I BIOSIMILARI IN ONCOEMATOLOGIA
Dr. Giovanni Rosti,
Oncologia ,ULSS 9 Treviso
I bio che ???????
Indroduzione
Sondaggio Biosimilari Maggio 2008
17% familiare termine biosimilare
43% non ne ha mai sentito parlare
Introduzione
Gli oncologici italiani,
interpellati nel Maggio 2008 sui
biosimilari tramite un sondaggio AIOM, così si esprimono:
Il 70% ritiene che ogni farmaco “copia” del biotecnologico
originatore debba effettuare studi di confronto con la
molecola originale prima di ricevere l’autorizzazione
Il 50% ritiene che la numerosità della casistica debba essere
identica a quella dei farmaci originali
Farmaci biotecnologici : yeahhh!
Global biotech drug sales, $ bn
Non è che stiamo parlando di sonde per
tonsillectomia per via rettale!!!!
Principali usi clinici
dei farmaci biotecnologici
ONCOLOGIA
ONCOLOGIA
(per il 40%)
REUMATOLOGIA
(per il 30%)
DERMATOLOGIA
GASTROENTEROLOGI
A
NEFROLOGIA
______________________
Malattie mielo- e linfoproliferative
Tumori solidi
Artrite reumatoide
Artrite psoriasica
Spondilite anchilosante
Psoriasi
Morbo di Crohn
Colite ulcerosa
Anemia associata ad
insufficienza
renale cronica
_____________________
Biotech drugs treat serious medical
conditions
The top 10 biotech drugs today
Indication
Molecule type
Enbrel
Autoimmune (RA, Psoriasis,
Crohn’s)
Fusion-protein (anti-TNF)
Remicade
Autoimmune
MAb (anti- TNF)
Avastin
Cancer (solid tumors)
MAb (anti-VEGF)
Humira
Autoimmune
MAb (anti- TNF)
Rituxan
Cancer (hematological)
MAb (anti-CD-20)
Herceptin
Cancer (solid tumors)
MAb (anti-HER2)
Lantus
Diabetes
Long-acting insulin
Neulasta
Cancer (supportive)
Long-acting GCSF
Aranesp
Anemia (renal failure / cancer)
Long-acting EPO
Epogen
Anemia (renal failure / cancer)
Short-acting EPO
Evoluzione dello speaker!
$bn Sales (2009)
Oh the times they are a changing! *
* Robert Zimmermann 1963
L’Europa onco-ematologica biosimilare
Biotecnologici Biosimilari: uno sguardo all’UE
Esempio : uso di Epoetine Biosimilari in Germania (aggiornamento 2010)
Germania:
37 pazienti su 100 sono trattati con Epoetine Biosimilari
(40%)
Jawohl!
Italia:
1 paziente su 1.000
(0,1%)
Ma mi faccia il piacere
Source: Ims MAT6/10
Appropriatezza prescrittiva
Razionalizzazione
della spesa
Safety
Garanzia di efficacia
Indroduzione
sostenibilità
esiti
costi
appropriatezza
L’Europa Disunita!
Produzione
Efficacia
Purificazione
Attività biologica
Formulazione
Sicurezza
Aspirina
Gestione/stoccaggio
Eritropoietina
I farmaci biologici sono molto diversi dai farmaci
con un basso peso molecolare
La piccola differenza che ha fatto un gran casino
10 anni di terapia con ESA 3 casi di PRCA
Dal 1998 250 casi di PRCA in pazienti con ESA*
Albumina umana
* Pazienti in CKD con Epo s.c.
Polisorbato 80
Pure red cell aplasia
Acqua Lete
effect
Non sono farmaci uguali, su questo bisogna capirci
The theta ? family
(ovvero i casi della vita)
Me – better ????
Bio – better ????
Qualche esempio geobiotecnologico
11 molecole “alfa” da paesi diversi
11 molecole diverse
Bioattività dal 71% al 225%
Isoforme “come capitava”
Example:
Different EPO Alfas Can Vary Widely
Due to the complexity of molecule and manufacturing process,
Biosimilars are never identical to originator products
Source: Schellekens H, EJHP, 3/2004, Scientific Section, pp 43-47.
Compera solo prodotti UE!!!!!
Efficacia clinica epo alfa biosimilare HX575
•
2 studi clinici di efficacia :
•
Nefrologia: 478 pts
Solo somministrazione IV
•
Numero totale di paz trattati con biosimile : 388
Oncologia: 114 pts
somministrazione SC
(EPO alfa)
(EPO alfa)
Efficacia clinica: Oncologia
Studio in anemia da chemioterapia con somministrazione s.c.
