Italian Biosimilars Group
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I BIOSIMILARI: PARITA’ DI EFFICACIA E SICUREZZA, MINORI COSTI, MAGGIOR
ACCESSO ALLE TERAPIE
Le biotecnologie: una rivoluzione, ad alto costo, nel tra amento di gravi patologie
Le biotecnologie hanno reso possibile lo sviluppo di tra amen estremamente efficaci e mira per molte
patologie gravi. I farmaci biologici, prodo con biotecnologie, hanno già contribuito al tra amento di
milioni di pazien affe da mala e quali il tumore, la sclerosi mul pla, il diabete, l’artrite reumatoide e
altre mala e autoimmuni e rare. I primi farmaci biologici sono sta approva negli anni O anta. Per
alcuni i breve o diri di esclusiva sono già scadu , per mol altri scadranno nei prossimi anni.
Le scadenze dei breve
dei farmaci biologici e l’arrivo dei farmaci biosimilari
Alla luce delle scadenze breve uali, sono già in commercio - e presto ne arriveranno altri - farmaci biologici
simili a quelli a copertura scaduta, comunemente denomina biosimilari. Il farmaco biosimilare, dunque,
altro non è che un farmaco comparabile ad un farmaco biologico già autorizzato ed il cui breve o è
scaduto.
L’autorizzazione alla immissione in commercio di un farmaco biosimilare si basa su un procedimento volto a
verificare la sua comparabilità con il prodo o di riferimento, in termini di qualità, sicurezza ed efficacia.
I farmaci biosimilari e il conce o di comparabilità
Ci si riferisce alla comparabilità proprio per la natura complessa dei farmaci biologici e degli altre anto
complessi metodi di produzione, siano essi farmaci biologici originatori o biosimilari. La biotecnologia
infa u zza sistemi viven – cellule vegetali o animali, ba ri, virus ecc. - per produrre i farmaci e il
processo di sintesi è estremamente complesso con cen naia di specifici passaggi di isolamento e
purificazione: ciò rende quindi impossibile la produzione di una copia esa a di un farmaco biologico, sia
esso originatore o biosimilare. Non a caso, le stesse Aziende produ rici di farmaci biologici originatori
quando apportano modifiche ai complessi processi di produzione, devono dimostrare che il prodo o così
o enuto è “simile” (“comparabile”, non “iden co”) all’originatore in termini di qualità, sicurezza ed
efficacia.
La garanzia del processo regolatorio
La garanzia della sicurezza ed efficacia dei farmaci biosimilari risiede nella procedura di registrazione ed
autorizzazione alla immissione in commercio che è la stessa per tu i farmaci biologici. La procedura di
registrazione è centralizzata a livello europeo ed è vincolante per ogni Stato membro: l’EMA (Agenzia
Europea dei Medicinali) a raverso il Comitato per i Prodo Medicinali ad uso umano (CHMP) rilascia
l'autorizzazione all'immissione in commercio dopo aver valutato informazioni generali, materie prime
(principio a vo ed eccipien ), processo di produzione, controlli di qualità, cara erizzazione e controllo
della sostanza a va ed i risulta degli studi clinici di fase I e III. In Italia, l’AIFA valuta la rimborsabilità del
farmaco biosimilare, ne decide il regime di dispensazione e, a raverso una procedura negoziale, ne
definisce il prezzo che è rido o rispe o a quello del prodo o di riferimento.
I vantaggi della disponibilità dei farmaci biosimilari
I farmaci biologici rappresentano un’opzione terapeu ca innova va nelle cure di molte patologie, ma
hanno naturalmente cos estremamente eleva per il servizio sanitario nazionale. La disponibilità di
farmaci biosimilari consente quindi, a parità di qualità sicurezza ed efficacia, di avere a disposizione
terapie innova ve ed efficaci a cos più contenu . Ciò si traduce, da un lato, in una riduzione del peso sui
servizi sanitari nazionali e, dall’altro, nella possibilità di ampliare ad un numero maggiore di pazien
l’accesso alle terapie innova ve nonché di liberare risorse per l’introduzione di nuovi farmaci ad alto
costo.
