Utilizzo clinico dell’acido Zoledronico nei pazienti con metastasi ossee da carcinoma prostatico.
Esperienza Clinica pratica.
Andrea Fandella – Luca De Zorzi *.
Unità Operativa di Urologia Ospedale Regionale di Treviso, * Ospedale San Antonio Di Padova.
Introduzione
Nell’ambito dei bisfosfonati attualmente disponibili in commercio,l’acido Zoledronico è il più
potente. Inibisce il riassorbimento osseo, osteoclastico mediato, nei pazienti con metastasi ossee da
carcinoma della prostata (oltre che da Carcinoma mammario e mieloma multiplo), e già negli studi
preclinici si rivelò 100 volte più potente degli altri bifosfonati Clodronato e Pamidronato, e 1000
volte più potente dell’Etidronato. In fase clinica, Lo studio Zometa 039 [1,2], che arruolò 643 paz.
con carcinoma prostatico metastatico osseo e androgeno indipendente, ha dimostrato come
l’aggiunta di acido Zoledronico al trattamento antineoplastico convenzionale dia luogo ad una
riduzione statisticamente significativa della probabilità di insorgenza di complicanze scheletriche
(25% in meno rispetto al placebo) ed ad un prolungamento di circa 5 mesi della mediana del tempo
di insorgenza del primo evento scheletrico (Livello di evidenza IA).
Questo studio, unitamente ad altri due studi randomizzati, per un totale di 3000 Pazienti [1,3,4], ha
condotto alla deliberazione in Italia e in Europa dell’acido Zoledronico nella prevenzione di
complicanze scheletriche in pazienti con lesioni secondarie ossee da carcinoma prostatico ormono
refrattario.
Sulla base della positività di questi risultati, è in fase di studio la valutazione dell’efficacia della sua
somministrazione in una fase più precoce della malattia, quando cioè essa sia ancora nella fase di
ormonosensibilità, in associazione alla terapia ormonale, al fine di valutare la potenziale capacità di
prevenire le complicanze (eventi scheletrici) legate all’androgeno deprivazione, nonché di ritardare
la comparsa o la progressione delle metastasi ossee.
Riportiamo la nostra esperienza clinica circa l’utilizzo dell’Acido Zoledronico in Pazienti affetti da
carcinoma prostatico ormono refrattario e con metastasi ossee.
Materiali e metodi.
Tra il 2005 e il 2007, presso l’Urologia dell’Ospedale di Treviso, sono stati trattati 14 pazienti
affetti da carcinoma prostatico con metastasi ossee sintomatiche. L’età media dei pazienti era di 71
anni (range 61-78).
5 paz. presentavano,oltre alla diagnosi di tumore prostatico ormono refrattario, uno scadimento
delle condizioni generali e necessitavano di terapia antalgica con analgesici oppioidi. La scintigrafia
ossea mostrava localizzazioni scheletriche multiple (più di 5).
Di questi, 4 hanno completato il ciclo di 1 somministrazione di acido Zoledronico ogni 4 settimane
per 6 mesi con ottima tolleranza del farmaco e pressoché assenza di effetti collaterali. 1 paziente ha
dovuto interrompere il trattamento alla IV somministrazione per peggioramento delle condizioni
generali e, nonostante una terapia sistemica con Mitoxantrone e.v., è deceduto a 6 mesi dall’inizio
della prima infusione.
Come da protocollo era previsto il monitoraggio di calcemia, di creatininemia, emocromo e veniva
somministrato calcio e vitamina D3 per via enterale. Tutti I pazienti dopo il ciclo erano in grado di
ridurre l’assunzione di terapia antalgica. La sopravvivenza media di questo primo gruppo è stata di
12,6 (6-20) mesi dal momento della diagnosi di refrattarietà ormonale.
Gli altri 9 pazienti sono stati trattati dopo diagnosi di localizzazione ossea dolorosa prima di
qualsiasi terapia ormonale. La scintigrafia ossea dimostrava più di 5 localizzazioni, ed il PSA era
superiore a 40 (range 40-120). Anche in questo gruppo non sono stati osservati eventi avversi.
L’acido Zoledronico è stato somministrato con lo schema di 1 somministrazione ogni 4 settimane
per 6 mesi. 5 pazienti hanno ripetuto la somministrazione dopo 1 anno dalla prima. Tutti i pazienti
sono vivi, in terapia con LHRH analoghi, il PSA in tutti è sotto 1 ng/ml e la scintigrafia ossea a 1
anno di distanza dalla precedente ha dimostrato una regressione delle localizzazioni ossee.
Discussione
I bifosfonati sono degli analoghi sintetici del Pirofosfato. Il meccanismo di azione prevede
l’inibizione del riassorbimento osseo osteoclastico mediato, sia quello normale che quello
patologico, principalmente attraverso l’inibizione diretta dell’attività osteoclastica [5].
