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ER MSD MOD Monografia 1 260213 prova2_MSD MOD monografia 26/02/13 14.27 Pagina I
Infiammazione
e dolore
Terapie
antinfiammatorie
a confronto:
efficacia
1
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Infiammazione e dolore
Infiammazione
e dolore
Evidenze
scientifiche
e pratica
clinica
1
Terapie
antinfiammatorie
a confronto:
efficacia
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Terapie antinfiammatorie a confronto: efficacia
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Tel. 02 88184.1
Fax 02 88184.303
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di riproduzione e di adattamento totale o parziale
con qualsiasi mezzo, compresi i microfilm
e le copie fotostatiche, sono riservati per tutti i Paesi.
Redazione: In-folio – Torino
Grafica e impaginazione: Studio Sismondo srl – Roma
Stampa: Xxxxxxx
L’iniziativa è resa possibile grazie
ad un contributo educazionale di
Fuori commercio
La medicina è una scienza in perenne divenire.
Nelle nozioni esposte in questo volume si riflette lo “stato
dell’arte”, come poteva essere delineato al momento
della stesura in base ai dati desumibili dalla letteratura
internazionale più autorevole. È soprattutto in materia di
terapia che si determinano i mutamenti più rapidi: sia per
l’avvento di farmaci e di procedimenti nuovi, sia per il
modificarsi, in rapporto alle esperienze maturate, degli
orientamenti sulle circostanze e sulle modalità d’impiego
di quelli già in uso da tempo. Gli Autori, l’Editore e quanti
altri hanno avuto una qualche parte nella stesura o nella
pubblicazione del volume non possono essere ritenuti in
ogni caso responsabili degli errori concettuali dipendenti
dall’evolversi del pensiero clinico; e neppure di quelli
materiali di stampa in cui possano essere incorsi,
nonostante tutto l’impegno dedicato a evitarli. Il lettore
che si appresti ad applicare qualcuna delle nozioni
terapeutiche riportate deve dunque verificarne sempre
l’attualità e l’esattezza, ricorrendo a fonti competenti e
controllando direttamente sui foglietti illustrativi allegati ai
singoli farmaci tutte le informazioni relative alle indicazioni
cliniche, alle controindicazioni, agli effetti collaterali e
specialmente alla posologia.
Finito di stampare nel mese di xxxxxx
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Infiammazione e dolore
Autori
Christian Carulli
Clinica Ortopedica,
Dipartimento di Chirurgia
e Medicina Traslazionale,
Università di Firenze
Alessio De Santis
Ambulatorio Osteoporosi,
Casa di Cura Privata Convenzionata
Villa Serena, Catanzaro
Emmanuel Del Vecchio
U.O. Ortopedia e Traumatologia,
Ospedale G. da Saliceto,
Piacenza
Andrea Luca
Chirurgia Vertebrale III – Scoliosi,
IRCCS Istituto Ortopedico Galeazzi,
Milano
Luigi Murena
Clinica Ortopedica Traumatologica,
Dipartimento di Biotecnologie
e Scienze della Vita,
Università dell’Insubria, Varese
Enrico Pola
Divisione di Chirurgia Vertebrale,
Dipartimento di Geriatria, Neuroscienze
e Ortopedia, Policlinico A. Gemelli,
Università Cattolica del Sacro Cuore,
Roma
Emanuela Raimondo
Ambulatorio Malattie Metaboliche dell’Osso,
U.O. Ortopedia e Traumatologia,
Azienda Ospedaliera San Paolo, Milano
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Terapie antinfiammatorie a confronto: efficacia
Vincenzo Salini
Clinica Ortopedica e Traumatologica,
Università degli Studi G. D’Annunzio,
Chieti
Gaetano Valletta
II Divisione Ortopedia,
Centro Traumatologico Ortopedico,
Napoli
Roberto Varsalona
U.O.C. Ortopedia e Traumatologia,
P.O. Umberto I,
A.S.P. 8 Siracusa
Si ringraziano Andrea Pantalone,
Chiara Ratti e Daniele Vanni
per il supporto fornito nella stesura dei testi.
Questo progetto editoriale è frutto
dell’incontro e della discussione
di un board di Specialisti Ortopedici.
4
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Infiammazione e dolore
Terapie
antinfiammatorie
a confronto:
efficacia
INTRODUZIONE
Il dolore muscolo-scheletrico costituisce un problema a elevato impatto sociale ed è attualmente la principale causa di
dolore cronico. Lo studio IPSE, una ricerca osservazionale
italiana del 2009, ha dimostrato che 2/3 degli accessi
ambulatoriali per dolore presso i Medici di Medicina
Generale sono correlati a malattie del sistema muscoloscheletrico.1 L’elevata incidenza e le disabilità che ne derivano rendono il dolore muscolo-scheletrico un rilevante
problema sanitario-socio-economico in tutto il mondo.
