IPOTIROIDISMO CONGENITO Scheda allegato A.1

Allegato B.4
PROPOSTA
DI
INSERIMENTO
DI
MALATTIA
RARA:
IPOTIROIDISMO CONGENITO
Scheda allegato A.1
OMIM : #218700; #275200;
L’ipotiroidismo congenito (IC) è la più frequente endocrinopatia dell’età evolutiva con
un’incidenza di 1 caso ogni 3500-4000 nati vivi. Prima dell’introduzione dei programmi di
screening neonatale per i difetti congeniti della tiroide, l’IC era una delle cause più frequenti di
grave ritardo mentale e di crescita.
Un’adeguata terapia sostitutiva con L-Tiroxina, instaurata entro i primi 30 giorni di vita, assicura la
prevenzione del danno neurologico permanente.
Nel neonato è difficile effettuare una diagnosi clinica, dal momento che i segni di ipotiroidismo
sono spesso aspecifici e sfumati. Pertanto, una diagnosi sicura di IC può essere posta solo mediante
la determinazione biochimica del TSH da solo o in associazione alla determinazione dell’ormone
tiroideo T4.
In Italia lo screening neonatale tiroideo è iniziato nel 1977, estendendosi progressivamente a tutto il
territorio nazionale. Dal 1995 la totalità dei nati in Italia viene sottoposta a screening grazie
all’esistenza di 26 Centri di screening regionali o interregionali dislocati su tutto il territorio
nazionale. L’attuazione su scala nazionale di tale programma di prevenzione ha comportato uno
stretto collegamento tra reparti neonatali, centri di screening e strutture di riferimento per la cura e il
follow-up dei bambini con IC e la necessità di realizzare un coordinamento nazionale dello
screening tiroideo e delle altre attività connesse a tale patologia attraverso il Registro nazionale
dell’Ipotiroidismo Congenito, avviato come progetto del Ministero della Sanità nel 1987. Come
previsto dal Piano Sanitario Nazionale e dal Decreto presidenziale del 9/7/99, il coordinamento del
registro è affidato all’istituto Superiore di Sanità.
Dal 1982 l’Istituto di Endocrinologia e Metodologia Clinica e Medicina del Lavoro dell’ Università
di Pisa rappresenta il centro di Riferimento per lo screening dell’IC per le province del Nord-Ovest
della Toscana.
La patogenesi della disgenesia tiroidea, che rappresenta la causa più frequente di IC, è in gran parte
ancora sconosciuta. L’embriogenesi tiroidea è controllata da tre fattori di trascrizione TTF-1, TTF-2
e PAX8 che regolano la cronologia dello sviluppo della ghiandola dall’invaginazione
dell’endoderma nel pavimento della faringe fino alla differenziazione e alla proliferazione cellulare,
mentre il gene del TSHr e della tireoglobulina compaiono solo al momento della differenziazione
cellulare. Sulla base di questi dati è ipotizzabile che mutazioni in uno o più di questi geni possa
determinare un’alterazione morfologica (agenesia, ipoplasia) o della migrazione (ectopia). A tale
scopo, nei bambini affetti da ipotiroidismo permanente, previo consenso informato dei genitori,
viene prelevato un campione di sangue periferico dal quale viene estratto il DNA genomico per lo
studio genetico.
Scheda allegato A.2
PATOLOGIA: IPOTIROIDISMO CONGENITO
STRUTTURA PROPONENTE: Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisa
MEDICO RESPONSABILE: PROF. MASSIMO TONACCHERA, Drssa LUCIA
MONTANELLI
AMBITI DI DIAGNOSI E CURA:
1) CRITICITA' DIAGNOSTICHE:
segnare con una crocetta se disponibili nella struttura proponente:
X Reparto di degenza ordinaria
X Day Hospital
X Ambulatorio
X Laboratorio di analisi per Screening su cartoncino di tutta la parte nord-occidentale
della Toscana (12.000 neonato screenati ogni anno); dosaggi ormonali Ft4 Ft3 TSH,
anticorpi anti antigeni tiroidei, tireoglobulina
X Servizio di ecografia
X Servizio di medicina nucleare per eseguire: scintigrafia con iodio 131, 123 e tecnezio
X Laboratorio per analisi genetica dei geni di suscettibilità
2) CRITICITA' TERAPEUTICHE:
segnare con una crocetta se disponibili nella struttura proponente:
X Ambulatorio clinico per il follow up dei pazienti
X Ambulatorio di neuropsichiatria infantile per lo studio dello sviluppo psichico
•
INFORMAZIONI RELATIVE ALLA STRUTTURA OSPEDALIERA:
1) NUMERO DI CASI DELLA PATOLOGIA IN OGGETTO GESTITI
CLINICAMENTE (Reparto, Day Hospital, Ambulatorio) NEGLI ULTIMI 5 ANNI:
210
2) ELENCO DELLE PUBBLICAZIONI (con indicazione dell'Impact Factor):
G. Bona, L. Chiovato, D. Campra, P. Paniccia, M. Zaffaroni, L. Costa, M. Tonacchera, M. R. Gallina,
F.L. Giusti. Thyroid autoimmunity: really an important cause of sporadic congenital hypothyroidism?