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I FARMACI BIOSIMILARI: Q&A
INTRODUZIONE:
Le biotecnologie hanno reso possibile lo sviluppo di trattamenti estremamente efficaci e mirati per molte
patologie gravi. I farmaci biologici, prodotti con biotecnologie, hanno già contribuito al trattamento di
milioni di pazienti affetti da malattie quali il tumore, la sclerosi multipla, il diabete, l’artrite reumatoide e
altre malattie autoimmuni e rare.
I primi farmaci biologici sono stati approvati negli anni Ottanta. Per alcuni i brevetti o diritti di esclusi va
sono già scaduti, per molti altri scadranno nei prossimi anni.
Alla luce delle scadenze brevettuali, sono già in commercio - e presto ne arriveranno altri - farmaci biologici
simili, comunemente denominati biosimilari. Il farmaco biosimilare altro non è che un farmaco
comparabile ad un farmaco biologico già autorizzato ed il cui brevetto è scaduto.
1. Cos'è un farmaco biologico?
Un farmaco biologico è un farmaco che contiene uno o più principi attivi prodotti o derivati da una fonte
biologica. Alcuni di essi possono già essere presenti nel corpo umano. Ad esempio proteine quali insulina,
ormone della crescita ed eritropoietina.
2. Come sono prodotti i farmaci biologici?
I farmaci "classici" sono normalmente prodotti tramite un processo chiamato di sintesi chimica, mentre la
maggior parte dei farmaci biologici è prodotta da organismi viventi, cellule geneticamente modificate.
All’interno di queste cellule è stato inserito un gene che consente loro di produrre una specifica proteina.
La produzione dei farmaci biologici include processi quali fermentazione e purificazione. Ogni produttore ha
le proprie linee cellulari uniche, e sviluppa i propri processi produttivi.
3. In cosa i farmaci biologici differiscono dai farmaci "classici"?
Come tutti i farmaci, quelli biologici interagiscono con il corpo per produrre un effetto terapeutico, e i
meccanismi attraverso i quali lo fanno possono variare da prodotto a prodotto e a seconda del problema da
trattare.
I principi attivi dei farmaci biologici sono più grandi e complessi di quelli dei farmaci non biologici. Solo gli
organismi viventi sono in grado di riprodurre tale complessità. La loro complessità e il modo in cui vengono
prodotti può comportare un certo grado di variabilità nelle molecole dello stesso principio attivo, anche in
lotti diversi dello stesso farmaco. Tale variabilità è naturale per i farmaci biologici.
4. Cosa sono i farmaci biosimilari?
Un farmaco biosimilare è un farmaco biologico sviluppato per essere comparabile a un farmaco biologico
esistente (il "farmaco di riferimento"). Il principio attivo di un biosimilare e del suo farmaco di riferimento
sono essenzialmente la stessa sostanza biologica, ma potrebbero esserci differenze di minore entità a causa
della loro natura complessa e degli altrettanto complessi metodi di produzione. Come il farmaco di
riferimento, il biosimilare ha un grado di variabilità naturale. Se il biosimilare viene approvato dall’EMA,
significa che questa variabilità ed eventuali differenze tra il biosimilare e il suo farmaco di riferimento si
sono dimostrate ininfluenti sulla sicurezza e l'efficacia.
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I biosimilari vengono normalmente autorizzati diversi anni dopo l'approvazione del farmaco di riferimento.
Questo perché il farmaco di riferimento beneficia di un periodo di esclusività commerciale, durante il quale
i biosimilari non possono essere commercializzati.
5. Cosa significa "similare"?
Due linee cellulari sviluppate indipendentemente non possono mai essere considerate identiche. Per
questo motivo i farmaci ottenuti da tecniche di biotecnologia non possono essere copiati interamente. Per
tale motivo, l'EMA ha coniato il termine "biosimilare".