Osteoartrosi (OA), artrite reumatoide (AR) e low back pain
(LBP, comunemente chiamato “mal di schiena”) rappresentano le condizioni a maggior impatto sulla società. Un’OA
sintomatica interessa circa il 10% degli uomini e il 18% delle
donne sopra i 60 anni d’età, mentre l’AR ha un’incidenza
media tra lo 0,3% e l’1% di tutta la popolazione mondiale.2
Il LBP è il dolore muscolo-scheletrico più comune nei giovani e adulti di mezza età e le statistiche riportano un’incidenza annuale del 5%.3 Con il termine farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) si identifica un gruppo eterogeneo
di composti chimici ad attività antiflogistica, analgesica e
antipiretica utilizzati nella cura delle patologie osteoarticolari. I FANS rappresentano circa l’8% delle prescrizioni farmaceutiche totali e in Italia i dati dimostrano come siano la
classe più prescritta tra i farmaci per il trattamento del dolore muscolo-scheletrico (rapporto OSMED 2011).
FARMACI ANTINFIAMMATORI:
MECCANISMO D’AZIONE
I farmaci antinfiammatori rappresentano i farmaci di prima
scelta nel trattamento delle patologie muscolo-scheletriche
a prevalente componente flogistica-degenerativa-immuni5
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Terapie antinfiammatorie a confronto: efficacia
taria. Non esiste un farmaco “ideale”, ma la scelta è individuale così come la risposta del paziente alla terapia; da uno
studio è risultato come solo il 60% circa della popolazione
sia sensibile a ogni tipo di FANS.
L’inibizione dell’attività delle ciclossigenasi è il meccanismo
attraverso cui i farmaci antinfiammatori esercitano la propria
funzione farmacologica. Quando una noxa patogena (fisica,
termica, chimica) danneggia un tessuto induce una risposta
immunitaria e infiammatoria che, attraverso il rilascio di prostaglandine e altri mediatori, stimola i nocicettori presenti
sulle terminazioni sensitive nervose. L’impulso così generato viene trasmesso al midollo spinale attraverso fibre di tipo
C e Adelta; a questo livello viene modulato dal sistema inibitorio discendente e trasmesso allo stesso tempo alle
strutture centrali superiori dove diventa sensazione dolorosa. A livello osteomuscolare la continua liberazione di prostanoidi induce una riduzione progressiva della soglia di
eccitabilità dei nocicettori con iniziale ipersensibilità tissutale e infine dolore spontaneo (Figura 1).
I prostanoidi rilasciati nel dolore muscolo-scheletrico sono
lipidi autacoidi quali prostaglandine (PG) E-F-D, prostaciclina (PGI) e trombossano (TX). Rilasciati dopo sintesi intracellulare, modulano numerosi processi fisiologici e patologici
attraverso interazione con specifici recettori.4,5 L’enzima
deputato alla loro sintesi a partire dall’acido arachidonico
Dolore infiammatorio
Mastociti
Macrofagi
Istamina
Serotonina
Bradichinina
Prostaglandine
ATP
H+
Nerve growth factor
TNFα
Endoteline
Interleuchine
Granulociti
neutrofili
Dolore
nocicettivo
infiammatorio
Figura 1. Meccanismo fisiopatologico del dolore osteoarticolare.
6
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Infiammazione e dolore
(AA) è definito ciclossigenasi (COX) o prostaglandino-endoperossido sintetasi, di cui esistono due isoforme. COX-1 e
COX-2 eseguono la medesima attività catalitica: la ciclossigenasi ossida l’acido arachidonico a PGG2, mentre l’enzima perossidasi riduce PGG2 a PGH2, precursore dei prostanoidi6 (Figura 2).
COX-1 è un enzima espresso a bassi livelli ma presente in
numerosi tessuti come la mucosa gastrica, le cellule piastriniche e il tessuto renale. Attraverso la propria attività svolge
una funzione protettiva della mucosa gastrica e influenza
l’omeostasi inducendo irreversibilmente l’aggregazione piastrinica. Al contrario COX-2 è un enzima ampiamente inducibile la cui espressione è stimolata da citochine, interleuchina, fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα), endotossina
batterica e numerosi fattori di crescita. Oltre a essere localizzato a livello dell’endotelio vascolare dove esplica una
funzione vasoprotettiva, è presente in larga misura nei tessuti infiammati; qui, attraverso la produzione di prostanoidi,
è il principale responsabile del dolore e dell’infiammazione
che accompagnano le affezioni muscolo-scheletriche.7
L’overproduzione di prostaglandine infatti è responsabile di
gran parte delle alterazioni infiammatorie e degenerative
che accompagnano le patologie artrosiche e autoimmunitarie. Studi in vitro hanno dimostrato che condrociti isolati
da pazienti affetti da OA producono una quantità 50 volte
Acido arachidonico
Stimoli
infiammatori
come citochine e
fattori di crescita
Stimoli
fisiologici
COX-1
(costitutivo)
FANS
Stomaco, intestino,
piastrine, macrofagi,
reni, ovaie ecc.