• Non è uno studio comparativo
• Non è chiaro l’obiettivo clinico dello studio, il risultato non è conclusivo
(troppi pochi pazienti), non lo avrebbe pubblicato neanche il Gazzettino di
Treviso
• Non ci sono dati nelle patologie ematologiche
Conclusioni
• L’indicazione SC in oncologia non è supportata da dati clinici rilevanti
• Il confronto terapeutico con gli originali non è dimostrato ma estrapolato
European Public Assessment report (EPAR):
Dati Clinici
Studi clinici
Epo
alfa
Epo
zeta
nefro
e.v.
bioequivalenza
Tot
pazienti
biosimile
314 bios
164 eprex
onco
s.c.
efficacia
74 bios
40 eprex
nefro
e.v
correzione
305 bios
304 eprex
e.v.
mantenimento
155 bios
104 eprex
s.c.
safety
216 bios
onco
388
676
Con epo similare zeta non esiste uno studio di confronto neanche piccolo
Si’ avete capito bene solo 60 pazienti solo!!
Studi clinici pubblicati sugli ESA
dal 1993 all’atto dell’approvazione EMA
Studi clinici
Alfa “vera”
Epo alfa
biosimile
Epo zeta
biosimile
Oncologia
325
1
1
Nefrologia
266
1
2
88
-
-
133
-
-
Chirurgia
Altro*
* 133 (prematuri, neurologia, critically ill pts, farmacoeconomia, ecc.
Studi clinici farmaco originatore selezionati in EMBASE
con criterio Epo alfa e no review
EPARs: Outcome Clinico
Equivalenza dimostrata in nefrologia:
• Correzione (solo per zeta) ° Mantenimento (± 0,5 g/dl per alfa)
(± 1 g/dl per zeta)
Equivalenza dimostrata in oncologia:
• Studio non conclusivo per alfa (HX575)
• Studio sufficiente per zeta (SB309)
La dose di biosimile utilizzata è maggiore per tutti i biosimili:
Alfa:
Zeta:
+ 14% (6.740 UI/sett bios vs 5.883 UI/sett eprex)
+10-15%
(182 UI/Kg/sett bios vs 166 UI/Kg/sett eprex)
SILAPO - RETACRIT (epo zeta)
EPAR: Outcome Clinico
Studio di correzione
• Incremento di Hb identico
Pazienti renali:
solo
somministrazione e.v.
• Dose di biosimile più elevata
dopo la settimana 16
SILAPO - RETACRIT (epo ?)
EPAR: Outcome Clinico
Studio di mantenimento
Pazienti renali:
solo somministrazione e.v.
Fase I) Il mantenimento di
livelli lievemente inferiori
richiede una dose di biosimile
più elevata
Fase II) Dopo lo switch per
mantenere gli stessi livelli di
Hb si deve utilizzare una
dose di biosimile più elevata
Maggior
consumo di
biosimile
statisticamente
significativo
Proprio la TVE che si sta configurando
come un possibile effetto collaterale
da ESA !
SILAPO - RETACRIT (epo zeta)
EPAR : Immunogenicità
test su animale con
13 settimane di
somministrazione
e.v.
.
•C’è una elevata differenza nella immunogenicità delle 2
molecole à molecole non uguali
Potenziali interrogativi sulla sicurezza del paziente
• Rischio immunogenico
– Indagato su un campione insufficiente e non adeguato per
fattori di rischio (via e.v.)
• Somministrazione s.c. off-label nei pazienti renali
– Via s.c. non formalmente controindicata (gli studi sono stati
effettuati con indicazione che oggi è mutata)
• Sorveglianza post marketing:
– assenza di un registro per PRCA
– Mancanza di follow-up a lungo termine
Sicurezza: Nefrologia
•
•
•
Studio comparativo EV in nefrologia : confronto Eventi Avversi
(AE)
Maggior incidenza di EA nel biosimile
Maggior incidenza di eventi cardiovascolari
Sorveglianza post marketing ?
E’ giusto verso i pazienti ?
E’ giusto da parte dei prescrittori ?
Dura lex sed lex !
“Per i pazienti di nuova diagnosi (“drug naive”) non vi sono
motivi per consigliare cautela nell’adottare i farmaci
biosimilari” [BIF AIFA-n°3/2008]
Regione Campania - Decreto commissariale n° 44 del 14/07/2010
Un po’ di casino che non guasta
2011 Veneto : non piu’ del 20% biosimilari
: non meno del 20% originator
A,a,a,a,a……chi ?
