche, fra cui quelle descritte in questo glossario, anche ai fini della
radioprotezione del paziente.
Vero ™
E’ un LinAc di energia pari a 6 MV montato su un sistema di rotazione (“gantry”) simile a quello di una TC
(Fig.11), che può essere inclinato di 185° nei due sensi (destra verso sinistra e viceversa). Il gantry (anello
“ad O”)può anche inclinarsi in avanti e posteriormente sul suo asse verticale, consentendo di produrre un
fascio di radiazioni praticamente da tutti gli angoli dello spazio attorno al paziente. In aggiunta, il blocco
LinAc/collimatore è montato su giunti cardanici, consentendo il movimento verso l’alto ed il basso del
sistema. L’apparecchiatura è dotata di TC per IGRT e di un sistema di posizionamento basato su radiazione
infrarossa e reperi per garantire il corretto posizionamento del paziente.
Fig. 11- Vero™
VMAT™
Tecnica volumetrica di modulazione di intensità, ottenuta dalla combinazione di rotazione della testate
dell’acceleratore lineare intorno al paziente, movimento dinamico delle lamelle del collimatore, rotazione
dei collimatori, modificazioni del dose-rate durante la rotazione della testata. Ha come vantaggio principale
la velocità nella somministrazione del trattamento IMRT.
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