FANS
Inibitori COX-2
(glucocorticoidi)
COX-2
(inducibile)
Siti infiammatori:
macrofagi, sinoviociti
ecc.
Prostaglandina G2
Tumori del colon
Prostaglandina H2
PGD2
PGE2
PGF2α
PGI2
TXA2
Figura 2. Meccanismo di funzionamento delle ciclossigenasi.
7
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Terapie antinfiammatorie a confronto: efficacia
maggiore di PGE2 rispetto a condrociti di pazienti sani.8
Elevate concentrazioni di prostaglandine a livello articolare
inibirebbero la sintesi di collagene responsabile del normale trofismo cartilagineo, inducono il rilascio di metalloproteasi responsabili del processo degradativo articolare e,
influenzando l’attività di osteoclasti e osteoblasti, alterano il
normale metabolismo osseo.9 Nelle affezioni immunitarie,
quali artrite reumatoide e spondilite anchilosante, l’attivazione di cell T e linfociti T da parte di antigeni specifici induce
l’attivazione di macrofagi, neutrofili, linfociti con liberazione
di fattori proinfiammatori. TNFα e interleuchina-1 (IL-1), in
particolare, sono le citochine ad avere un maggior ruolo
nella patogenesi del processo immuno-infiammatorio. Esse
inducono la proliferazione-differenziazione e l’attivazione di
condrociti, fibroblasti e osteoclasti che, attraverso la liberazione di metalloproteasi, collagenasi, prostaglandine e ossido nitrico, determinano il danneggiamento di cartilagine e
tessuto osseo.10
I FANS esercitano il loro effetto farmacologico attraverso l’inibizione delle ciclossigenasi e vengono definiti inibitori non
selettivi poiché agiscono su entrambe le isoforme dell’enzima. L’efficacia antiflogistica deriva dalla capacità di interagire con la COX-2 bloccando così la produzione di PGE,
mentre inibendo la COX-1 interferiscono nella biosintesi di
prostanoidi citoprotettivi per la mucosa gastrica e di trombossano proaggregante piastrinico. Gli effetti collaterali
legati all’assunzione, soprattutto cronica, di questi farmaci
Rapporto di selettività COX-1/COX-2
Intervallo di confidenza = 50
120
106
100
80
60
40
20
7,6
7,3
3,0
0,4
0,2
0
Etoricoxib Celecoxib Nimesulide Diclofenac Indometacina Ibuprofene
Figura 3. Studio preclinico condotto per valutare il profilo farmacologico di etoricoxib e per confrontare i dati sulla selettività per la COX-2 di altri farmaci antinfiammatori. (Modificata da Riendeau D, et al.13)
8
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Infiammazione e dolore
sono molteplici e studi epidemiologici evidenziano l’emorragia gastrica come principale evento avverso, seguita da
ulcera peptica e gastrite erosiva.11 Lo studio sull’espressione delle COX-2 nei processi flogistici associato alla ricerca
condotta su PG e prostacicline gastroprotettrici è stato il
razionale scientifico che ha portato all’identificazione di una
nuova classe di farmaci ad attività antinfiammatoria. Già da
oltre 10 anni sono stati sviluppati i coxib, ovvero farmaci inibitori selettivi della ciclossigenasi-2.
L’International Consensus Meeting on the Mode of Action
of COX-2 Inhibition (ICMMAC) ha definito COX-2 selettivo
un farmaco che inibisce COX-2 e non COX-1 durante l’intero range terapeutico.12 Etoricoxib è il coxib che ha dimostrato maggior selettività in vitro, proprietà descritta come il
rapporto tra le concentrazioni richieste per inibire l’attività
degli isoenzimi del 50%. Il 5-cloro-6-metil-3-[4-(metilsulfonil)fenil]2,3-bipiridina ha infatti dimostrato una selettività 106
volte maggiore per COX-2 rispetto a COX-1 su sangue
umano (Figura 3).13
EFFICACIA CLINICA
Numerosi studi scientifici hanno dimostrato un’efficacia
antiflogistica e analgesica pressoché sovrapponibile di
FANS e coxib, mentre evidenti sono le differenze su incidenza e tipologia di effetti collaterali. Gli effetti indesiderati
legati all’assunzione, soprattutto cronica, di questi farmaci
sono molteplici e possono essere epatici, renali, cardiocircolatori ma soprattutto gastrointestinali. Etoricoxib è un farmaco con efficacia e tollerabilità ampiamente documentate
nel trattamento del dolore e dell’infiammazione, sia nell’osteoartrosi sia nelle più frequenti patologie reumatologiche.