Un farmaco biosimilare è sviluppato per essere comparabile al suo farmaco di riferimento in termini di
qualità, sicurezza ed efficacia. Il principio attivo di un biosimilare e del suo farmaco di riferimento sono
essenzialmente la stessa sostanza biologica, ma potrebbero esserci differenze di entità minore a causa della
loro natura complessa e degli altrettanto complessi metodi di produzione. Un farmaco biosimilare e il suo
farmaco di riferimento sono tenuti ad avere lo stesso profilo di sicurezza ed efficacia, e sono generalmente
usati per il trattamento delle stesse patologie.
6. I farmaci biosimilari sono farmaci generici?
I farmaci biosimilari non sono farmaci generici. Un farmaco generico è un farmaco sviluppato per essere
uguale al farmaco di sintesi chimica di riferimento, e avere cioè la stessa struttura, facilmente riproducibile
perché più semplice. (Si veda anche la domanda 5)
7. Cos'è un prodotto di riferimento (potrebbe anche essere chiamato farmaco di marca)?
Il prodotto di riferimento è un farmaco al quale è stata concessa un'autorizzazione all'immissione in
commercio dalla Commissione europea.
L'autorizzazione all'immissione in commercio è concessa sulla base dei dati di qualità, clinici e preclinici,
presentati, ottenuti tramite studi condotti in laboratorio e sperimentazioni cliniche. La richiesta di
autorizzazione all'immissione in commercio deve contenere studi che dimostrino il raggiungimento da
parte del biosimilare degli stessi obiettivi raggiunti in termini di efficacia e sicurezza dal farmaco di
riferimento.
8. Il processo di approvazione è diverso da quello dei farmaci generici? Chi autorizza l'uso dei farmaci
biosimilari?
Il percorso normativo e regolatorio per l'approvazione dei farmaci biosimilari è differente da quello dei
farmaci generici. Dal 1995 tutti i farmaci biotecnologici devono essere valutati a livello centrale dall'EMA. In
caso di parere scientifico positivo emanato dal Comitato per i Prodotti Medicinali ad uso umano (CHMP), la
Commissione europea prende una decisione formale sull’autorizzazione all’immissione in commercio. Dal
2003 esiste uno specifico percorso normativo e regolatorio per lo sviluppo e l'autorizzazione dei farmaci
biosimilari. I principi generali dello sviluppo e della revisione dei farmaci da parte delle autorità europee si
applicano anche ai farmaci biosimilari come avviene per i farmaci biologici di riferimento. Una volta
approvata l’immissione in commercio di un farmaco biosimilare a livello europeo, questa autorizzazione
vale per tutti i Paesi, compresa l’Italia. In Italia l’AIFA negozia poi il prezzo con il produttore.
9. Vi sono differenze in termini di sicurezza tra il biosimilare e il prodotto di riferimento?
No, un farmaco biosimilare approvato e il suo farmaco di riferimento devono avere lo stesso profilo di
sicurezza ed efficacia.
La legislazione comunitaria definisce quali studi devono essere eseguiti per il farmaco biosimilare al fine di
dimostrarne la comparabilità in termini di qualità, sicurezza ed efficacia (effetto terapeutico) con il farmaco
di riferimento, e di dimostrare l'assenza di significative differenze cliniche rispetto al farmaco di
riferimento.
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10. I farmaci biosimilari possono causare maggiori reazioni avverse rispetto ai farmaci di riferimento?
No, una volta approvati, un farmaco biosimilare e il suo farmaco di riferimento hanno lo stesso profilo di
sicurezza ed efficacia, incluso lo stesso livello atteso di reazioni avverse. Non vi è né un’evidenza, né un
razionale scientifico che suggerisca che i farmaci biosimilari possano causare maggiori reazioni immunitarie
rispetto ai corrispondenti farmaci di riferimento.