Fausto Leali et al. Sanremo 1968
Ma tanto casino da fastidio
2012 Veneto : almeno 20% biosimilari Epo
: almeno 65% biosimilari G-CSF
Pharmacokinetics: BioSimilar GCSF
Confirm similarity by pre-clinical and clinical testing against the innovator’s molecules
5 µg/kg (Biosimilar )
5 µg/kg (Neupogen)
10 µg/kg (Biosimilar )
10 µg/kg (Neupogen)
* GCSF (filgrastim) blood levels in healthy volunteers receiving a single injection
Estrapolazione dell’indicazione: esempio
Indicazione
•
•
•
•
•
•
EP 2006
XM 02
Filgrastim
(Zarzio, (Tevagrastim,
(Granulokine) Filgrastim Ratiograstim,
Hexal )
Biograstim)
Riduzione della neutropenia indotta da chemioterapia Studi clinici
registrativi
(CIN)
Riduzione della durata della neutropenia in pazienti
sottoposti a terapia mieloablativa seguita da
trapianto di midollo osseo
Mobilizzazione delle cellule progenitrici
del sangue periferico (PBPC)
Incrementare la conta dei neutrofili e
ridurre l ’incidenza e la durata degli eventi correlati
alle infezioni in pazienti con con grave neutropenia
congenita, ciclica o idiopatica
Trattamento della neutropenia persistente
nei pazienti con infezione avanzata da HIV
Impiego in pediatria (per tutte le indicazioni)
Studi clinici
registrativi
Nivestim
Studi clinici Studi clinici
registrativi
registrativi
Studi clinici
registrativi
Estrapolazione da Estrapolazione da Estrapolazione da
dati CIN
dati CIN
dati CIN
Studi clinici
registrativi
Estrapolazione da Estrapolazione da Estrapolazione da
dati CIN
dati CIN
dati CIN
Studi clinici
registrativi
Estrapolazione da Estrapolazione da Estrapolazione da
dati CIN
dati CIN
dati CIN
Studi clinici
registrativi
Studi clinici
registrativi
Estrapolazione da Estrapolazione da Estrapolazione da
dati CIN
dati CIN
dati CIN
Estrapolazione da Estrapolazione da Estrapolazione da
dati CIN
dati CIN
dati CIN
Approval Requirements
Neulasta®/TevaGrastim®
PEG-Filgrastim
Filgrastim biosimilare XM02
/ TevaGrastim ®
Report HTA:
Ratiograstim
3 studi clinici di fase III che
avevano l'obiettivo di dimostrare
l'equivalenza del farmaco al
prodotto di riferimento (Neupogen)
End point primario
durata della neutropenia
sev era durante il primo
ciclo di trattamento
non inferiorità del
biosimilare rispetto al
prodotto di riferimento
End point primario
tollerabilità e
sicurezza.
Profilo simile in tutti e 3
gli studi
Ma bio o non bio ,
I G sono tutti uguali?
La differenza c’è e si vede
Orciuolo et al, 2010
In conclusione, la disponibilita’
di preparati a base di filgrastim
ricombinante a prezzo piu’
basso dovrebbe avere un
impatto importante sulle linee
guida future sull’uso profilattico
dei fattori che stimolano
le colonie
J Klastersky 2010
Allora basta ridurre il prezzo di una medicina per farcela prescrivere
meglio ?
Survey Italiana 2008
(Marchetti et al 2010)
Il 50% delle prescrizioni vengono
fatte non in base a Linee Guida ma
in base a CCMP*
* Come Cavolo Mi Pare
PROFILASSI PRIMARIA: L’ IMMAGINAZIONE AL POTERE
20% cicli di G-CSF (range 5-90%); 5 fiale/ciclo (range 0-11)
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
Nadir presunto
5%
10%
15%
Filgrastim
Peg-Filgrastim
Riciclo previsto
Scadenza dei brevetti di alcuni biofarmaci
Scadenza del
Scadenza del
brevetto/dell'esclusi brevetto/dell'esclusiva
va per il mercato UE
per il mercato USA
Casa
produttrice
Prodotto
Indicazione/i
Genentech
Nutropin® (somatropina)
Disturbi della crescita
Scaduto
Scaduto
Abbott
Abbokinase® (eudurasi
urochinasi)
Eventi ischemici
Scaduto
Scaduto
Eli Lilly
Humulin® (insulina ricombinante)
Diabete
Scaduto
Scaduto
Genzyme
Ceredase® (alglucerasi);
Cerezyme® (imiglucerasi)
Malattia di Gaucher
Scaduto
Scaduto
AstraZeneca
Streptase® (streptochinasi)
Eventi ischemici
Biogen /
Roche
Intron A® (IFN-alfa-2b)
Epatite B e C
Serono
Serostim® (somatropina)
Eli Lilly
Humatrope® (somatropina)
Amgen
Epogen® , Procrit® , EPREX ®
(eritropoietina)
Roche
Scaduto
Scaduto
Scaduto (Francia)
Scaduto (Itaia)
Scaduto
Deperimento da AIDS
ND
Scaduto
Disturbi della crescita
ND
Scaduto
Anemia
Scaduto
2013
NeoRecormon® (eritropoietina)
Anemia
Scaduto
ND
Genentech
TNKase® (tenecteplasi TNK-tPA)
Infarto acuto del miocardio
Scaduto
Scaduto
InterMune
Actimmune® (IFN-gamma-Ib)
Granulomatosi cronica (CGD),
osteopetrosi maligna
Scaduto
2012
Genentech
Activase® ,
Infarto acuto del miocardio
Scaduto
2010
Chiron
Proleukin® (IL-2 )
HIV
Scaduto
2012
Amgen
Neupogen® (filgrastim G-CSF)
Neutropenia
Scaduto
2015
Alteplase®
(tPA)
Siamo solo all’inizio… the end of the beginning !