Etoricoxib, grazie alla massima selettività di inibizione della
COX-2, consente un ottimo controllo della flogosi e del
dolore associato a un minor rischio di effetti gastrointestinali
non complicati. Confrontato con altri FANS, in somministrazione cronica, ha dimostrato un’inibizione media di COX-1
dell’1% rispetto al 60% per diclofenac, 95% per naprossene e 98% per aspirina;14 ciò si traduce in un’indifferenza di
etoricoxib sulla funzione piastrinica mentre gli altri FANS ne
determinano un’inibizione TXA2-dipendente. Nessun effetto
inibitorio è stato osservato anche nei confronti di altri recettori ed enzimi. A livello gastrointestinale nessuna alterazione dell’integrità strutturale in modelli animali è stata evidenziata e l’inibizione della sintesi di PG non è risultata significativamente diversa da quella di volontari trattati con placebo.15 La monosomministrazione giornaliera sicuramente
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Terapie antinfiammatorie a confronto: efficacia
migliora la tollerabilità del farmaco e l’aderenza alla cura,
riducendo i rischi di abbandono del paziente al protocollo
terapeutico.
TIPOLOGIA DI PAZIENTE E SCELTA
DEL TRATTAMENTO
I farmaci antinfiammatori rappresentano ancora oggi la
prima scelta nel trattamento delle affezioni dell’apparato
locomotore a carattere degenerativo e flogistico. L’effetto
antinfiammatorio, antipiretico e analgesico di questi composti li ha resi la classe più prescritta tra tutti i farmaci per
il trattamento delle affezioni dell’apparato muscolo-scheletrico. Come principio generale, la terapia con FANS deve
essere assunta per il più breve tempo possibile in relazione
alla risoluzione del quadro clinico e alla guarigione della sintomatologia dolorosa. La scelta del farmaco deve tener
conto sia dell’efficacia su dolore e flogosi sia del profilo di
sicurezza, in termini di effetti collaterali legati all’assunzione
soprattutto cronica. La funzione dei FANS deriva dalla
capacità di interagire con la COX-2, bloccando così la produzione di PGE, mentre inibendo la COX-1 interferiscono
nella biosintesi di prostanoidi citoprotettivi per la mucosa
gastrica e di trombossano proaggregante piastrinico.
Grazie alla proprietà di inibizione selettiva della ciclossigenasi-2 i coxib, e in particolare etoricoxib, da qualche anno
sono utilizzati come alternativa ai farmaci antiflogistici non
selettivi nel trattamento delle più comuni affezioni muscoloscheletriche. Etoricoxib in monosomministrazione giornaliera ha dimostrato un’efficacia quantomeno sovrapponibile e
in alcuni casi maggiore ai comuni FANS nel trattamento di
osteoartrosi, artrite reumatoide, gotta e spondilite anchilosante, per le quali ha ottenuto indicazione terapeutica, ma
anche in condizioni di dolore acuto come quello postoperatorio o cronico, come nel LBP.
Un confronto randomizzato tra etoricoxib e naprossene
recentemente pubblicato ha valutato l’efficacia comparativa dei due farmaci a lungo termine attraverso la scala
WOMAC (Western Ontario and McMaster OsteoArthritis
Index) in pazienti con OA (Figura 4).
Un totale di 997 pazienti randomizzati a etoricoxib, naprossene o placebo sono stati sottoposti a due studi in doppio
cieco, il primo di 12 settimane e il secondo di 40 settimane, e infine seguiti per un periodo di follow-up di 86 settimane. Etoricoxib 60 mg in monosomministrazione giornaliera e naprossene 500 mg 2 volte al giorno hanno mostrato a 12, 52 e 138 settimane un profilo di efficacia simile e
10
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Infiammazione e dolore
Figura 4. Radiografia: coxartrosi destra sintomatica.