L’acido Zoledronico, aminobifosfonato di ultima generazione, ha una potenza in vitro più di 16.000
volte superiore a quella della molecola capostipite.
Nel primo e più importante studio di confronto tra acido Zoledronico e placebo, sono stati valutati
643 pazienti con carcinoma prostatico ormonorefrattario e metastasi ossee asintomatiche, o
minimamente sintomatiche, e sono stati messi a confronto ac. Zoledronico (4 o 8 mg ogni 3
settimane) vs placebo. L’endpoint primario era la valutazione dell’insorgenza di complicanze
scheletriche legate alla presenza di metastasi (fratture patologiche, principalmente vertebrali,
sindromi da compressione spinale o delle radici nervose, necessità di terapia antidolorifica specifica
per metastasi ossee) per un periodo di 15 mesi di terapia. Dopo 15 mesi si osservò una significativa
riduzione delle complicanze scheletriche nel gruppo trattato con acido Zoledronico rispetto al
placebo (33% vs 44% p=0,002), e un aumentato tempo di insorgenza della complicanza (488 giorni
vs 321 p=0,01).
La riduzione globale degli eventi scheletrici è stata associata a una altrettanto significativa riduzione
del dolore osseo. Infine, pur non essendo stato lo studio disegnato per valutare l’impatto sulla
sopravvivenza, quest’ultima è risultata migliore nel gruppo trattato con il farmaco rispetto al
placebo (546 vs 464 giorni p=0,09) [1].
La bontà dei risultati di questo studio ha fatto si che l’acido zoledronico sia stato approvato come
farmaco per il trattamento del carcinoma prostatico ormonorefrattario e metastatico
Da notare inoltre come solo l’acido zoledronico, rispetto agli altri bifosfonati studiati, ha dimostrato
una riduzione delle suddette complicanze legate a metastasi ossee da carcinoma prostatico (Tabella
1).
La dose raccomandata è di 4 mg come soluzione somministrata per infusione endovenosa in almeno
15 minuti ogni 3 o 4 settimane.
IL farmaco non viene metabolizzato ed è escreto immodificato per via renale. Dopo le prime 24 ore
il 39 ± 16% della dose somministrata è presente nelle urine, mentre la parte restante è legata
principalmente al tessuto osseo. Dal tessuto osseo viene rilasciato molto lentamente nella
circolazione sistemica ed eliminato poi per via renale.
Gli effetti collaterali più comuni comprendono una sindrome simil influenzale caratterizzata da
febbre, artralgie, mialgie che iniziano circa 24 ore dalla somministrazione [6]. L’ipocalcemia è
comune ma raramente è associata a sintomi, ed è comunque consigliabile la somministrazione di
500 – 1000 mg/die di Calcio, nonché di 400 UI/die di Vitamina D al fine di ridurre la possibile
complicanza da ipocalcemia.
Il farmaco è anche dotato di una potenziale tossicità renale tanto che il farmaco andrebbe sospeso
nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min e ridotto nel dosaggio per clearance
compresa tra 30 e 60 ml/min. [7]
Infine, l’ac.zoledronico, così come gli altri bifosfonati, è associato ad un aumentato rischio di
osteonecrosi della mandibola. Va detto che la maggior parte dei soggetti che sviluppano la
complicanza hanno pre esistenti problemi dentali o sono contemporaneamente in trattamento
chemioterapico o con corticosteroidi. E comunque, durante il trattamento si raccomanda una
scrupolosa igiene del cavo orale, una periodica valutazione odontoiatrica per i soggetti a rischio e
l’astensione da importanti interventi odontoiatrici [8].
Per quanto attiene la durata della terapia vi sono studi limitati e i lavori più cospicui interessano il
cancro della mammella e il mieloma.
In base ai risultati dei trial clinici, l’ASCO suggerisce di iniziare il trattamento in presenza di
alterazioni scintigrafiche, anche se non accompagnate da anomalie del quadro radiografico
standard, purché la TC o la RMN mostrino segni di distruzione ossea. Il solo rilievo di alterazioni
scintigrafiche, non accompagnate da altre anomalie, non è considerato sufficiente ad iniziare la
terapia.
Sempre in base a queste evidenze cliniche si raccomanda di continuare il trattamento fino alla
eventuale comparsa di effetti collaterali non dominabili o fino alla riduzione del performance status
del Paziente [9,10].
Sulla base della bontà di questi risultati, è in fase di studio la valutazione dell’efficacia della
somministrazione di acido Zoledronico in una fase più precoce della malattia, quando cioè essa sia
ancora nella fase di ormonosensibilità, in associazione alla terapia ormonale, al fine di valutare la
potenziale capacità di prevenire le complicanze (eventi scheletrici) legate all’androgeno
deprivazione, oppure di ritardare la comparsa o la progressione delle metastasi ossee.