Panminerva Medica, 1991; 33: 144-151 IF 0,268
L. Chiovato, L. Giusti, M. Tonacchera, M. Ciampi, C. Mammoli, F. Lippi, P. Lapi, S. Bargagna, P. Dini,
G. Ferretti, M. Marcheschi, G. Cesaretti, G. Saggese, G.F. Fenzi, P. Pfanner, and A. Pinchera. Evaluation
of L-thyroxine replacement therapy in children with congenital hypothyroidism. J. Endocrinol. Invest.,
1991; 14: 957-964 IF 1,592
P. Beck-Peccoz, D. Cortellazzi, L. Persani, M. J. Papandreou, C. Asteria, S. Borgato, D. Preziati, M.
Tonacchera, P. Vitti, A.M. Baggiani, A.M. Marconi, M. Buscaglia and G. Pardi. Maturation of pituitarythyroid function in the anencephalic fetus. Acta Med. Austriaca, 1992; 19: 72-6 IF 0,287
Chiovato L., Tonacchera M., Lapi P., Fiore E., Vitti P., Pinchera A. Thyroid autoimmunity and
neuropsychological development. Acta Med. Austriaca, 1992; 19:91-5 IF 0,287
L. Persani, M. Tonacchera, P. Beck Peccoz, P. Vitti, C. Mammoli, L. Chiovato, R. Elisei, M. Ludgate, G.
Vassart, and A. Pinchera. Measurement of cAMP accumulation in Chinese Hamster Ovary Cells
transfected with the recombinant human TSH receptor (CHO-R): a new bioassay for human thyrotropin.
J. Endocrinol. Invest., 1993; 16: 511-519 IF 1,592
L. Chiovato, P. Lapi, E. Fiore, M. Tonacchera, and A. Pinchera. Thyroid autoimmunity and female
gender. J. Endocrinol. Invest. 1993; 16: 384-391 IF 1,592
L. Persani, C. Asteria, M. Tonacchera, P. Vitti, V. Krishna, K. Chatterjee and P. Beck-Peccoz. Evidence
for the secretion of thyrotropin with enhanced bioactivity in syndromes of thyroid hormone resistence. J.
Clin. Endocrinol. Metab. 1994; 78: 1034-1039 IF 5,160
L. Chiovato, P. Vitti, G. Bendinelli, F. Santini, E. Fiore, M. Tonacchera, C. Mammoli, A. Capaccioli,
Venturi S., E. Pretell and A. Pinchera. Humoral thyroid autoimmunity is not involved in the pathogenesis
of myxedematous endemic cretinism. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995; 80: 1509-14 IF 5,160
M. Tonacchera, J. Van Sande, F. Cetani, S. Swillens, C. Schvartz, P. Winiszewski, L. Portmann, JE
Dumont, G. Vassart, and J. Parma. Functional characteristics of three new germline mutations of the TSH
receptor gene causing autosomal dominant toxic thyroid hyperplasia. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996;
81: 547-553 IF 5,160
M.Tonacchera, F. Cetani, S. Costagliola, J. Van Sande, S. Refetoff and G Vassart. Functional
characteristic of a variant thyrotropin receptor. Eur. J. Biochem. 1996; 238: 490-494 IF 2,849
M Tonacchera, J. Van Sande, J. Parma, L. Duprez, F. Cetani, S. Costagliola, J.E. Dumont, and G. Vassart.
TSH receptor and disease. Clin Endocrinol. 1996; 44: 621-633 IF 2,465
L Chiovato, D Larizza, G Bendinelli, M Tonacchera, M Marinò, C Mammoli, R Lorini, F Severi, A
Pinchera. Autoimmune hypothyroidism and hyperthyroidism in patients with Turner's disease. Eur. J.
Endocrinol., 1996; 134: 568-575 IF 2,465
Macchia PE, Lapi P, Krude H, Pirro MT, Missero C, Chiovato L, Souabni A, Baserga M, Tassi V,
Pinchera A, Fenzi G, Gruters A, Busslinger M, Di Lauro R.PAX8 mutations associated with congenital
hypothyroidism caused by thyroid dysgenesis.
Nat Genet. 1998 May;19(1):83-6.