maggiore rispetto al placebo.16 Un studio di dose-ranging
ha invece valutato l’efficacia di etoricoxib con dosaggi da 5
mg a 90 mg rispetto al placebo in 617 pazienti con gonartrosi; a distanza di 6 settimane qualsiasi dosaggio di coxib
ha dimostrato maggiore efficacia attraverso l’utilizzo della
scala WOMAC che valuta il dolore, la rigidità funzionale e la
capacità funzionale. Paragonando i dosaggi di etoricoxib
utilizzato, la posologia di 60 mg è quella che ha dimostrato
maggiore efficacia nello studio.17 Etoricoxib 60 mg in monosomministrazione giornaliera, che dal 2005 in Europa ha
indicazione al trattamento dell’OA (EMEA 2005), è stato
quindi confrontato con diclofenac 50 mg a tripla somministrazione giornaliera. I follow-up a 6, 52 e 190 settimane
*
14
23
31
30
2
Etoricoxib 60 mg
(n=187)
15
24
42
18
1
Diclofenac 50 mg
(n=199)
0
10
20
30
40 50 60
Pazienti (%)
70
80
90 100
PGART:
Nessuna
Scarsa
Discreta
Buona
Eccellente
Figura 5. Osteoartrosi: etoricoxib vs diclofenac. PGART, Patient’s Global
Assessment of Response to Therapy. (Modificata da Zacher J, et al.18)
11
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Terapie antinfiammatorie a confronto: efficacia
hanno evidenziato un’efficacia senza alcuna differenza statisticamente significativa tra i due farmaci nell’OA.18-20 Nello
stesso studio è emerso come etoricoxib abbia avuto un
effetto più rapido rispetto a diclofenac e una risposta buona
o eccellente entro 4 ore dalla prima somministrazione e su
un numero di pazienti statisticamente maggiore (Figura 5).18
I FANS trovano largo impiego anche nel controllo della flogosi e del dolore in patologie a prevalente componente
infiammatoria con:
• artrite reumatoide (Figura 6);
• gotta;
• spondilite anchilosante.
Nell’artrite reumatoide (AR) etoricoxib 90 mg ha dimostrato un’efficacia simile, e in alcuni studi superiore, a naprossene 1000 mg per quanto riguarda sia la valutazione clinica del paziente sia l’attività della patologia stessa.21 Uno
studio randomizzato ha valutato l’efficacia del coxib somministrato a dosaggi di 10, 60, 90 e 120 mg in 581 pazienti
affetti da AR; etoricoxib 90 mg e 120 mg sono i dosaggi
che hanno dimostrato i miglioramenti più significativi rispetto al placebo e a un follow-up di 166 settimane hanno mantenuto un’efficacia pari a diclofenac somministrato 3 volte al
giorno.22 Per tale motivo etoricoxib 90 mg è stato ritenuto il
dosaggio ottimale per il trattamento dell’AR (EMEA 2005).
Etoricoxib 120 mg ha invece ottenuto indicazione in Europa
nel trattamento dell’artrite gottosa in fase acuta (EMEA
2005). Sono due i più importanti studi che hanno dimostrato un’efficacia sovrapponibile tra coxib e indometacina negli
attacchi acuti di gotta. La somministrazione randomizzata
su 339 pazienti di etoricoxib 120 mg in monodose giornaliera e indometacina 50 mg 3 volte al giorno per 8 giorni ha
avuto un’efficacia paritaria sul dolore dell’articolazione coin-
Figura 6. Radiografia: artrite reumatoide.
12
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Infiammazione e dolore
volta, sui segni locali di flogosi e sulla risposta generale del
paziente alla terapia. Anche la rapidità d’azione non è stata
dissimile, con benefici entro 4 ore dalla prima somministrazione di entrambi i farmaci (Figura 7).23,24
Alla luce di questi risultati e di nuovi studi, l’indicazione
di etoricoxib è stata successivamente estesa al trattamento sintomatico della spondilite anchilosante. La posologia approvata è di 90 mg in monosomministrazione
giornaliera ed è basata su uno studio clinico randomizzato della durata complessiva di 52 settimane su 387
pazienti.25 Etoricoxib 90 mg e 120 mg è stato confrontato con placebo e naprossene 500 mg 2 volte al giorno,
che è il massimo dosaggio raccomandato per terapie a
lungo termine. Rispetto al placebo il coxib ha dimostrato miglioramenti significativi sul dolore vertebrale, sull’infiammazione e sulla funzionalità articolare a partire dal 2°
giorno di terapia fino al termine del periodo di trattamento alla 52a settimana. Entrambi i dosaggi di etoricoxib
sono inoltre risultati più efficaci di naprossene 1000 mg
in tutti gli endpoint di efficacia valutati.25 Ciò dimostra
come etoricoxib possa essere utilizzato efficacemente
sul dolore muscolo-scheletrico a prevalente componente infiammatoria e immunitaria.