11. Ci sono differenze di qualità ed efficacia tra i farmaci biosimilari e i loro farmaci di riferimento?
No, un farmaco biosimilare e il suo farmaco di riferimento hanno lo stesso profilo di sicurezza ed efficacia. I
farmaci biosimilari sono prodotti seguendo gli stessi standard degli altri farmaci biologici. Prima che la
Commissione europea prenda la decisione di autorizzare un farmaco biosimilare all'immissione in
commercio sul mercato europeo, l'EMA, attraverso il suo Comitato scientifico (CHMP), valuta se il nuovo
biosimilare abbia un profilo di efficacia (effetto terapeutico), qualità e sicurezza paragonabile a quello del
suo farmaco di riferimento.
Gli studi da svolgere per un nuovo farmaco biosimilare includono il confronto del biosimilare e del suo
farmaco di riferimento su diversi aspetti, quali la struttura e l'attività delle molecole. Vengono eseguiti studi
mirati per dimostrare che i prodotti sono confrontabili. Esistono linee guida scientifiche per determinare la
portata dei dati clinici richiesti e la decisione è presa sulla base del singolo caso.
12. Ci sono prove del fatto che il farmaco biosimilare è efficace almeno quanto il farmaco di marca nel
trattamento delle stesse condizioni del farmaco di marca? O ciò viene semplicemente presupposto sulla
base della sua elevata similarità?
I farmaci biologici sono spesso autorizzati per il trattamento di più di una condizione (hanno cioè più
indicazioni) attraverso lo stesso meccanismo d’azione. Per questo è possibile giustificare scientificamente
l'utilizzo del biosimilare in altre indicazioni. La decisione di estendere i dati di efficacia e sicurezza da una
indicazione per la quale il biosimilare è stato clinicamente testato ad altre indicazioni per le quali il prodotto
registrato è approvato viene detta "estrapolazione". La decisione di richiedere o meno nuovi studi clinici
comparativi è presa sulla base del singolo caso dal Comitato scientifico (CHMP) istituito presso EMA. Il
Comitato prende sempre le proprie decisioni sulla base di una completa revisione dell'evidenza scientifica.
La base scientifica di questa estrapolazione delle indicazioni è la seguente: il prodotto ha la stessa modalità
di azione del suo prodotto di riferimento; è dimostrato che il farmaco biosimilare e il farmaco di riferimento
sono confrontabili a livello biologico e di qualità; vi è evidenza conclusiva di sicurezza ed efficacia similari in
almeno una indicazione del farmaco di riferimento. Un farmaco biosimilare autorizzato deve essere
utilizzato allo stesso dosaggio per trattare le stesse condizioni del farmaco di riferimento.
13. Come è monitorata la sicurezza del farmaco biosimilare dopo l'autorizzazione?
Come per tutti i farmaci, il monitoraggio della risposta dei pazienti e la segnalazione di qualsiasi reazione
avversa sospetta (effetti negativi indesiderati) sono importanti per garantire la sicurezza e l'efficacia del
trattamento terapeutico.
I farmaci biosimilari, come tutti i farmaci biologici, devono essere continuamente monitorati dopo
l'autorizzazione per rilevare eventi avversi. Il monitoraggio delle reazioni avverse fa parte della
"farmacovigilanza" (il sistema previsto per il monitoraggio della sicurezza e del rapporto beneficio-rischio
dei farmaci autorizzati). Tutti i produttori devono predisporre un sistema di monitoraggio degli effetti
indesiderati dei propri farmaci.
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14. Perché sono stati introdotti i biosimilari?
I farmaci biologici sono valide opzioni nel trattamento di gravi malattie quali tumore, malattie infettive
come l'epatite, disturbi autoimmuni, malattie neurodegenerative e malatti e rare. Ma il trattamento con un
farmaco biologico può essere costoso rispetto al farmaco chimico "classico".