Lapi P, Macchia PE, Chiovato L, Biffali E, Moschini L, Larizza D, Baserga M, Pinchera A, Fenzi G, Di
Lauro R Mutations in the gene encoding thyroid transcription factor-1 (TTF-1) are not a frequent cause of
congenital hypothyroidism (CH) with thyroid dysgenesis. Thyroid. 1997 Jun;7(3):383-7.
M Tonacchera, P Agretti, A Pinchera, V Rosellini, A Perri, P Collecchi, P Vitti, and L Chiovato.
Congenital hypothyroidism with impaired thyroid response to thyrotropin and absent circulating
thyroglobulin: evidence for a new inactivating mutation of the TSH receptor gene. J. Clin. Endocrinol.
Metab. 2000; 85: 1001-1008 IF 5,160
M Tonacchera, A Pinchera. Thyrotropin receptor polymorphism and thyroid disease. J. Clin. Endocrinol.
Metab. 2000; 85: 2637-2639 IF 5,160
M Tonacchera, P Agretti, V Rosellini, G Ceccarini, A Perri, M Zampolli, R Longhi, D Larizza, A
Pinchera, P Vitti, L Chiovato. Sporadic nonautoimmune congenital hyperthyroidism due to a strong
activating mutation of the thyrotropin receptor gene. Thyroid, 2000; 10: 859-863 IF 2,275
M Tonacchera, P Agretti, P De Marco, A Perri, A Pinchera, P Vitti, L Chiovato.
Thyroid resistance to TSH complicated by autoimmune thyroiditis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86:
4543-4536 IF 5,160
P Agretti, G De Marco, P Collecchi, L Chiovato, P Vitti, A Pinchera and M Tonacchera. Proper targeting
and activity of a nonfunctioning thyroid stimulating hormone receptor (TSHr) combining an inactivating
and activating TSHr mutation in one receptor. Eur. J. Biochem. 2003 270: 3839-3847
M Tonacchera, P Agretti, G De Marco, R Elisei, A Perri, E Ambrogini, M de Servi, C Ceccarelli, P
Viacava, S Refetoff, C Panunzi, ML Manca Bitti, P Vitti, L Chiovato and A Pinchera. Congenital
hypothyroidism due to a new deletion in the sodium/iodide symporter protein. Clin Endocrinol 2003, 59:
500-506
F Santini, P Vitti, G Ceccarini, C Mammoli, V Rosellini, C Pelosini, A Marsili, M Tonacchera, P Agretti,
T Santoni, L Chiovato, and A Pinchera. In vitro assay of thyroid disrupters affecting TSH-stimulated
adenylate cycalse activity. J. Endocrinol. Invest. 2003 26: 132-36
M Tonacchera, A Perri, G De Marco, P Agretti, L Montanelli, A Corrias, J Bellone, MT Tosi, P Vitti, A
Pinchera, L Chiovato. TSH receptor and Gs alpha genetic analysis in children with Down syndrome and
subclinical hypothyroidism. J Endocrinol Invest. 2003, 26: 997-1000
M Tonacchera, ME Banco, P Lapi, C Di Cosmo, A Perri, L Montanelli, L Moschini, G Gatti, D Gandini,
A Massei, P Agretti, G De Marco, P Vitti, L Chiovato, and A Pinchera. 2004 Genetic analysis of TTF-2
gene in children with congenital hypothyroidism (CH) and cleft palate, CH, or isolated cleft palate.
Thyroid 2004 , 14: 584-88
Tonacchera M, Perri A, De Marco G, Agretti P, Banco ME, Di Cosmo C, Grasso L, Vitti P, Chiovato L,
Pinchera A 2004 Low prevalence of thyrotropin receptor mutations in a large series of subjects with
sporadic and familial nonautoimmune subclinical hypothyroidism.
J Clin Endocrinol Metab. ;89(11):5787-93.
Tonacchera M., Di Cosmo C, De Marco G, Agretti P, Banco M, Perri A, Gianetti E, Montanelli L, Vitti P,
Pinchera A. (2007). Identification of TSH receptor mutations in three families with resistance to TSH.
CLINICAL ENDOCRINOLOGY. ISSN: 0300-0664.
Tonacchera M., Banco ME, Montanelli L, Di Cosmo C, Agretti P, De Marco G, Ferrarini E, Ordohkani
A, Perri A, Chiovato L, Santini F, Vitti P, Pinchera A. (2007). Genetic analysis of the PAX8 gene in
children with congenital hypothyroidism and dysgenetic or eutopic thyroid glands: identification of a
novel sequence variant. CLINICAL ENDOCRINOLOGY. vol. 67, pp. 34-40 ISSN: 0300-0664.