Numerose sono anche le evidenze in letteratura sull’efficacia antidolorifica del farmaco in condizioni di dolore
acuto come quello postoperatorio o cronico quale il
LBP. In uno studio randomizzato in doppio cieco, della
Valutazione del dolore da parte del paziente
Media ± ES
0,0
Etoricoxib 120 mg
Indometacina 150 mg
-0,5
-1,0
-1,5
-2,0
-2,5
-3,0
R
1
2
3
4
5
6
Giorno dello studio
7
8
Figura 7. Artrite gottosa: etoricoxib vs indometacina. (Modificata da Rubin BR,
et al.23)
13
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Terapie antinfiammatorie a confronto: efficacia
Endpoint primario: sollievo dal dolore a 6 ore
18
4 cpr/die*
Sollievo del dolore a 6 ore (TOPAR6)
1 cpr/die*
16
14
16,11a-c
16,39
12
4 cpr/die*
10
11,00
8
6
6,84
4
2
0
Etoricoxib Paracetamolo+Codeina Ibuprofene
600 mg/60 mg
90 mg
600 mg
(n = 98)
(n = 30)
(n = 106)
a p=0,722
bp<0,001
cp<0,001
Placebo
(n = 21)
vs ibuprofene
vs paracetamolo/codeina
vs placebo
Figura 8. Confronto tra etoricoxib, paracetamolo+codeina e ibuprofene nel
dolore dentale postoperatorio. *Dosaggio massimo giornaliero. TOPAR6, Total
Pain Relief Score Over 6 Hours. (Modificata da Daniels SE, et al.27)
durata di 4 settimane, su due gruppi paralleli di 446
pazienti affetti da mal di schiena cronico, etoricoxib 60 mg
è risultato essere efficace come diclofenac ad alte dosi. I
60 mg di coxib hanno ridotto il dolore cronico, valutato
attraverso la Lower Back Pain Intensity Scale (LBP-IS),
quanto 50 mg di diclofenac 3 volte al giorno. A fine studio
entrambi i farmaci hanno dimostrato un miglioramento
della funzione articolare e una buona tollerabilità.26
Grazie a queste proprietà i tradizionali FANS e i più recenti farmaci inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 vengono
largamente utilizzati nel trattamento delle più comuni affezioni osteoarticolari. Etoricoxib grazie al buon profilo di
sicurezza e all’ottima tollerabilità gastrointestinale dimostrata è entrato ampiamente nella pratica clinica per il trattamento del dolore muscolo-scheletrico a prevalente
componente sia infiammatoria sia immunitaria. La lunga
emivita di 22 ore, a qualsiasi posologia, permette l’utilizzo
in monosomministrazione giornaliera; questo rende sicuramente il farmaco ben tollerato e assicura una buona
compliance del paziente alla terapia farmacologica.
L’AIFA a gennaio 2013 ha riconosciuto a etoricoxib una
nuova evidenza su un modello di dolore odontoiatrico
acuto postoperatorio che rappresenta uno dei più dif14
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Infiammazione e dolore
fusi e standardizzati per la valutazione dei trattamenti
analgesici. In uno studio clinico che valutava il dolore
moderato post-chirurgia dentale, confrontando etoricoxib 90 mg/die con ibuprofene 2400 mg/die (600 mg
qid) e paracetamolo+codeina 2400+240 mg/die
(600+60 mg qid), sull’endpoint primario “sollievo dal
dolore a 6 ore”, etoricoxib ha mostrato di agire efficacemente sul dolore in maniera superiore all’associazione paracetamolo e codeina e in maniera pari a ibuprofene (Figura 8).27
TERAPIA DEL DOLORE:
MONOTERAPIA E TERAPIA DI ASSOCIAZIONE
La terapia del dolore prevede l’utilizzo di diversi farmaci
analgesici che possono essere somministrati singolarmente (monoterapia) o in associazione (terapia combinata) a
seconda dell’entità della sintomatologia antalgica. I farmaci
antidolorifici possono essere schematicamente suddivisi in:
• farmaci analgesici non oppioidi, come i FANS e i coxib;
• farmaci analgesici oppioidi;
• farmaci adiuvanti.
I FANS e i coxib sono classi di farmaci largamente utilizzate nel trattamento del dolore muscolo-scheletrico definito
dolore nocicettivo in quanto determinato dalla stimolazione
dei nocicettori presenti a livello osteoarticolare o muscolare
da parte di processi infiammatori o alterazioni meccaniche
strutturali.
Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità, paracetamolo, FANS e coxib sono indicati singolarmente nel trattamento del dolore lieve (VAS 1-3); in associazione a oppiacei minori trovano utilizzo nel controllo del dolore lievemoderato e in associazione a oppiacei maggiori nel dolore
moderato-severo (Figura 9).
Etoricoxib, come gli altri coxib, esplica la propria funzione
analgesica sia a livello periferico, influenzando l’attività
recettoriale attraverso il legame con COX-2, sia a livello
centrale, riducendo il blocco inibitorio sul midollo spinale.28
Grazie alle proprie caratteristiche etoricoxib, a dosaggi
compresi tra 60 e 120 mg, ha ottenuto in Europa (EMEA
2005), America Latina e Asia indicazione al trattamento di:
• osteoartrosi;
• artrite reumatoide;
• spondilite anchilosante;
• artrite gottosa acuta;
• dolore acuto e dolore cronico muscolo-scheletrico.
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Terapie antinfiammatorie a confronto: efficacia
Figura 9. Scala analgesica OMS.