Area farmaci non anticancro
Area farmaci anticancro
Forse EMA ha fatto un poco le cose così così
Non deve decidere nessun altro che il medico quale farmaco
prescrivere .
E’ giusto non potere scegliere ?
Sono farmaci diversi
Farmaci Biosimilari
Il Clinico
• Il Clinico non può giustificare, né
sopportare dopo anni di esperienza
con un farmaco di dover nuovamente
iniziare a ri-sperimentarne l’uso e la
tossicità.
______________________
_____________________
Per la mobilizzazione delle cellule staminali non se ne parla neanche
Prof. Niederwieser Presidente EBMT , 2010
La mia impressione è che si stia facendo una schermaglia
in attesa che scendano in campo i “grossi biosimilari”
trastuzumab, bevacizumab, cetuximab, panitumumab ecc ecc
Che cosa chiede EMA per studi sui biosimilari “MoAbs” ?
Linee Guida dell’EMA sui mAbs
Aspetti regolatori
per i MAb biosimilari
Ø Sviluppo clinico: dimostrazione che efficacia e sicurezza del farmaco sono
simili all’originator in popolazioni omogenee di pazienti
Ø Processo di sviluppo e registrazione
Ø Tipologia dei trials clinici necessari e quali patologie potranno essere
trattate con lo stesso MAb
Ø L’estrapolazione dell’efficacia clinica e dei dati di sicurezza ad altre
indicazioni approvate per il MAb originator non specificamente studiate per
il MAb biosimilare è possibile sulla base dell’evidenza clinica globale fornita
dal biosimilare e dopo adeguata giustificazione tecnica
Ø Quando il MAb originator è approvato in due indicazioni, ampiamente
differenti tra loro, l'estrapolazione dei dati al biosimilare costituisca una sfida
maggiore (i.e. in questi casi potrebbero essere necessari nuovi studi)
http://www.ema.europa.eu/ docs/en_GB /document_library/Scientific_guideline/2010/11/WC500099361.
pdf
Non sono necessari gli studi come per gli originator
Un farmaco MoAb deve essere comparato all’originator
As a result, the endpoints will compare the
activity/efficacy of the biosimilar vs the
reference product and not establish the
clinical benefit of the biosimilar per se.
Non fare riferimento nelle schede tecniche all’originator !
Chi fa che cosa ?
• Studio Sandoz su Linfomi Follicolari
Prodotto in studio
GP2013
originator rituximab
Randomizzato Doppio cieco
Obiettivo: Risposta globale (Primario)
Percentuale di AE (Secondario)
# pazienti 618
Inizio Dicembre 2011
Chi fa che cosa ?
• Studio Teva su Linfomi Follicolari
Prodotto in studio
TL011
originator rituximab
Randomizzato Doppio cieco Fase 1b
Obiettivo: AUC during a dosing interval for Rituximab (Primario)
PK and PD parameters(Secondario)
# pazienti 200
Inizio Dicembre 2011
Quale motivo può indurre un paziente ad accettare di
partecipare ad uno studio con biosimilare versus originator?
Rostivelbina versus Gemrosticina
Biorostivelbina versus Rostivelbina
To Bio or not to Bio ?
* molto, ma molto adattata da Sir W.Shakespeare’s « Hamlet » 1518
Oncology F. Marra
© Teva Pharmaceutical Industries Ltd. – Global BioGenerics – July 2008