Nel primo caso (pazienti con carcinoma prostatico ormonosensibile e presenza di metastasi ossee),
gli studi eseguiti con Clodronato non hanno evidenziato significativi vantaggi nella
somministrazione in questa fase di malattia [11] mentre uno studio con Acido Zoledronico
(CALGB/CTSU902002) che ha arruolato 680 pazienti con Carcinoma prostatico ormono sensibile e
metastasi ossee non ha ancora fornito risultati valutabili.
Stesse considerazioni possono essere fatte nella valutazione del ruolo preventivo sulla comparsa di
metastasi ossee (pazienti con carcinoma prostatico ormono refrattario ma assenza di metastasi
ossee). Anche in questo caso lo studio Zometa 504, che ha arruolato 398 pazienti su 991 previsti
dallo studio, non ha ancora fornito risultati valutabili.
La nostra esperienza clinica seppur limitata, i pazienti infatti vengono attualmente trattati presso
l’Oncologia Medica e non più direttamente in Urologia, è caratterizzata dalla pressoché totale
assenza di effetti collaterali, dall’ottima tollerabilità del farmaco e dalla riduzione della
somministrazione di terapia antalgica. Questo ha portato ad un anticipo dell’uso dell’acido
Zoledronico, non più da utilizzarsi tardivamente quando le condizioni cliniche tendano ad
aggravarsi ma alla prima diagnosi di metastasi ossee. La scomparsa più rapida della sintomatologia
dolorosa e la prevenzione degli eventi avversi legati alle metastasi sono costanti del trattamento più
facilmente ottenibili.
Conclusioni.
Attualmente l’acido Zoledronico è l’unico bifosfonato con l’indicazione nel trattamento delle
metastasi ossee da carcinoma prostatico.
La facilità di somministrazione, la scarsa incidenza di effetti collaterali, ottenibile seguendo le
precauzioni illustrate nella nostra breve trattazione , ne fanno un farmaco maneggevole ed efficace
che deve far parte della terapia dei pazienti con metastasi ossee, secondo noi ad un momento più
precoce della loro storia naturale, ancor prima dunque che compaiano i dolori da metastasi, secondo
quanto suggerito dall’ASCO.
Bibliografia
1. Saad F, Gleason DM, Murray R et al. A randomized, placebo controlled trial of Zoledronic acid
in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002; 94:
1458-1468
2. Saad F, Gleason DM, Murray R et al. Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of
skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Natl Cancer
Inst 2004; 96: 879-882
3. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M et al. Zoledronic acid vs Pamidronate in the treatment of
skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: a Phase
III, double blind comparative trial.. Cancer 2001; 7: 377-387
4. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian S et al. Zoledronic acid vs placebo in the treatment of
skeletal metastases in patients with lung cancer et other solid tumors: a Phase III, double blind,
randomized trial-Zoledronic Acid Lung Cancer and Others Solid Tumor Study Group. J.Clin.Oncol
2003;21:3150-3157
5. Rogers MJ, Watts DJ, Russel RG. Overview of biphosphonates. Cancer 1997;80:1652-1660
6. Zojer N, Keck AV, Pecherstorfer M. Comparative tolerability of drug therapies for
hypercalcemia of malignancy. Drug Saf 1999;21:389-406
7. Chang JT, Green L, Beitz J. Renal failure with the use of Zoledronic acid. N. Engl J Med 2003;
1676-1679
8. Marx RE Pamidronate (Aredia) anc zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws:
a growing epidemic. J Oral Maxillo-fac Surg 2003; 61:1115-1117
9. Berenson JR, Hillner BE, Kyle RA et al. American Society of Clinical Oncology clinical practice
guidelines: the role of bifosfonates in multiple myeloma. J Clin Oncol 2002; 20:3719-3736
10. Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT et al. American Society of Clinical Oncology 2003 update
on the role of biphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. J Clin Oncol
2003; 21:4042-4057
11.Dearnaley DP, Sydes MR, Mason MD et al. A double-blind, placebo-controlled, randomized
trial of oral sodium clodronate for metastatic prostate cancer (MRC PR05 Trial). J Natl Cancer Inst
2003; 95: 1300-1311.
TABELLA 1
STUDIO
Nr. PAZ.
POPOLAZIONE
TIPO DI TRATTAMENTO
Zometa 039
643
Asintomatica
Ac Zoledronico vs. placebo
Study 032/INT
350
Sintomatica
Pamidronato vs. placebo
NCIC Pr 06
204
Sintomatica
Mitoxantrone ± Clodronato
RISULTATI
Riduzione significativa di
complicanze scheletriche
Nessuna differenza nell’insorgenza
di complicanze scheletriche, dolore
o uso di analgesici
Nessuna differenza nell’insorgenza
di complicanze scheletriche, dolore
o uso di analgesici
Valutazione del ruolo dei bifosfonati nel Carcinoma prostatico ormono refrattario metastatico
osseo: trials prospettici randomizzati.