Studi in laboratorio hanno dimostrato che l’inibizione selettiva per COX-2 si mantiene fino a somministrazioni di 120
mg di farmaco e che l’efficacia antinfiammatoria si verifica
già a dosaggi inferiori rispetto a quelli commercializzati; 40
mg di etoricoxib sono infatti sufficienti a ottenere un’inibizione prolungata dell’80% della COX-2, che è il limite minimo
per l’attività antiflogistica e antidolorifica di qualsiasi FANS.14
I principali parametri farmacocinetici di etoricoxib sono riassunti in Tabella 1.29,30 Grazie a queste proprietà etoricoxib è
largamente utilizzato nel trattamento delle più comuni affezioni muscolo-scheletriche a principale componente infiammatoria e degenerativa e ha dimostrato un’efficacia paragonabile e in alcuni casi maggiore ai comuni FANS nel trattamento del dolore. Qualora l’effetto analgesico non fosse
sufficiente, etoricoxib può essere associato a paracetamolo, oppioidi o adiuvanti. Una corretta scelta terapeutica
deve tener conto sia dell’intensità del dolore sia delle condizioni cliniche, funzionali e cognitive del paziente. Le straTabella 1. Principali parametri farmacocinetici e farmacodinamici
di etoricoxib.
16
Assorbimento
Rapidamente e completamente assorbito
Cmax raggiunta dopo 1 ora
Biodisponibilità fino al 100%
Emivita
22 ore
Possibile la monosomministrazione giornaliera
Metabolismo
Metabolizzato dai microsomi epatici
Escrezione
Escreto le urine
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Infiammazione e dolore
tegie terapeutiche devono garantire efficacia analgesica e
minor rischio possibile di effetti collaterali. L’associazione di
farmaci appartenenti a gruppi differenti permette di migliorare la qualità dell’analgesia e di ridurre la posologia di ciascun farmaco migliorandone la tollerabilità. L’impiego combinato di due o più farmaci con meccanismo d’azione complementare assicura un miglior controllo della sintomatologia riducendo al contempo i rischi di tossicità legati al
sovradosaggio di un singolo farmaco. L’associazione di
etoricoxib con farmaci dello stesso gruppo, come i FANS,
è sconsigliata perché oltre a un effetto antidolorifico che
rimane costante si ha un incremento del rischio di effetti
collaterali.
Le raccomandazioni OMS prevedono l’utilizzo di FANS,
etoricoxib e paracetamolo singolarmente in caso di dolore
lieve (VAS 1-3) per un tempo limitato di circa 7-10 giorni.31
Il mancato effetto terapeutico oltre tale periodo presuppone l’associazione con farmaci adiuvanti che permettono di
potenziare l’azione dei FANS stessi. In presenza di dolore
osteoarticolare moderato (VAS 4-6) è indicata l’associazione di etoricoxib con farmaci oppiacei minori, inizialmente
con formulazioni a rilascio immediato da sostituire, in un
secondo tempo per il mantenimento terapeutico a lungo
termine, con oppioidi minori a rilascio controllato.
L’associazione tra FANS, etoricoxib e paracetamolo con
farmaci oppiacei maggiori va riservata a casi di dolore severo (VAS 7-10).
Numerose sono le evidenze scientifiche sull’efficacia di
etoricoxib nel trattamento del dolore acuto, singolarmente
o in associazione a oppioidi, tanto che in numerosi Paesi
ha ottenuto l’indicazione nel dolore postoperatorio e nel
dolore dentale. Uno studio randomizzato in doppio cieco
su 228 pazienti sottoposti a chirurgia protesica sostitutiva
di anca e ginocchio ha valutato l’efficacia nel dolore postchirurgico della combinazione etoricoxib 120 mg in monosomministrazione giornaliera, naprossene 1000 mg a rilascio prolungato e placebo con idrocodone/paracetamolo
7,5/500. Nei 7 giorni successivi all’intervento chirurgico
etoricoxib e naprossene hanno dimostrato una rapidità
d’azione e una riduzione del dolore comparabili e maggiori rispetto al gruppo placebo. Nei pazienti trattati con coxib
è stata anche osservata una riduzione del 35% dell’assunzione di oppioidi necessaria per sedare il dolore postchirurgico.32 Nel dolore cronico severo l’approccio terapeutico
razionale prevede l’utilizzo di farmaci oppiacei maggiori
eventualmente associati a farmaci antinfiammatori qualora
sussistano componenti flogistiche. La terapia con FANS, in
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Terapie antinfiammatorie a confronto: efficacia
questi casi, deve essere prescritta per il più breve tempo
possibile in relazione alla risoluzione del quadro clinico
infiammatorio. Se da un lato i farmaci antinfiammatori rappresentano il gold standard nel trattamento delle affezioni
a carattere flogistico, dall’altro sono ben noti gli effetti collaterali legati alla loro assunzione cronica. Effetti indesiderati epatici, renali, cardiocircolatori ma soprattutto gastrointestinali sono quelli più temuti. Etoricoxib, grazie alla
massima selettività di inibizione della COX-2, consente un
ottimo controllo della flogosi e del dolore associato a un
minor rischio di effetti gastrointestinali non complicati. La
monosomministrazione giornaliera sicuramente migliora la
tollerabilità del farmaco e l’aderenza alla cura, riducendo i
rischi di abbandono del paziente al protocollo terapeutico.