I farmaci biosimilari vengono introdotti quando i diritti di esclusiva (per es. brevetti, protezione dei dati
ecc.) del farmaco di riferimento sono scaduti. Essi possono offrire un'alternativa meno costosa ai farmaci
biologici esistenti, e favorire la concorrenza. Di conseguenza la disponibilità di farmaci biosimilari può
estendere l'accesso ai farmaci biologici a un maggior numero di pazienti e contribuire alla sostenibilità
finanziaria dei sistemi sanitari. La loro disponibilità offre quindi un potenziale beneficio economico ai
sistemi sanitari affrontando contemporaneamente la questione di ampliare le alternative di trattamento
grazie ai progressi scientifici.
15. Se i farmaci biosimilari costano meno dei farmaci originatori, significa che sono inferiori?
No, le aziende che producono i farmaci biosimilari devono aderire agli stessi elevati standard delle aziende
che producono gli originatori per poter ricevere l'autorizzazione all'immissione in commercio. I farmaci
biosimilari possono essere venduti solo se il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio ha
dimostrato che la loro qualità, efficacia e sicurezza sono comparabili a quelle dei farmaci originatori.
16. Quali sono le azioni scientifiche intraprese per dimostrare la similarità in termini di sicurezza ed
efficacia di un biosimilare rispetto al farmaco di riferimento prima della concessione dell'autorizzazione
all'immissione in commercio?
L'obiettivo del programma di sviluppo di un biosimilare è stabilire la "biosimilarità". Ciò viene fatto
attraverso un "esercizio di comparabilità" per fasi, nell’ambito di un programma di sviluppo specifico per
ogni farmaco, che tiene conto della sicurezza e dell'efficacia stabilite per il farmaco di riferimento. Questo
esercizio si svolge in diverse fasi: prima fase - comparabilità della qualità (comparabilità fisicochimica e
biologica); seconda fase - comparabilità non clinica (studi non clinici comparativi) e terza fase comparabilità clinica (studi clinici comparativi). Ogni domanda di autorizzazione all’immissione in
commercio di un farmaco biosimilare è valutata caso per caso.
L'esercizio di comparabilità è conseguentemente basato su un solido confronto diretto tra il biosimilare e il
farmaco di riferimento in termini di qualità, sicurezza ed efficacia. La comparabilità tra il farmaco di
riferimento e il farmaco biosimilare è il principio fondamentale dello sviluppo di quest’ultimo.
17. E’ possibile stimare i potenziali risparmi che si potranno produrre attraverso l’impiego dei biosimilari
nel nostro paese?
Per una riduzione stimata di almeno il 20% del prezzo è stato calcolato che nei prossimi 10 anni in Europa ci
potrebbe essere un risparmio superiore a 1,6 miliardi di euro (fonte: Weise M et al. Biosimilars: what
clinicians should know. Blood 2012; 120: 5111)
In relazione all’Italia, in letteratura si possono rinvenire differenti scenari che hanno analizzato questo
tema. Una stima, anche se certamente molto cauta, nasce dai dati del primo rapporto CESBIO e da un
rapporto sul medesimo tema di FEDERSANITA’. Nel rapporto CESBIO il mercato dei biotecnologici è
complessivamente stimato in 3 miliardi di euro nel 2012. La stima di risparmi fatta da FEDERSANITA prende
le mosse da due assunzioni: il raggiungimento di una quota in termini di spesa del 18% per i biosimilari, ed
una riduzione media del prezzo rispetto al precedente livello del farmaco biologico originatore pari al 30%
in meno.
Da queste fonti emerge quindi un risparmio stimato nel 2012 pari a € 200 milioni di euro e nel 2018 pari a €
500 milioni. É tuttavia Importante sottolineare che le stime di risparmio sono certamente cautelative, ed il
valore di 500 milioni di euro di potenziali risparmi nel 2018 è il minimo prevedibile, senza che si tenga conto
dei molteplici scenari in termini di tempi e modalità di accesso al mercato dei biosimilari nei prossimi anni.
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