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Quesito
Esiste un farmaco ideale
per la terapia antinfiammatoria?
Risposta
I farmaci antinfiammatori rappresentano i farmaci di prima scelta nel trattamento delle patologie muscolo-scheletriche a prevalente componente flogistica-degenerativa-immunitaria.
Non esiste un farmaco “ideale”, ma la scelta è
individuale così come la risposta del paziente
alla terapia; da uno studio è risultato come solo
il 60% circa della popolazione sia sensibile a
ogni tipo di FANS. La scelta del farmaco deve
quindi tener conto sia dei benefici terapeutici
sia degli effetti collaterali. Numerosi studi
scientifici hanno dimostrato unʼefficacia antiflogistica e analgesica pressoché sovrapponibile
di FANS e coxib, mentre evidenti sono le differenze su incidenza e tipologia di effetti collaterali. Gli effetti indesiderati legati allʼassunzione,
soprattutto cronica, di questi farmaci sono molteplici e possono essere epatici, renali, cardiocircolatori ma soprattutto gastrointestinali.
Etoricoxib, grazie alla massima selettività di inibizione della COX-2, consente un ottimo controllo della flogosi e del dolore associato a un
minor rischio di effetti gastrointestinali non
complicati. La monosomministrazione giornaliera sicuramente migliora la tollerabilità del farmaco e lʼaderenza alla cura, riducendo i rischi
di abbandono del paziente al protocollo terapeutico. Per qualsiasi farmaco antiflogistico
sono necessarie almeno 1 settimana di somministrazione per ottenere un effetto analgesico e
3 settimane per un effetto antinfiammatorio
completo. Come principio generale va comunque somministrato il farmaco antinfiammatorio
clinicamente efficace alla posologia minore e
per la minor durata terapeutica.
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Terapie antinfiammatorie a confronto: efficacia
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Quesito
Qual è il paziente ideale
per la terapia antinfiammatoria?
Risposta
I farmaci antinfiammatori rappresentano ancora oggi la prima scelta nel trattamento delle
affezioni dellʼapparato locomotore a carattere
degenerativo e flogistico. Lʼeffetto antinfiammatorio, antipiretico e analgesico di questi composti li ha resi la classe più prescritta tra tutti i farmaci per il trattamento delle affezioni dellʼapparato muscolo-scheletrico. I tradizionali FANS e
i più recenti farmaci inibitori selettivi della
ciclossigenasi-2 vengono largamente utilizzati
nel trattamento delle più comuni affezioni
osteoarticolari. Etoricoxib grazie al buon profilo
di sicurezza e allʼottima tollerabilità dimostrata
è entrato ampiamente nella pratica clinica per il
trattamento del dolore muscolo-scheletrico a
prevalente componente infiammatoria e immunitaria.
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Quesito
Quale farmaco antidolorifico
associare a etoricoxib?
Risposta
La terapia del dolore prevede lʼutilizzo di diversi farmaci analgesici che possono essere somministrati singolarmente (monoterapia) o in
associazione (terapia combinata) a seconda
dellʼentità della sintomatologia antalgica. I farmaci antidolorifici possono essere schematicamente suddivisi in farmaci analgesici non
oppioidi, come i FANS e i coxib, farmaci analgesici oppioidi e farmaci adiuvanti. In generale
la somministrazione farmacologica presuppone un approccio sequenziale adeguato alle
necessità del paziente e allʼintensità e qualità
del dolore. Etoricoxib ha dimostrato unʼefficacia analgesica e antinfiammatoria paragonabile e in alcuni casi maggiore ai comuni FANS
nel trattamento del dolore muscolo-scheletrico.
Qualora non fosse sufficiente, etoricoxib può
essere associato a paracetamolo o a farmaci
analgesici oppioidi nella terapia del dolore.
Lʼassociazione di farmaci analgesici appartenenti a gruppi differenti permette di migliorare
la qualità dellʼanalgesia e di ridurre la posologia
di ciascun farmaco migliorandone la tollerabilità. Lʼassociazione di etoricoxib con farmaci
dello stesso gruppo, come i FANS, è sconsigliata perché oltre a un effetto analgesico che
rimane costante si ha un incremento del rischio
di effetti collaterali.
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Terapie antinfiammatorie a confronto: efficacia
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